Проверить совместимость лекарств с метотрексат: взаимодействие медикаментов при их совместном применении, употребление с алкоголем, можно ли принимать одновременно. [#10177]

Состав: каждый флакон/бутылка содержит: активное вещество: метотрексат - 1000 мг.

Описание: пористая масса или порошок от желтого до оранжевого цвета неоднородной окраски, гигроскопичен.

Популярные медикаменты с которыми взаимодействует Метотрексат:

Является антиметаболитом группы структурных аналогов фолиевой кислоты. Оказывает противоопухолевое (цитостатическое), иммунодепрессивное действие. Ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФ), превращающую дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, являющуюся донором одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглутаминированию с образованием метаболитов, оказывающих ингибиторное действие не только на ДГФ, но и на другие фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол-4- карбоксамидорибонуклеотид (АИКАР) трансамилазу.

Подавляет синтез и репарацию ДНК, клеточный митоз, в меньшей степени влияет на синтез РНК и белка. Обладает S-фазовой специфичностью, активен в отношении тканей с высокой пролиферативной активностью клеток, тормозит рост злокачественных новообразований. Наиболее чувствительны активно делящиеся клетки опухолей, а также костного мозга, эмбриона, слизистых оболочек полости рта, кишечника, мочевого пузыря.

После в/в введения быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объему жидкостей организма. Первоначальный объем распределения — 0,18 л/кг (18 % массы тела), равновесный объем распределения составляет 0,4-0,8 л/кг (40-80 % массы тела). Связь с белками плазмы составляет около 50 %.

При приеме в терапевтических дозах независимо от пути введения практически не проникает через гематоэнцефалический барьер (после интратекального введения в ликворе достигаются высокие концентрации). Секретируется в грудное молоко, проходит через плаценту (оказывает тератогенное действие на плод).

Метаболизируется преимущественно в клетках печени с образованием полиглутаматов (ингибиторы ДГФ и тимидилатсинтетазы), которые могут конвертироваться в метотрексат под действием гидролаз. Незначительное количество полиглутаминированных производных удерживается в тканях длительное время. Время удерживания и продолжительность действия этих активных метаболитов зависит от типа клеток, ткани и вида опухоли. Незначительно метаболизируется (при введении обычных доз) до 7-гидроксиметотрексата (растворимость в воде в 3-5 раз ниже, чем у метотрексата). Аккумуляция этого метаболита происходит при введении высоких доз метотрексата, назначаемых для лечения остеосаркомы.

Период полувыведения (Т_1/2) у больных, получающих менее 30 мг/м² препарата, в начальной фазе составляет 2-4 часа. Конечный период полувыведении носит дозозависимый характер и составляет 3-10 ч при введении низких (менее 30 мг/м²) и 8-15 ч — высоких доз метотрексата (80 мг/м и более). Выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч, с желчью выводится менее 10 %. Клиренс метотрексата варьирует широко, снижается при высоких дозах. Выведение препарата у больных с выраженным асцитом или выпотом в плевральную жидкость замедленно. При повторном введении накапливается в тканях в виде метаболитов. При хронической почечной недостаточности выведение препарата может быть значительно увеличено.

Онкологические заболевания (в частности острый лимфоцитарный лейкоз, неходжкинская лимфома (т.ч. лимфома Беркитта), хориокарцинома неметастатическая остеогенная саркома).

- Гиперчувствительность к метотрексату или другим компонентам лекарственного средства.

- Значительные нарушения функции печени (уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л).

- Злоупотребление алкоголем.

- Нарушение функции почек (клиренс креатинина < 20 мл/мин).

- Имеющиеся нарушения со стороны системы кроветворения (в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).

- Тяжелые, острые нарушения или хронические инфекции (включая опоясывающий лишай, гепатит В или С, туберкулез или ВИЧ).

- Язвы ротовой полости или желудочно-кишечного тракта.

- Беременность и кормление грудью.

- Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Ограничения к применению

Инфекционные заболевания, перенесенные недавно операции, подагра или почечные конкременты в анамнезе (риск гиперурикемии), миелосупрессия, язвенный колит, язвенный стоматит, диарея, обезвоживание, пожилой возраст.

При работе с метотрексатом следует соблюдать общие правила работы с цитостатиками.

Рабочее место должно быть закрытым одноразовыми листами абсорбирующей бумаги с пленочным покрытием с обратной стороны. Необходимо пользоваться защитными перчатками и очками, чтобы предотвратить попадание раствора метотрексата на кожу и в глаза. При попадании, пораженный участок немедленно промыть большим количеством воды.

Во время беременности медицинские работники не должны работать с лекарственным средством.

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые были в контакте с метотрексатом, должны уничтожаться путем сжигания. Специфических рекомендаций относительно температуры уничтожения нет.

В случае амбулаторного применения не следует выливать остатки лекарственного средства в канализацию или выбрасывать их с другими отходами.

Применение метотрексата в высоких дозах может быть очень опасным, поэтому высокодозная терапия должна проводиться только опытными химиотерапевтами, которые могут контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови в стационарных условиях под прикрытием кальция фолината.

Перед началом лечения метотрексатом или при продлении терапии после перерыва необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровня печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначают исследование с целью исключения туберкулеза и гепатита.

Во время терапии пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов и должны быть детально проинформированы о возможных осложнениях и рекомендованных мерах.

Во время лечения метотрексатом (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие исследования:

1. Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может вызывать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщить врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксическими лекарственными средствами необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

3. Функциональные печеночные пробы. Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае незначительных отклонений результатов функциональных печеночных проб или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть продолжено. Сообщалось о транзиторном повышении уровня трансаминаз (в 2-3 раза выше верхней границы нормы) у 13-20 % пациентов. В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.

4. Функциональные почечные пробы и исследование мочи. Поскольку метотрексат выводится преимущество с мочой, у пациентов с нарушением функции почек возможно повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (пожилой возраст). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии лекарственными средствами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывают неблагоприятное воздействие на почки (в частности НПВП) или на систему кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата.

При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В качестве превентивной меры в таких случаях рекомендуется поддержание высокого диуреза и ощелачивание мочи до рН 6,5-7,0 путем перорального приема или введения натрия гидрокарбоната или ацетазоламида.

5. Исследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначить исследование функции легких. Легочные заболевания требуют диагностики и отмены метотрексата. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат отменяют и тщательно обследуют больного. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике необходимо исключать инфекционные заболевания. Поражение легких может развиваться при лечении метотрексатом в любых дозах.

6. При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапия не должна назначаться. При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника.

7. Рекомендуется прерывать лечение метотрексатом за одну неделю до хирургических вмешательств и продолжать терапию через одну или две недели после операции.

8. При повышении температуры тела ( > 38 °С) элиминация метотрексата значительно замедляется. Метотрексат может повышать риск развития новообразований (преимущественно лимфом). В таких случаях лекарственное средство отменяют. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию цитостатическими лекарственными средствами.

9. До начала лечения необходимо исключить беременность.

Противопоказано при беременности (может вызвать гибель плода или стать причиной врожденных уродств). Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и в течение 6 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (т.к. лекарственное средство выделяется в грудное молоко).

Внутривенно взрослым и детям (струйно или капельно). Содержимое флакона разводят стерильным изотоническим раствором натрия хлорида. Допускается лишь одноразовый отбор лекарственного средства из флакона, а неиспользованный раствор должны утилизировать.

Дозу для взрослых рассчитывают исходя из массы тела или площади поверхности тела. Метотрексат применяется в виде монотерапии или в комбинации с другими цитостатическими лекарственными средствами, гормонами, лучевой терапией и хирургическими методами.

Дозы и схемы лечения метотрексатом существенно различаются в зависимости от вида заболевания. При лечении высокими дозами метотрексата (более 150 мг/м²) назначается фолинат кальция для защиты нормальных клеток от токсического действия лекарственного средства. Дозы фолината кальция определяются в зависимости от дозы метотрексата. Обычно в течение 12-24 часов вводят до 150 мг фолината кальция в виде нескольких доз (путем внутримышечных инъекций, внутривенных инъекций, инфузий или перорально), а затем еще 12-25 мг внутримышечно, внутривенно или 15 мг перорально (1 капсула) каждые 6 часов в течение 48 часов. Защитная терапия фолинатом кальция обычно начинается через 8-24 часов от начала вливания метотрексата.

Высокодозная схема лечения метотрексатом:

- от 2 до 15 г/м² виде 4-6 часовой внутривенной инфузий с интервалом в 1-5 недель с обязательным последующим введением кальция фолината, которое обычно начинают через 24 часа после начала инфузий метотрексата и вводят каждые 6 часов в дозе 3-40 мг/м² (обычно 15 мг/м²) и выше в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови в течение 48-72 часов (см. выше или Инструкцию по применению кальция фолината).

Лечение пациентов с нарушением функции почек:

Метотрексат необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции почек. Дозы корректируют в зависимости от клиренса креатинина (при клиренсе > 50 мл/мин, снижать дозу нет необходимости; при клиренсе 20-50 мл/мин, дозу снижают на 50 %, а при клиренсе < 20 мл/мин, метотрексат не следует назначать).

Лечение пациентов с нарушением функции печени

Метотрексат необходимо с осторожностью, только в случае крайней необходимости, назначать пациентам со значительными нарушениями функции печени (наличными или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат нельзя применять при уровне билирубина > 85,5 мкмоль/л.

В случае гематологических нарушений и нарушений функции печени или почек дозы лекарственного средства необходимо уменьшать. Дозы метотрексата более 100 мг обычно вводят путем внутривенных вливаний продолжительностью не более 24 часов. Часть дозы может быть введена путем первоначальной быстрой внутривенной инъекции.

Лечение пожилых пациентов

С осторожностью применяется метотрексат у пожилых пациентов. С возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, может быть целесообразным снижение доз.

Со стороны нервной системы и органов чувств: энцефалопатия (особенно у больных после облучения головного мозга), головокружение, головная боль, нарушение зрения, сонливость, афазия, боль в области спины, ригидность мышц задней части шеи, судороги, паралич, гемипарез; в отдельных случаях — утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздражительность, кома; конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - перикардит, экссудативный перикардит, гипотензия, тромбоэмболические изменения (артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной вены, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), гипогаммаглобулинемия, геморрагия, септицемия вследствие лейкопении.

Со стороны респираторной системы: редко — интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций.

Со стороны органов ЖКТ: гингивит, фарингит, язвенный стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, затрудненное глотание, мелена, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, энтерит, поражение печени, фиброз и цирроз печени (вероятность повышена у больных, получающих непрерывную или длительную терапию).

Со стороны мочеполовой системы: цистит, нефропатия, азотемия, гематурия, гиперурикемия или выраженная нефропатия, дисменорея, нестойкая олигоспермия, нарушение процесса оогенеза и сперматогенеза, аномалии развития плода.

Со стороны кожных покровов: кожная эритема, зуд, выпадение волос (редко), фотосенсибилизация, экхимоз, угревидное высыпание, фурункулез, шелушение, де- или гиперпигментация кожи, образование волдырей, фолликулит, телеангиэктазия, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия.

Прочие: иммуносупрессия, редко — оппортунистическая инфекция (бактериальная, вирусная, грибковая, протозойная), остеопороз, васкулит.

Симптомы: специфические симптомы отсутствуют. Диагностируется по содержанию метотрексата в плазме.

Лечение: немедленное введение кальция фолината для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата (внутрь, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна быть по меньшей мере равна дозе метотрексата, ее необходимо ввести в течение первого часа; последующие дозы вводят по мере надобности. Увеличивают гидратацию организма, проводят ощелачивание мочи во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях.

Алкоголь, гепатотоксические и гематотоксические лекарственные средства

Риск гепатотоксического действия лекарственного средства повышается в случае регулярного употребления алкоголя или сопутствующего приема других гепатотоксических лекарственных средств. При одновременном применении Этретината и метотрексата концентрация последнего в плазме крови может повышаться и может развиться тяжелый гепатит. При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом частота развития панцитопении и гепатотоксических эффектов увеличивается.

Антибиотики

Антибиотики для перорального применения (в частности тетрациклины, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, не абсорбируется) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или подавление бактериального метаболизма.

Такие антибиотики, как пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин и цефалотин в редких случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ.

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразола и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразола (фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексата, вследствие чего может расти его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов также повышается в случае комбинированного применения метотрексата в низких дозах и НПВП или салицилатов.

Препараты, действующие неблагоприятно на костный мозг

При сопутствующей терапии лекарственными средствами, которые могут вызывать побочные эффекты на костный мозг (например, сульфонамид, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений (в редких случаях - острой панцитопении).

Лекарственные средства, вызывающие дефицит фолатов

При сопутствующей терапии лекарственными средствами, вызывающими дефицит фолатов (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с имеющимся дефицитом фолиевой кислоты в организме. И, наоборот, сопутствующий прием фолиевой кислоты может снижать эффективность терапии метотрексатом.

Другие противоревматические лекарственные средства

При комбинированном применении с другими противоревматическими лекарственными средствами (например, солями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается.

Сулъфасалазин

При комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может потенцироваться вследствие подавления синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может возрастать частота побочных эффектов), однако такие эффекты наблюдались лишь в единичных случаях.

Ингибиторы протонной помпы

При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола или пантопразола) может наблюдаться взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексату, что в одном случае сопровождался развитием миалгии и тремора.

Напитки, содержащие кофеин и теофиллин

Во время лечения метотрексатом необходимо избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладких напитков, содержащих кофеин, черного чая).

Алкалоиды барвинка могут повышать внутриклеточные концентрации метотрексата и полиглутаматив метотрексата.

Связанный с белками плазмы крови метотрексат может замещаться салицилатами, сульфаниламидами, фенитоином, тетрациклинами, хлорамфениколом, сульфазолом, доксорубицином, циклофосфамидом и барбитуратами. Высокий уровень в плазме крови несвязанного метотрексата приводит к повышению токсичности.

Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксацилином (при этом снижается площадь под фармакокинетической кривой для метотрексата в крови) и 5-фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила). После применения метотрексата вместе с оксациллином и омепразолом в отдельных случаях было отмечено значительное повышение концентрации метотрексата в сыворотке крови. Сообщалось о взаимодействии между лефлуномидом и метотрексатом (с развитием цирроза печени, мышечно- скелетных инфекций и снижение количества тромбоцитов). Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда уязвимость к инфицированию увеличивается.

В случае одновременного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Витаминные комплексы и препараты железа для перорального применения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на терапию метотрексатом.

Учитывая возможность появления таких побочных реакций, как головокружение, спутанность сознания и сонливость, при применении метотрексата рекомендовано воздержаться от управления автотранспортом и работы с механизмами.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Метотрексат

Состав

Взаимодействие с другими медикаментами

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

С осторожностью

Беременность и лактация

Способ применения и дозы

Побочные эффекты

Передозировка

Взаимодействие

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Условия хранения

Срок годности