Ангиокс

Лекарственное средство
Форма выпуска: лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения
Отпуск из аптек: по рецепту
ФТГ: Тромбина ингибитор прямой
АТХ: Bivalirudin, прямые ингибиторы тромбина, антикоагулянты, антикоагулянты, кроветворение и кровь
EphMRA: прямые ингибиторы тромбина
Действующее вещество: Бивалирудин

Проверка совместимости медикаментов при их совместном приёме производится на основании классификации медикаментов, их действующих веществ и осуществляется исходя из предупреждений и лекарственных взаимодействий, отраженных в инструкции по применению лекарственного средства.

Состав
1 флакон содержит:
действующее вещество: бивалирудина трифторацетат (в пересчете на бивалирудин) 250,0 мг;
вспомогательные вещества: маннитол 125,0 мг, 0,5 М раствор натрия гидроксида до pH 5,10-5,50
Взаимодействие с другими медикаментами
Фармакодинамика
,50
Описание:
Лиофилизат: пористая масса от белого до почти белого цвета.
Восстановленный раствор: прозрачный или слегка опалесцирующий бесцветный или светло-желтого цвета раствор.
Фармакотерапевтическая группа:тромбина ингибитор прямойАТХ:
B.01.A.E.06 Бивалирудин
Фармакодинамика:
Характеристика препарата
Бивалирудин является одноцепочечным полипептидом с молекулярной массой 2180,19, состоящим из 20 аминокислот и имеющим в своей основе структуру гирудина. Являясь прямым ингибитором тромбина, бивалирудинингибирует все катализируемые и индуцируемые тромбином реакции, включая образование фибрина, активацию факторов свертывания V, VIII и XIII, активацию протеина С и агрегацию тромбоцитов. Бивалирудинобладает высокой селективностью к тромбину с константой ингибирования (К)), равной 2,3 нМ, и не требует присутствия ко-факторов.
Фармакодинамика
Препарат Ангиокс® содержит бивалирудин - избирательный, обратимый и прямой ингибитор тромбина, который связывается с каталитическим участком тромбина, а также с анион-связывающим участком как свободного, так и связанного с фибрином тромбина.
Тромбин играет центральную роль в процессе тромбообразования, расщепляя фибриноген с образованием мономеров фибрина и активируя фактор свертывания XIII с образованием активного фактора свертывания ХIIIа, который способствует образованию ковалентных поперечных связей между молекулами фибрина, что приводит к образованию устойчивого тромба. Тромбин также активирует факторы свертывания V и VIII, способствуя дальнейшему образованию тромбина, и активирует тромбоциты, стимулируя их агрегацию и высвобождение гранул. Бивалирудин ингибирует каждый из этих эффектов тромбина.
Связывание бивалирудина с тромбином, а, следовательно, подавление активности последнего, является обратимым, поскольку тромбинмедленно расщепляет бивалирудин, Арг3-Про4 связь, что приводит к восстановлению функции активного участка тромбина. Поэтому первоначально бивалирудин действует как полный неконкурентный ингибитор тромбина, но с течением времени становится конкурентным ингибитором, способным первоначально ингибировать взаимодействие молекул тромбина с другими субстратами сгустка и при необходимости ингибировать процесс коагуляции.
Бивалирудин увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), тромбиновое время (ТВ) и протромбиновое время (ПВ) нормальной человеческой плазмы in vitro в зависимости от концентрации. Бивалирудин не вызывает агрегацию тромбоцитов в отличие от сыворотки, полученной от пациента с синдромом гепарин-индуцированной тромбоцитопении/тромбоза в анамнезе.
У здоровых добровольцев и пациентов бивалирудин проявляет антикоагулянтную активность, зависящую от дозы и концентрации, что подтверждается увеличением активированного времени свертывания (АВС), аЧТВ, ПВ/международное нормализационное отношение (МНО) и ТВ. Внутривенное введение бивалирудина вызывает измеряемое антикоагулянтное действие уже через несколько минут.
Бивалирудин оказывает противотромботическое действие во время проведения чрескожного транслюминального коронарного вмешательства (ЧТКВ)) и стентирования.
Фармакодинамические эффекты бивалирудина могут быть оценены измерением противосвёртывающего действия, включая АВС. Величина АВС положительно коррелирует с дозой и концентрацией бивалирудина в плазме. АВС остаётся без изменений при лечении в сочетании с ингибитором гликопротеина GPIIb/IIIa.
Имеющиеся данные свидетельствуют о безопасности и возможности использования бивалирудина у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией и синдромом гепарин-индуцированной тромбоцитопенией с тромботическим синдромом, однако информация ограничена.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры носят линейный характер.
Всасывание: Биодоступность бивалирудина при внутривенном введении полная и немедленная. Средняя равновесная концентрация бивалирудина после постоянной внутривенной инфузии со скоростью 2,5 мг/кг/ч составляет 12,4 мкг/мл.
Распределение: Бивалирудин быстро распределяется между плазмой и внеклеточной жидкостью. Равновесный объём распределения составляет 0,1 л/кг. Бивалирудин не связывается с белками плазмы крови (за исключением тромбина) или с эритроцитами.
Биотрансформация: Предполагается, что бивалирудин, как пептид, подвергается катаболизму до аминокислот, входящих в его состав, с последующей утилизацией аминокислот в организме. Бивалирудинметаболизируется под действием протеаз, включая тромбин. Основной метаболит, образующийся в результате расщепления связи Арг3-Про4 N-концевой последовательности под действием тромбина, не является активным из-за потери сродства к каталитическому активному участку тромбина. Около 20% бивалирудина выводится в неизменённом виде с мочой.
Выведение: Зависимость концентрации от времени при внутривенном введении хорошо описывается двухкамерной моделью. Выведение является процессом первого порядка с терминальным периодом полувыведения 25±12 минут у пациентов с нормальной почечной функцией. Соответствующий клиренс составляет 3,4±0,5 мл/мин/кг. Период полувыведения (t1/2) составляет 35-40 минут.
Печёночная недостаточность: Фармакокинетика бивалирудина у пациентов с нарушенной функцией печени не изучалась, но предполагается, что она не изменяется, поскольку бивалирудин не метаболизируется при участии печёночных ферментов, например, изоферментов цитохрома Р450.
Почечная недостаточность: Системный клиренс бивалирудина снижается в зависимости от скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Клиренс бивалирудина у пациентов с нормальной почечной функцией и у пациентов с незначительно нарушенной почечной функцией одинаков. Клиренс снижается приблизительно на 20% у пациентов с умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью, и на 80% у пациентов, находящихся на диализе (Таблица 1).
Таблица 1. Фармакокинетические параметры бивалирудина у пациентов с нормальной и с нарушенной почечной функцией

Почечная функция (СКФ)

Клиренс (мл/мин/кг)

Период полувыведения (минуты)

Нормальная почечная функция (> 90 мл/мин)

3,4

25

Незначительно выраженная почечная недостаточность (60-89 мл/мин)

3,4

22

Умеренная почечная недостаточность (30-59 мл/мин)

2,7

34

Тяжёлая почечная недостаточность (10-29 мл/мин)

2,8

57

Пациенты, находящиеся на диализе (без диализа)

1,0

3,5 ч

У пациентов с почечной недостаточностью при терапии препаратом Ангиокс® необходимо контролировать параметры коагуляции, например, АВС.
Пожилые: Фармакокинетика бивалирудина у пожилых пациентов была оценена как часть исследования фармакокинетики в зависимости от почечной функции. Для этой возрастной группы пациентов необходимо проводить коррекцию дозы в зависимости от почечной функции.
Масса тела: Доза бивалирудина подбирается в зависимости от массы тела в мг/кг. Зависимость фармакокинетики бивалирудина от пола и расы не изучалась.
Показания
В качестве антикоагулянта:
- у взрослых больных при проведении чрескожного транслюминального коронарного вмешательства (ЧТКВ), в том числе при выполнении первичного ЧТКВ у больных острым инфарктом миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента ST на ЭКГ;
- у взрослых больных нестабильной стенокардией или ОИМ без повышения сегмента ST, которым показано срочное или раннее ЧТКВ.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к бивалирудину или другим компонентам препарата, а также к гирудину (к пиявкам);
- активное кровотечение или повышенный риск кровотечения из-за врожденных или приобретенных нарушений гемостаза;
- тяжёлая неконтролируемая артериальная гипертензия;
- подострый бактериальный эндокардит;
- детский возраст до 18 лет (отсутствие данных по эффективности и безопасности).
С осторожностью
Ангиокс взаимодействует с ПЕНТАЦИНА РАСТВОР 5% В АМПУЛАХ
антидоты
Препарат Ангиокс® следует применять с осторожностью при проведении бета-брахиотерапии, учитывая случаи тромбообразования при проведении гамма-брахиотерапии.
Препарат Ангиокс® рекомендуется назначать одновременно с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем.
Препарат Ангиокс® должен вводить только врач, имеющий опыт работы в отделении интенсивной терапии или интервенционной кардиологии.
Не вводить внутримышечно!
Препарат Ангиокс® следует вводить с использованием системы для внутривенного введения.
Не допускается использование системы для внутривенного введения бивалирудина для введения следующих лекарственных препаратов, поскольку они вызывают помутнение раствора, образование микрочастиц или интенсивное выпадение осадка: алтеплаза, амиодарона гидрохлорид, амфотерицин В, хлорпромазина гидрохлорид, диазепам, прохлорперазина эдизилат, ретеплаза, стрептокиназа и ванкомицина гидрохлорид.
В Таблице 4 указаны препараты, у которых несовместимость с бивалирудином зависит от их концентрации в растворе.
Таблица 4. Препараты, совместимость которых с бивалирудином зависит от их концентрации

Название препарата

Совместимая

концентрация

Несовместимая

концентрация

Добутамина гидрохлорид

4,0 мг/мл

12,5 мг/мл

Фамотидин

2,0 мг/мл

10,0 мг/мл

Галоперидола лактат

0,2 мг/мл

5,0 мг/мл

Лабетолола гидрохлорид

2,0 мг/мл

5,0 мг/мл

Лоразепам

0,5 мг/мл

2,0 мг/мл

Прометазина гидрохлорид

2,0 мг/мл

25,0 мг/мл

Эффективность и безопасность исключительно струйного введения дозы препарата Ангиокс не изучалась и поэтому не рекомендуется даже для кратковременных процедур ЧТКВ.
Кровотечение: Во время лечения пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для своевременного выявления симптомов и признаков кровотечения. Хотя большинство кровотечений, связанных с бивалирудином, возникает у пациентов, которым проводится ЧТКВ, в месте пункции артерии, кровотечения во время терапии могут быть любой локализации. Необъяснимое снижение гематокрита, гемоглобина или артериального давления могут быть признаками скрытого кровотечения. При появлении симптомов кровотечения введение бивалирудина необходимо прекратить. Известного антидота в отношении бивалирудина не существует, но его эффект быстро исчезает (t1/2 составляет 35-40 минут).
Одновременное применение с антиагрегантами или пероральными антикоагулянтами
Комбинированное использование бивалирудина с антиагрегантами может сопровождаться повышением риска геморрагических осложнений.
Поэтому необходимо регулярно контролировать клинические и биологические параметры гемостаза при сочетанном применении бивалирудина с ингибиторами агрегации тромбоцитов или антикоагулянтами.
У больных, принимающих варфарин, которым вводили бивалирудин, контроль МНО после прекращения введения бивалирудина должен осуществляться до того момента, пока этот показатель не вернется к исходному значению.
Повышенная чувствительность
Немедленное появление антител к бивалирудину отмечается редко и не связано с развитием клинической картины аллергических или анафилактических реакций. Необходимо проявлять осторожность в отношении пациентов, которые ранее получали лечение лепирудином и у которых развились антитела к лепирудину.
Острый тромбоз стента
Острый тромбоз стента (<24 ч), диагностированный у больных ОИМ с повышением сегмента ST, которым проводили первичное ЧТКВ, потребовал выполнения целевой сосудистой реваскуляризации. После проведения первичного ЧТКВ больные должны оставаться в палате интенсивной терапии по крайней мере в течение 24 ч для своевременного выявления симптомов ишемии миокарда и немедленного оказания соответствующей помощи.
Оставшийся неиспользованный препарат должен быть немедленно утилизирован. Не допускается повторное использование шприца или игл. Любой неиспользованный или расходный материал должен быть утилизирован согласно местным требованиям.
Беременность и лактация
Не проводилось контролируемых исследований препарата при беременности. Потенциальный риск для человека не определен.
Не установлено, проникает ли бивалирудин в грудное молоко.
Препарат Ангиокс® не следует применять во время беременности и в период грудного вскармливания, за исключением тех случаев, когда польза для матери превышает возможный риск для плода и младенца.
Способ применения и дозы
Для внутривенного введения.
При проведении чрескожного транслюминального коронарного вмешательства (ЧТКВ) препарат Ангиокс® вводят внутривенно струйно в дозе 0,75 мг/кг массы тела с последующим немедленным продолжением инфузии со скоростью 1,75 мг/кг/ч до окончания процедуры. При необходимости введение препарата в этой же дозе может продолжаться ещё в течение 4 ч после окончания ЧТКВ, а затем в последующие 4-12 ч - в дозе 0,25 мг/кг/ч.
После проведения ЧТКВ больные должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления симптомов ишемии миокарда.
Для больных нестабильной стенокардией или ОИМ без повышения ST-сегмента начальная доза препарата Ангиокс®, которая вводится внутривенно струйно, составляет 0,1 мг/кг массы тела с последующей немедленной инфузией препарата в дозе 0,25 мг/кг/ч в течение не более 72 ч.
Если больному планируется проведение ЧТКВ, перед процедурой дополнительно струйно вводится бивалирудин в дозе 0,5 мг/кг массы тела с последующей инфузией препарата в дозе 1,75 мг/кг/ч до окончания процедуры. После окончания ЧТКВ введение препарата может продолжаться в течение последующих 4-12 ч в дозе 0,25 мг/кг/ч.
У больных, которым предстоит аорто-коронарное шунтирование (АКШ) на работающем сердце, инфузию препарата проводят до начала хирургической процедуры. Непосредственно перед АКШ бивалирудинвводят внутривенно струйно в дозе 0,5 мг/кг массы тела с последующей инфузией препарата в дозе 1,75 мг/кг/ч до окончания АКШ.
Если АКШ планируют проводить в условиях искусственного кровообращения, внутривенное введение бивалирудина следует прекратить за 1 час до операции, после чего рекомендуется начать лечение нефракционированным гепарином (НГ).
Для оценки активности бивалирудина могут быть использованы показатели активированного времени свертывания (АВС).
Величина АВС через 5 минут после струйного введения бивалирудина должна составлять 365±100 секунд. Если этот показатель через 5 минут после введения препарата не превышает 225 секунд, необходимо повторно струйно ввести бивалирудин в дозе 0,3 мг/кг.
При значениях АВС более 225 секунд дальнейшего контроля этого показателя не требуется при поддержании дозы препарата в пределах 1,75 мг/кг/ч.
Для того чтобы уменьшить риск получения низких значений АВС, приготовленный концентрат и разведённый раствор препарата необходимо тщательно перемешивать перед введением и начальную дозу вводить быстро.
Артериальный катетер может быть удалён через 2 ч после прекращения инфузии бивалирудина без последующего контроля АВС.
Особенности применения у отдельных групп пациентов
Дети и подростки
Безопасность и эффективность бивалирудина у пациентов в возрасте младше 18 лет не изучались.
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов необходимо проявлять осторожность из-за возможного, связанного с возрастом, снижения почечной функции.
Применение у пациентов с нарушениями функций почек
При нарушении почечной функции дозу/скорость инфузии необходимо скорректировать. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 30-59 мл/мин), которым предстоит ЧТКВ и не зависимо от того, получали они бивалирудин по поводу ОКС или нет, скорость инфузии должна быть снижена до 1,4 мг/кг/ч. Первоначальная доза 0,75 мг/кг, которую вводят струйно, не изменяется.
У больных с ОКС и нарушением почечной функции легкой и средне-тяжелой степени рекомендуемую дозу препарата Ангиокс® (0,1 мг/кг струйно/0,25 мг/кг/ч в виде инфузии) изменять не следует.
У пациентов с нарушенной почечной функцией во время проведения ЧТКВ рекомендуется проводить контроль времени свёртывания, например. АВС.
Значение АВС необходимо проверять через 5 минут после струйного введения первоначальной дозы. Если величина АВС составляет менее 225 секунд, то необходимо повторно струйно ввести препарат в дозе 0,3 мг/кг и еще раз проверить АВС через 5 минут после введения повторной дозы.
Применение у пациентов с нарушениями функций печени
Коррекция дозы не требуется. Фармакокинетические исследования свидетельствуют о том, что метаболизм бивалирудина в печени ограничен, поэтому безопасность и эффективность бивалирудина у пациентов с печёночной недостаточностью специально не изучались.
Одновременное назначение с другими антикоагулянтами
У больных ОИМ с повышением сегмента ST, которым планируется ЧТКВ, стандартная терапия на догоспитальном этапе должна включать клопидогрел и, в ряде случаев, нефракционированный гепарин (НГ).
Больным можно вводить препарат Ангиокс® через 30 мин после окончания внутривенной инфузии НГ или через 8 ч после подкожной инъекции низкомолекулярного гепарина (НМГ).
Препарат Ангиокс® можно назначать одновременно с ингибиторы гликопротеина GPIIb/IIIa.
Рекомендации по приготовлению раствора и проведению инфузии
Во флакон с препаратом Ангиокс® добавляют 5 мл воды для инъекций и осторожно покачивают флакон до полного растворения и получения прозрачного раствора. С помощью стерильного шприца с иглой из флакона отбирают 5 мл полученного раствора, который далее разводят раствором декстрозы (глюкозы) 5% или раствором натрия хлорида 0,9% до общего объёма 50 мл для получения конечной концентрации бивалирудина 5 мг/мл.
Приготовленный восстановленный раствор и разведённый раствор должны быть прозрачными или слегка опалесцировать, от бесцветного до светлого жёлтого цвета.
Если раствор имеет другой цвет или в нем определяются видимые включения, его использование не допускается.
Восстановленный раствор хранить при температуре от 2 до 8 °С не более 24 ч.
Разведенный раствор хранить при температуре 25 °С не более 24 ч.
Побочные эффекты
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Часто - снижение концентрации гемоглобина;
Нечасто - тромбоцитопения, анемия;
Редко - повышение МНО.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Нечасто - реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и шок, в том числе, случаи с летальным исходом).
Нарушения со стороны нервной системы:
Нечасто - головная боль;
Редко - внутричерепное кровотечение.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
Редко - кровотечение из уха.
Нарушения со стороны органа зрения:
Редко - внутриглазные кровотечения.
Нарушения со стороны сердца:
Редко - инфаркт миокарда, тампонада сердца, перикардиальное кровотечение, тромбоз коронарных артерий, стенокардия, брадикардия, желудочковая тахикардия, боль в груди.
Нарушения со стороны сосудов:
Очень часто - незначительные кровотечения различной локализации;
Часто - значительные кровотечения различной локализации (включая случаи с летальным исходом);
Нечасто - гематома, снижение артериального давления;
Редко - тромбоз стента коронарной артерии (включая случаи с летальным исходом)с, тромбоз (включая случаи с летальным исходом), артериовенозная фистула, тромбоз катетера, сосудистая псевдоаневризма;
Очень редко - синдром "сдавления" а,b;
Неизвестно - геморрагический шок.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Нечасто - желудочно-кишечное кровотечение (в том числе, рвота кровью, мелена, эзофагеальное кровотечение, анальное кровотечение), забрюшинное кровотечение, кровоточивость десен, тошнота;
Редко - внутрибрюшинное кровотечение, забрюшинная гематома, рвота.
Нарушения со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки:
Нечасто - глоточное кровотечение, кровохарканье, носовое кровотечение;
Редко - легочное кровотечение, одышкаа.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто - кровоподтек;
Редко - крапивница, сыпь.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Нечасто - гематурия.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Редко - боль в спине, боль в паховой области.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Часто - кровотечение в месте пункции сосуда, гематома в месте пункции с диаметром >5 см, гематома в месте пункции сосуда (диаметр <5 см);
Редко - реакции в месте введения (дискомфорт и боль в месте инъекции).
Травмы, интоксикации и осложнения процедур:
Редко - реперфузионное повреждение (замедленный реперфузионный кровоток или его отсутствие), контузия.
а - НЯ, зарегистрированные в постмаркетинговом периоде применения препарата;
b - синдром "сдавления" был зарегистрирован в постмаркетинговом периоде как осложнение гематомы предплечья, которая развилась вследствие введения бивалирудина при доступе через лучевую артерию;
с - детали мониторинга острого тромбоза стента указаны в разделе ниже.
Кровотечения
Данные о кровотечениях оценивались отдельно от других нежелательных явлений (Таблица 2).
Таблица 2. Частота кровотечений в зависимости от их локализации (бивалирудин в сравнении с гепарином + ингибитор гликопротеина IIb/IIIа)

Локализация кровотечения

Бивалирудин

(n=2994) %

Гепарин + ингибитор гликопротеина IIb/IIIa(n=3008)%

Величина

Р

Место установки сосудистого катетера

0,8

2,5

0,001

Другое место пункции сосуда

0,2

0,2

1,000

Забрюшинное

0,2

0,5

0,062

Желудочно-кишечное

0,1

0,6

0,003

Ухо, нос или глотка

0,1

0,3

0,085

Мочеполовое

<0,1

0,2

0,125

Внутричерепное

<0,1

0,1

1,000

Сердечно-лёгочное

0,1

0,3

0,035

Другая

0,4

0,5

0,556

В Таблице 3 представлена частота значительных кровотечений в основных клинических исследованиях бивалирудина.
Таблица 3. Частота значительных кровотечений в ходе клинических исследований бивалирудина

Вид терапии

Бивалирудин

Бивалирудин +

ингибитор

гликопротеинаIIb/IIIа

НГ/эноксапарин* + ингибитор

гликопротеина IIb /IIIа

Номер исследования

1

2

3

2

1

2

3

Количество пациентов

2994

4612

1800

4604

3008

4603

1802

Значительные кровотечения согласно критериям протокола и популяции исследования,%

2,4

3,0

5,1

5,3

4,1

5,7

8,8

Кровотечения в результате тромболизиса при ишемии миокарда (не связанные с АКШ), %

0,4

0,9

1,8

1,8

0,8

1,9

3,2

*Эноксапарин использовался в качестве препарата сравнения только в одном из исследований.
Дополнительная информация
Нежелательные явления наблюдались чаще у женщин и пациентов старше 65 лет.
Передозировка
Было зарегистрировано превышение рекомендованных доз препарата Ангиокс® более чем в 10 раз. Также отмечено превышение и первоначальной дозы, вводимой струйно (более 7,5 мг/кг). У некоторых больных на фоне передозировки препарата отмечались кровотечения.
В случаях передозировки лечение бивалирудином необходимо немедленно прекратить, а больного надлежит наблюдать для своевременного выявления симптомов кровотечения.
Антидот для бивалирудина неизвестен, но бивалирудин подвергается гемодиализу.
Взаимодействие
Фармацевтическое
Проводились исследования лекарственного взаимодействия с ингибиторами агрегации тромбоцитов, включавшие ацетилсалициловую кислоту, тиклопидин, клопидогрел, абциксимаб, эптифибатид и тирофибан. Полученные результаты указывают на отсутствие фармакодинамического взаимодействия с этими лекарственными средствами.
С учетом механизма действия этих препаратов, можно предполагать, что применение бивалирудина совместно с антикоагулянтами (гепарином, варфарином), тромболитиками или антиагрегантами сопровождается повышением риска кровотечения.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
4 года.
Не использовать после даты истечения срока годности, указанной на упаковке.