Толгецит

1 флакон содержит:
активное вещество: гемцитабина гидрохлорид 227 мг или 1135 мг (соответствует 200 мг или 1000 мг гемцитабина соответственно),
вспомогательные вещества: маннитол 200 мг или 1000 мг, натрия ацетата тригидрат 12,50 мг или 62,50 мг.

Белый пористый лиофилизат в виде лепёшки или отдельных агрегатов, или свободного порошка.

Противоопухолевое средство - антиметаболит

Гемцитабин представляет собой антиметаболит из группы аналогов пиримидина. Он обладает специфическим воздействием на S-фазу клеточного цикла и G₁/S-фазу деления Клеток. Активность препарата связана с внутриклеточным превращением в два активных Метаболита - гемцитабина дифосфат и гемцитабина трифосфат. Гемцитабина дифосфат Ингибирует фермент, отвечающий за каталитический синтез дезоксинуклеозид- трифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Гемцитабина трифосфат конкурирует с эндогенными дезоксинуклеозид-трифосфатами за внедрение в ДНК. Снижение внутриклеточной концентрации дезоксинуклеозид-трифосфатов под действием гемцитабин дифосфата приводит к увеличению количества внедряемого гемцитабин трифосфата в ДНК, а следовательно к ингибированию синтеза ДНК. ДНК-полимераза- эпсилон неспособна удалять внедренный гемцитабина трифосфат и вызывать репарацию цепочек ДНК.Гемцитабин является мощным радиосенсибилизатором. В исследованиях in vitro он вызывал выраженную радиосенсибилизацию в концентрациях, которые были ниже цитотоксических концентраций.

Распределение: на объем распределения существенно влияет длительность инфузии гемцитабина и пол пациента. При кратковременной инфузии (<70 минут) объем распределения составляет 50 л/м², что свидетельствует об отсутствии активного распределения гемцитабина в тканях. При длительной инфузии (70-285 минут) объем распределения составляет 370 л/м², что свидетельствует о медленном выравнивании концентрации в тканевом компартменте.

Связывание с белками: очень низкое (<10%).

Биотрансформация: посредством нуклеозидкиназ гемцитабин подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием двух активных метаболитов (гемцитабин дифосфат и гемцитабин трифосфат); кроме того, препарат подвергается дезаминированию с образованием неактивного метаболита - урацила.

Период полувыведения:

Кратковременные инфузии (< 70 минут):

Женщины: 29 лет - 49 минут; 45 лет - 57 минут; 65 лет - 73 минуты; 79 лет - 94 минуты. Мужчины: 29 лет - 42 минуты; 45 лет - 48 минут; 65 лет - 61 минута; 79 лет - 79 минут. Длительные инфузии (70-285 минут): 245-638 минут, в зависимости от пола и возраста. Метаболит гемцитабин трифосфат - терминальное выведение (из периферических мононуклеаров крови): 1,7-19,4 часов.

Выведение: почками - в течение одной недели выводилось от 92 до 98% от однократной дозы меченного радиоактивным изотопом гемцитабина (1000 мг/м2 площади поверхности тела, вводился в течение 30 минут пяти пациентам), преимущественно в виде неактивного Метаболита - урацила (примерно 89% от экскретируемой дозы) и вторично в виде Неизмененного гемцитабина (менее 10% от экскретируемой дозы).

Клиренс зависит от пола и возраста следующим образом

Женщины: 29 лет: 69,4 литра в час на кв. метр поверхности тела (л/ч/м²); 45 лет: 57 л/ч/м²; 65 лет: 41,5 л/ч/м²; 79 лет: 30,7 л/ч/м².

Мужчины: 29 лет: 92,2 л/ч/м² 45 лет: 75,7 л/ч/м²; 65 лет: 55,1 л/ч/м²; 79 лет: 40,7 л/ч/м².

- Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином и в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2.
- Нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы при прогрессировании после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению в составе комбинированной терапии с паклитакселом.
- Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, уретры).
- Местнораспространенный или метастатический рак яичников в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания, как минимум через 6 месяцев, после проведения первой линии терапии на основе платиносодержащих препаратов.
- Местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы
- Местнораспространенный или метастатический рак шейки матки

- повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.
- беременность и период кормления грудью.
- детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по эффективности и безопасности)

С осторожностью: при нарушении функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), сердечнососудистых заболеваниях, при метастатическом поражении печени, гепатите, алкоголизме, при одновременно проводимой лучевой терапии, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе ветряной оспе, опоясывающем лишае).

Гемцитабин вводится внутривенно капельно в течение 30 минут.

Монотерапия. Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия с цисплатином. Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² в 1 день цикла на фоне водной нагрузки после инфузии гемцитабина.

Комбинированная терапия с карбоплатином: Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² или 1200 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится в дозе AUC 5,0 мг/мл/мин в 1 день цикла после инфузии гемцитабина.

Комбинированная терапия. В качестве терапии первой линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной терапии, включающей антрациклины. Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² в 1 и 8 дни в сочетании с паклитакселом, который вводится после введения гемцитабина в дозе 175 мг/м² в 1 день каждого 21-дневного цикла внутривенно капельно примерно в течение 3 часов.

Монотерапия. Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия. Рекомендованная доза препарата -1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м² сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла.

Монотерапия. Рекомендованная доза препарата - 800-1250 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия. Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² в 1 и 8 дни в сочетании с карбоплатином в дозе AUC (площадь под кривой “концентрация-время”) 4,0 мг/мл х мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла.

Монотерапия. Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² один раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия.

При местнораспространённом раке (неоадъювантно) и при метастатическом раке гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводится после введения гемцитабина в дозе 70 мг/м2 в 1 день цикла на фоне гипергидратации.

При местнораспространённом раке при одновременной лучевой терапии гемцитабин вводится 1 раз в неделю в течение 6 недель в дозе 125 мг/м² с последующим (непосредственно после введения гемцитабина) введением цисплатина в дозе 40 мг/м² за 1-2 часа до начала лучевой терапии. Лучевую терапию проводят за 28 фракций, в разовой очаговой дозе 1.8 Гр, 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы 50.4 Гр.

Изменение дозы препарата в связи с явлениями гематологической токсичности Начало цикла лечения

Независимо от показаний, перед каждым введением препарата необходимо оценивать концентрацию тромбоцитов и гранулоцитов.

Условием начала лечения является абсолютное количество нейтрофилов не менее 1500/1 мкл и количество тромбоцитов не менее 100000/1 мкл.

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в монотерапии или в комбинации с цисплатином при лечении рака мочевого пузыря, немелкоклеточного рака легкого и рака поджелудочной железы

*При увеличении количества нейтрофилов до 500/мкл и тромбоцитов до 50000/мкл введение гемцитабина может быть продолжено в рамках цикла.

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с паклитакселом при лечении рака молочной железы

*Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1 день очередного цикла при достижении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100000/мкл

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с карбоплатином при лечении рака яичников.

*Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1 день очередного цикла при достижении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100000/мкл

-снижение абсолютного количества нейтрофилов <500/мкл, продолжающаяся более 5 дней

-снижение абсолютного количества нейтрофилов <100/мкл, продолжающаяся более 3 дней

-фебрильная нейтропения

-снижение количества тромбоцитов <25000/мкл

-цикл был отложен более чем на 1 неделю из-за гематологической токсичности

Инфузионное введение гемцитабина обычно хорошо переносится пациентами и может проводиться в амбулаторных условиях. В случае экстравазации инфузию прекращают и возобновляют введение препарата в другую вену. После введения гемцитабина пациент должен наблюдаться в течение некоторого времени.

Пациенты с нарушением функции печени и почек: применять гемцитабин у больных с Печёночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек следует с осторожностью, так как достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет. Почечная недостаточность умеренной или средней тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Пожилые пациенты (>65 лет): гемцитабин хорошо переносится пациентами старше 65 лет. Специфические рекомендации по изменению дозы препарата для данной популяции отсутствуют.

Дети (<18 лет): гемцитабин не рекомендуется назначать детям в возрасте до 18 лет в связи с недостаточной информацией по безопасности и эффективности препарата в данной популяции.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

В качестве растворителя используется только 0,9% раствор натрия хлорида без консервантов.

Для приготовления раствора для инфузий содержимое флакона 200 мг растворяют в не менее, чем 5 мл, и 1 г - в не менее, чем 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным.

Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. Растворы, приготовленные с концентрацией выше, чем 40 мг/мл, могут сопровождаться неполным растворением.

Приготовленный раствор гемцитабина, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций в количестве, достаточном для 30-минутной внутривенной инфузии.

Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменение цвета.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 10%); часто (> 1% до < 10%); нечасто (>0,1% до < 1%); редко (>0,01% до <0,1%); очень редко (<0,01%).

Со стороны органов кроветворения: часто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения; очень редко - тромбоцитоз.

Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, повышение активности “печеночных” трансаминаз (ACT, АЛТ), щелочной фосфатазы; часто - анорексия, диарея, запор, стоматит, повышение концентрации билирубина; редко - повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.

Со стороны мочеполовой системы: очень часто - гематурия и протеинурия легкой степени; редко - почечная недостаточность, клинические признаки и симптомы, схожие с гемолитическим уремическим синдромом (снижение уровня гемоглобина, тромбоцитопения, увеличение концентрации билирубина, креатинина, мочевины и/или активности лактатдегидрогеназы в сыворотке крови).

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - кожные высыпания, сопровождающиеся зудом, алопеция; часто - кожный зуд, повышенная потливость; редко - изъязвления, образование пузырей; очень редко - выраженные кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - кашель, ринит; нечасто бронхоспазм, интерстициальная пневмония, отек легкого; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - снижение артериального давления, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, аритмия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, повышенная сонливость, бессонница.

Прочие: очень часто - гриппоподобный синдром, периферические отеки; часто - повышение температуры тела, озноб, астения, боли в спине, миалгия; иногда - отечность лица; очень редко - анафилактические реакции.

Антидот для гемцитабина неизвестен. При введении гемцитабина в дозах до 5700 мг/м² внутривенно капельно за 30 минут каждые две недели уровень токсичности лечения оставался приемлемым. При подозрении на передозировку гемцитабина следует контролировать уровень цитопении и при необходимости назначить поддерживающую терапию.

Специфических исследований взаимодействий гемцитабина не проводилось.

Лучевая терапия

Сопутствующая лучевая терапия (одновременно с введением гемцитабина или с интервалом <7 дней до начала лечения): в данной ситуации токсичность лечения зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина и частоту его введения, дозу излучения, метод лучевой терапии, характер облучаемой ткани и ее объем. Было показано, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В одном исследовании, где пациенты с немелкоклеточным раком легкого получали гемцитабин в дозе 1000 мг/м² на протяжении 6 последовательных недель в сочетании с терапевтическим облучением на область грудной клетки, была отмечена значительная токсичность, в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни воспаления слизистой оболочки, главным образом эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, с большим объемом облучения тканей (медиана объема облучаемой ткани 4795 см³). В последующих исследованиях было показано, что сочетание более низких доз гемцитабина и лучевой терапии лучше переносится пациентами и характеризуется предсказуемым профилем токсичности. Так, в одном из исследований П фазы пациентам с немелкоклеточным раком легкого проводилась лучевая терапия в дозе 60 Гр совместно с введением гемцитабина (600 мг/м² 4 раза) и цисплатина (80 мг/м² 2 раза) на протяжении 6 недель.

Последовательная терапия (перерыв >7 дней): по существующим данным, введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала лучевой терапии или более чем через 7 дней после ее завершения не сопровождается увеличением токсичности лечения, за исключением поражения кожи, связанного с введением химиопрепарата после облучения. Лечение гемцитабином может быть начато через 7 дней после облучения или после разрешения всех острых лучевых реакций.

Как при сопутствующем, так и при последовательном применении гемцитабина и лучевой терапии возможно лучевое поражение облучаемых тканей (напр., эзофагит, колит и пневмонит).

Другие виды взаимодействия

При одновременном приеме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.

Несовместимость

Исследования совместимости гемцитабина не проводились. Смешивать гемцитабин с другими лекарственными препаратами не рекомендуется.

Лечение гемцитабином можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.
Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга, вызванного препаратом, необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.
Необходимо проводить регулярное обследование больного и оценку функции почек и печени.
Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени увеличивает риск развития печеночной недостаточности.
При появлении признаков развития нежелательных явлений со стороны дыхательной системы (напр., отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром взрослых), на фоне лечения гемцитабином лечение следует прекратить и назначить соответствующую терапию.
При появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение концентрации гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение сывороточной концентрации билирубина, креатинина, азота мочевины или увеличение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гемцитабин должен быть отменен. Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к возрастанию токсичности.
В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато.
Во время лечения и в течение 6-ти месяцев после окончания терапии гемцитабином следует использовать надежные способы контрацепции. Мужчинам, получающим гемцитабин, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением данного препарата.

Данные о влиянии терапии гемцитабином на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами отсутствуют, однако, некоторые побочные действия препарата, такие как повышенная сонливость, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 200 мг, 1000 мг.

По 200 мг или 1000 мг гемцитабина помещают во флаконы вместимостью 15 мл или 50 мл из бесцветного стекла, укупоренных резиновой пробкой, обкатанной алюминиевым колпачком с цветной пластмассовой крышечкой. 1 флакон в пластиковом поддоне вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

При температуре от 15 °С до 30 °С. Приготовленный раствор хранить при температуре от 23 °С до 27 °С в течение 24 часов; не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте!

2 года.
Не использовать по истечении срока годности!

По рецепту