Топирамат-виал

действующее вещество: топирамат - 25,00 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный - 29,00 мг; лактозы моногидрат - 25,00 мг; целлюлоза микрокристаллическая - 21,48 мг; повидон К-30 - 1,75 мг; кроскармеллоза натрия - 1,25 мг; тальк - 1,10 мг; магния стеарат - 1,10 мг; кремния диоксид коллоидный - 1,00 мг; карбоксиметилкрахмал натрия - 0,20 мг; метилпарагидроксибензоат - 0,10 мг; пропилпарагидроксибензоат - 0,02 мг;

белое пленочное покрытие - 3,00 мг [гипромеллоза 15 сП - 1,52 мг; дибутилсебакат - 0,43 мг; гипромеллоза 5 сП - 0,30 мг; кремния диоксид коллоидный - 0,18 мг; титана диоксид - 0,45 мг; тальк -0,12 мг].

действующее вещество: топирамат - 50,00 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный - 43,77 мг; лактозы моногидрат - 37,00 мг; целлюлоза микрокристаллическая - 30,00 мг; повидон К-30 - 2,60 мг; кроскармеллоза натрия - 2,25 мг; тальк - 1,70 мг; магния стеарат - 1,73 мг; кремния диоксид коллоидный - 1,50 мг; карбоксиметилкрахмал натрия - 4,25 мг; метилпарагидроксибензоат - 0,17 мг; пропилпарагидроксибензоат - 0,03 мг;

белое пленочное покрытие - 5,00 мг [гипромеллоза 15 сП - 2,54 мг; дибутилсебакат - 0,71 мг; гипромеллоза 5 сП - 0,51 мг; кремния диоксид коллоидный - 0,31 мг; титана диоксид - 0,75 мг; тальк - 0,18 мг].

действующее вещество: топирамат - 100,00 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный - 37,50 мг; лактозы моногидрат - 22,36 мг; целлюлоза микрокристаллическая - 24,00 мг; повидон К-30 - 3,00 мг; кроскармеллоза натрия - 2,50 мг; тальк - 1,90 мг; магния стеарат - 1,95 мг; кремния диоксид коллоидный - 1,55 мг; карбоксиметилкрахмал натрия - 4,50 мг; метилпарагидроксибензоат - 0,20 мг; пропилпарагидроксибензоат - 0,04 мг;

белое пленочное покрытие - 6,50 мг [гипромеллоза 15 сП - 3,34 мг; дибутилсебакат - 0,94 мг; гипромеллоза 5 сП - 0,67 мг; кремния диоксид коллоидный - 0,40 мг; титана диоксид - 0,90 мг; тальк - 0,25 мг].

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета; на изломе видна оболочка и ядро белого или почти белого цвета; таблетки дозировкой 50 мг имеют риску с одной стороны.

Противоэпилептическое средство

Топирамат-Виал является противоэпилептическим препаратом, относящимся к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Точный механизм действия неизвестен. По результатам электрофизиологических и биохимических исследований на культуре нейронов выявлены три свойства, которые могут вносить вклад в противосудорожную активность топирамата. Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в т.ч. ГАМК_А-рецепторов) и повышает способность ГАМК увеличивать ток ионов хлора в нейроны, таким образом, топирамат потенцирует активность этого тормозного нейромедиатора. Указанный эффект не блокируется флумазенилом, антагонистом бензодиазепиновых рецепторов. Топирамат не увеличивает продолжительность нахождения каналов в открытом состоянии, что отличает его от барбитуратов, которые модулируют активность самих ГАМК_А-рецепторов. Поскольку противосудорожное действие топирамата значительно отличается от такового бензодиазепинов, он способен модулировать действие подтипов ГАМК_А-рецепторов, нечувствительных к бензодиазепинам. Топирамат препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) - рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме от 1 до 200 мкмоль/л, с минимальной активностью в пределах от 1 до 10 мкмоль/л. Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду - известному ингибитору карбоангидразы, поэтому эта активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.

В исследованиях на животных установлено, что топирамат обладает противосудорожной активностью в тестах с максимальным электрошоком на крысах и мышах. Эффективен на моделях эпилепсии грызунов, включающие тонические судороги, спонтанную эпилепсию крыс, тонико-клонические судороги, обусловленные возбуждением миндалевидного тела или глобальной ишемией. Топирамат малоэффективен при клонических судорогах, вызванных антагонистом ГАМК-рецепторов - пентилентетразолом. При одновременном введении мышам топирамата с карбамазепином или фенобарбиталом отмечался синергизм противосудорожного действия, с фенитоином - аддитивный эффект. В контролируемых клинических исследованиях комбинации топирамата с другими противосудорожными средствами корреляция между его концентрацией и клинической эффективностью не выявлена. Сведения о привыкании отсутствуют.

Абсансы: проведено два небольших исследования топирамата у детей 4-11 лет. Одно включало 5 детей, а второе 12, пока оно не было досрочно завершено из-за отсутствия терапевтического эффекта. Дозы, используемые в этих исследованиях, были примерно до 12 мг/кг в исследовании TOPAMAT-ABS-001 и в исследовании CAPSS-326 максимальная из двух доз составляла 9 мг/кг/день или 400 мг/день. Эти исследования не дают достаточных оснований для вывода об эффективности и безопасности.

По сравнению с другими противосудорожными средствами топирамату присущи длинный период полувыведения, линейная кинетика, преимущественно почечный клиренс, низкая связь с белками плазмы и отсутствие клинически значимых активных метаболитов. Не свойственно мощное индуцирующее влияние на микросомальные ферменты печени, его прием осуществляется независимо от приема пищи, мониторинга концентрации не требуется. По результатам клинических исследований взаимосвязь между плазменной концентрацией топирамата и его эффективностью или нежелательными реакциями не установлена.

Топирамат всасывается быстро и хорошо. Его биодоступность составляет 81%. После приема внутрь 100 мг топирамата максимальная концентрация в плазме (Сmах) 1,5 мг/мин достигается в течение 2-3 часов. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата.

С белками плазмы связывается 13-17% топирамата. Места связывания топирамата на эритроцитах насыщаются при его концентрации в плазме более 4 мг/мл. Объем распределения обратно пропорционален дозе. После однократного приема в дозе до 1200 мг средний объем распределения (Vd) составляет 0,55-0,8 л/кг. Величина Vd зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин (это не имеет клинического значения).

После приема внутрь у здоровых добровольцев метаболизируется около 20% от принятой дозы. Однако у пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, которые являются индукторами микросомальных ферментов печени, метаболизм топирамата повышается до 50%. Из плазмы, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы шесть практически неактивных метаболитов, образующихся путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования. Количество каждого метаболита не превышает 3% от общей реактивности, обнаруживаемой при введении ¹⁴С-топирамата. Два метаболита, обладающих наибольшей структурной схожестью с топираматом, практически не обладают противосудорожной активностью.

Основным путем выведения неизмененного топирамата (81%) и его метаболитов являются почки. В течение 4 дней с мочой выводится около 66% неизменного ¹⁴С-топирамата. После приема 50 и 100 мг топирамата два раза в сутки средний почечный клиренс составляет 18 и 17 мл/мин соответственно. Топирамат подвергается канальцевой реабсорбции, что подтверждается результатами исследования на крысах при одновременно введении пробенецида: отмечалось значительное увеличение почечного клиренса топирамата. После перорального введения плазменный клиренс топирамата составляет 20-30 мл/мин.

Топирамат обладает низкой межиндивидуальной вариабельностью плазменных концентраций. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой "концентрация-доза" (AUC) в диапазоне доз у здоровых добровольцев от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. У пациентов с нормальной функцией почек для достижения устойчивой концентрации в плазме может понадобиться от 4 до 8 дней. Величина Сmах после многократного перорального приема 100 мг препарата дважды в день в среднем составила 6,76 мкг/мл. После многократного приема доз по 50 и 100 мг дважды в день Т1/2 топирамата из плазмы в среднем составил 21 ч. при одновременном применении топирамата в дозах 100-400 мг два раза в день с фенитоином или карбамазепином концентрация первого в плазме увеличивалась пропорционально дозе.

У пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (клиренс креатинина ≤70 мл/мин), как следствие возможно повышение равновесной концентрации (C_ss) топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Кроме того, пациентам с нарушениями функции почек требуется больше времени для достижения равновесной концентрации топирамата в плазме. Пациентам со средней или тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется применение половины рекомендованной начальной и поддерживающей дозы.

Топирамат эффективно выводится из плазмы путем гемодиализа. Длительный гемодиализ может привести к снижению концентрации топирамата в крови ниже количества, требующегося для поддержания противосудорожной активности. Во избежание быстрого падения концентрации топирамата в плазме во время гемодиализа, может потребоваться назначение дополнительной дозы препарата. При коррекции дозы следует принимать во внимание:

- продолжительность гемодиализа;

- величину клиренса используемой системы гемодиализа;

- эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, находящегося на диализе. Плазменный клиренс топирамата снижается в среднем на 26% у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени. Поэтому пациентам с печеночной недостаточностью следует применять топирамат с осторожностью.

У пожилых пациентов без заболеваний почек плазменный клиренс топирамата не меняется.

Фармакокинетические параметры топирамата у детей, как у взрослых, получающих этот препарат в качестве вспомогательной терапии, носят линейный характер, при этом его клиренс не зависит от дозы, а C_ss в плазме возрастает пропорционально повышению дозы. Следует учитывать тот факт, что у детей клиренс топирамата повышен, а его Т1/2 более короткий. Следовательно, при одной и той же дозе, в расчете на 1 кг массы тела, концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие микросомальные ферменты печени, вызывают снижение концентраций топирамата в плазме.

Эпилепсия:

- В качестве средства монотерапии у взрослых и детей старше 6 лет: парциальные (с вторичной генерализацией или без) или первично генерализованные тонико-клонические судороги.

- парциальные (с вторичной генерализацией или без) или генерализованные тонико-клонические припадки у взрослых и детей старше 3 лет;

- припадки, связанные с синдромом Леннокса-Гасто, у взрослых и детей старше 3 лет.

Мигрень:

- профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки всех возможных альтернативных методов лечения. Топирамат не предназначен для лечения острых приступов мигрени.

- Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;

- беременность;

- период грудного вскармливания;

- детский возраст до 6 лет при монотерапии, до 2 лет в составе комбинированной терапии эпилепсии; детский возраст до 18 лет при применении для профилактики мигрени;

- профилактика мигрени у беременных женщин или женщин детородного возраста не использующие эффективную контрацепцию;

- непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

- Почечная и печеночная недостаточность;

- нефроуролитиаз (в т.ч. в прошлом и в семейном анамнезе);

- гиперкальциурия.

У мышей, крыс, кроликов топирамат является тератогеном. Проникает через плацентарный барьер у крыс. Специальных контролируемых исследований, в которых топирамат применялся бы для лечения беременных женщин, не проводилось. Топирамат может причинить вред плоду при применении у беременных женщин. Данные учета беременностей согласно реестру беременностей Великобритании и реестра беременностей "Противоэпилептический препарат Северной Америки" у младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию монотерапии топираматом в I триместре, имеется повышенный риск развития врожденных пороков развития (например, черепно-лицевые дефекты, такие как расщелина губы или неба, гипоспадия и аномалии развития различных органов и систем организма). Также было установлено, что при применении топирамата в качестве монотерапии частота тяжелых врожденных пороков развития была в три раза выше, чем у сверстников, чьи матери не принимали противосудорожных средств. Помимо этого, в группе лечения топираматом по сравнению с контрольной группой повышается вероятность рождения детей с низкой массой тела. Кроме того, данные учета беременностей и результаты других исследований свидетельствуют о том, что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении противоэпилептическими препаратами выше, чем при монотерапии.

Применение топирамата при беременности оправдано лишь в том случае, когда потенциальная польза от применения препарата для матери превышает возможный риск для плода. При лечении и консультации женщин, обладающих детородным потенциалом, лечащий врач должен взвесить соотношение пользы и риска лечения и рассмотреть альтернативные возможности лечения. Женщинам детородного возраста рекомендуется использовать надежные методы контрацепции. Если топирамат применяется во время беременности или пациентка забеременела в период приема этого препарата, ее следует предупредить о потенциальном риске для плода.

Топирамат проникает в грудное молоко у животных. Способность проникать в грудное молоко человека не изучено. По результатам ограниченных наблюдений установлено высокое содержание топирамата в грудном молоке. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание, либо прекратить применение препарата, при этом следует помнить о важности препарата для матери.

Эпилепсия назначение топирамата при беременности следует назначать после исчерпывающего информирования женщины об известных рисках неконтролируемой эпилепсии для беременности и потенциальных рисках препарата для плода.

Препарат противопоказан во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих надежные методы контрацепции.

Внутрь, проглатывая таблетку целиком, не разжевывая, независимо от приема пищи. Для оптимального контроля припадков, рекомендуется начинать лечение с низких доз с последующим увеличением до эффективной дозы. Мониторинг концентрации топирамата для определения оптимальных доз не требуется. В редких случаях одновременное применение топирамата и фенитоина может потребовать коррекции дозы последнего. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина при комбинированной терапии с топираматом может потребовать коррекции последнего.

Взрослые: Лечение начинают с 25-50 мг ежедневно на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 25-50 мг в день в течение 1-2 недели с кратностью приема 2 раза в день. Возможно начало терапии с более низких доз, однако это недостаточно изучено. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Минимальная эффективная доза по результатам клинических исследований - 200 мг/сут. Обычная суточная доза 200-400 мг (за 2 приема). Максимальная суточная доза - 1600 мг.

У некоторых пациентов противосудорожный эффект может достигаться при приеме топирамата 1 раз в сутки. Представленные рекомендации по дозированию включают всех взрослых, в том числе и пожилых без сопутствующей почечной патологии.

Дети старше 3-х лет: рекомендуемая суточная доза составляет 5-9 мг/кг, разделенная на 2 приема. Лечение начинают с дозы 25 мг (или менее из расчета 1-3 мг/кг/сутки) на ночь в течение 1 нед. Затем дозу повышают на 1-3 мг/кг/день в течение 1-2 нед с кратностью приема 2 раза в день до достижения оптимального клинического эффекта. Были изучены дозы вплоть до 30 мг/кг/сутки, которые хорошо переносились.

При отмене сопутствующих противоэпилептических средств с целью начала монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту судорог. В тех случаях, когда по соображениям безопасности необходимость резкой отмены сопутствующих противосудорожных средств отсутствует, дозу указанных средств рекомендуется снижать на одну треть каждые 2 недели. При отмене индуктором микросомальных ферментов печени концентрация топирамата в плазме возрастает. В таких ситуациях при наличии клинических показаний может потребоваться снижение дозы топирамата.

Взрослые: лечение начинают с 25 мг на ночь в течение 1 нед. Затем дозу повышают на 25- 50 мг в день в течение 1-2 нед с кратностью приема 2 раза в день. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемая начальная доза Топирамата-Виал для монотерапии у взрослых с впервые установленной эпилепсией составляет 100-200 мг/день, разделенная на два приема, максимально рекомендуемая доза - 500 мг/день, разделенная на два приема. Эти дозы рекомендованы для всех взрослых, включая пожилых с нормальной функцией почек. Некоторые пациенты с рефрактерными приступами эпилепсии переносят монотерапию топираматом в дозах до 1000 мг в сутки.

Дети от 6-х лет: лечение начинают с дозы 0,5-1 мг/кг на ночь на протяжении 1 нед. Затем дозу повышают на 0,5-1 мг/кг/день на протяжении 1-2 нед, кратность приема - 2 раза в день. При непереносимости такого режима дозирования, дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. В зависимости от клинического эффекта рекомендуемая доза при монотерапии у детей от 6 лет составляет 100 мг/сутки (2 мг/кг в сутки для детей 6-16 лет).

Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг и принимается в 2 приема. В начале лечения пациент должен принимать по 25 мг препарата перед сном в течение 1 нед. Затем дозу увеличивают с интервалом в 1 нед на 25 мг/сут. Если пациент не переносит такого режима повышения дозы, то можно увеличить интервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом.

У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные суточные дозы топирамата, но не более 200 мг/сут. У некоторых пациентов такая доза может быть эффективной, однако следует соблюдать осторожность при ее применении в силу увеличения частоты нежелательных реакций. Топирамат-Виал не применяется для профилактики приступов мигрени у детей в связи с недоказанной эффективностью и безопасностью применения у данной возрастной категории.

Почечная недостаточность. Пациентам с почечной недостаточностью (КК ≤70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, поскольку его плазменный и почечный клиренс снижается. Пациентам с сопутствующими нарушениями функции почек может потребоваться больше времени для достижения равновесной концентрации на каждом этапе подбора доз. Рекомендуется применение половины рекомендуемой начальной и поддерживающей дозы.

Гемодиализ. Поскольку топирамат удаляется из плазмы при гемодиализе, в дни проведения гемодиализа следует назначать дополнительную дозу препарата, равную примерно половине суточной дозы. Дополнительная доза должна быть разделена на две дозы, принимаемые в начале и после завершения процедуры гемодиализа. Дополнительная доза может варьировать в зависимости от характеристик оборудования, используемого при проведении гемодиализа.

Печеночная недостаточность. Пациентам с печеночной недостаточностью топирамат следует применять с осторожностью.

Противоэпилептические препараты, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. В клинических исследованиях у взрослых пациентов при лечении эпилепсии снижали дозу на 50-100 мг в 1 неделю, пациентам, принимавшим топирамат в дозе до 100 мг в сутки для профилактики мигрени, дозу снижали на 25-50 мг в неделю. У детей в клинических исследованиях отмену осуществляли в течение 2-8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль за состоянием пациента. Основным путем выведения топирамата и его метаболитов в неизмененном виде является экскреция почками. Скорость выведения почками зависит от функции почек и не зависит от возраста. У пациентов с умеренно или сильно выраженными нарушениями функции почек для достижения равновесных концентраций в плазме крови может понадобиться 10-15 дней по сравнению с 4-8 днями у пациентов с нормальной функцией почек.

Как и при применении других противоэпилептических препаратов (ПЭП), схема подбора дозы препарата Топирамат-Виал должна ориентироваться на терапевтическую эффективность (то есть степень снижения частоты приступов, отсутствие побочных эффектов) и должна учитывать то, что у пациентов с нарушениями функции почек для установления равновесной концентрации топирамата в плазме крови для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

Безопасность применения топирамата по всем показаниям к применению изучалась у 4111 пациентов (3182 принимали топирамат 929 плацебо), участвовавших в 20 двойных слепых клинических исследованиях, 2847 пациентов приняли участие в 34 открытых исследованиях. Нежелательные явления приведены с распределением по частотам и системам органов. Наиболее распространенные нежелательные реакции (с частотой > 5%) по сравнению с плацебо, отмечавшиеся по крайней мере в 1 двойном слепом исследовании составили: анорексия, снижение аппетита, замедление умственной деятельности, депрессия, невнятная речь, бессонница, нарушение координации движений, нарушение внимания, головокружение, дизартрия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, вялость, снижение памяти, нистагм, парестезии, сонливость, тремор, диплопия, нарушение зрения, диарея, тошнота, повышенная утомляемость, раздражительность, снижение массы тела. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100, <1/10); нечастые (≥1/1000 и <1/100); редкие (≥1/10000 и <1/1000) и очень редкие (<1/10000).

Инфекции: очень часто - назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечасто - лейкопения, лимфаденопатия, лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия; очень редко - нейтропения.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность; частота неизвестна - ангионевротический отек, отек конъюнктивы.

Со стороны метаболизма и питания: часто - анорексия, понижение аппетита; нечасто - метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия; редко - гиперхлоремический ацидоз.

Со стороны центральной нервной системы: очень часто - сонливость, головокружение, парестезии; часто - нарушение концентрации внимания, судороги, заторможенность, нарушение координации движений, нистагм, вялость, нарушение памяти, тремор, амнезия, дизартрия, интенционный тремор, нарушение походки, гипестезия, извращение вкусовых ощущений, нарушение мышления; когнитивные расстройства, апатия, снижение умственной деятельности, психомоторные нарушения, седативное действие; нечасто - угнетение сознания, сужение полей зрения, утрата вкусовой чувствительности, гипокинезия, потеря обоняния, афазия, апраксия, аура, ощущение жжения в конечностях или на лице, мозжечковый синдром, сложные парциальные припадки, судороги, постуральное головокружение, дизестезия, расстройство чувствительности, дисграфия, дискинезия, дисфазия, дистония, сенсорные нарушения, ощущение мурашек по телу, тонико-клонические припадки по типу grand mal, гиперестезия, гипогевзия, гипокинезия, психомоторное возбуждение, гипосмия, периферическая нейропатия, паросмия, предобморочные состояния, повторяющаяся речь, нарушение осязания, ступор, неуклюжесть, обморок, отсутствие реакций на стимулы, низкое качество сна; редко - апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, эссенциальный тремор, аносмия, отсутствие реакции на раздражители.

Со стороны психики: очень часто - депрессия; часто - замедленное мышление, выраженные нарушения речи, беспокойство, спутанность сознания, бессонница, агрессивные реакции, ажитация, изменение настроения, возбуждение, дезориентация, эмоциональная лабильность, гнев, эректильная дисфункция, изменение поведения; нечасто - аноргазмия, сексуальная дисфункция, плаксивость, нарушение полового возбуждения, дисфемия, ранние пробуждения по утрам, эйфорическое настроение, слуховые и зрительные галлюцинации, психотические расстройства, уменьшение либидо и отсутствие либидо, вялость, интрасомническое расстройство, рассеянность, приподнятое настроение, апатия, нарушение речи, панические атаки, параноидальные состояния, персеверация мышления, нарушение навыков чтения, нарушения сна, суицидальные идеи или попытки, нарушение засыпания, эмоциональная холодность, слезливость; редко - чувство отчаяния, мания, паническое расстройство, гипомания.

Со стороны желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы: очень часто - тошнота, диарея; часто - рвота, боль в эпигастральной области, диспепсические явления, сухость во рту, боль в животе, парестезии слизистой оболочки полости рта, гастрит, дискомфорт в животе; нечасто - боль внизу живота, запор, нарушение чувствительности в ротовой полости, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость десен, тяжесть в желудке, неприятный запах изо рта, дискомфорт в эпигастральной области, метеоризм, глоссодиния, боли в ротовой полости, панкреатит, гиперсекреция слюнных желез, жажда; редко - гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто: миалгия, в том числе грудной клетки, мышечные спазмы, мышечные судороги, мышечная слабость, боли в грудной клетке, артралгия; нечасто: боли в боку, припухлость суставов, скованность мышц, утомляемость мышц; редко: дискомфорт в конечностях.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - нарушение эрекции, нарушение сексуальной функции.

Со стороны ССС: нечасто - брадикардия, в том числе синусовая, ощущение сердцебиение, приливы крови, ортостатическая гипотензия, гипотензия, редко - синдром Рейно.

Общие нарушения: очень часто - усталость; часто - астения, беспокойство, нарушение походки, плохое самочувствие, беспокойство, раздражительность, повышенная температура; нечасто - гипертермия, жажда, гриппоподобный синдром, медлительность, астения, похолодание конечностей, аллергические реакции, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, беспокойство, повышение аппетита, метаболический ацидоз, полидипсия, утомляемость, слабость; редко - отек лица, кальциноз.

Офтальмологические нарушения: часто - диплопия, нечеткость зрительного восприятия, сухость глаз; нечасто - светобоязнь, блефароспазм, неприятные ощущения в глазах, повышенное слезотечение, мидриаз, фотопсия, пресбиопия, скотома, сухость глаз, снижение остроты зрения; редко - преходящая слепота, односторонняя слепота, глаукома, нарушение аккомодации, амблиопия, нарушение бинокулярного зрения, мерцательная скотома, отек век, ночная слепота; очень редко - закрытоугольная глаукома, нарушения движения глазных яблок, макулопатия, конъюнктивальный отек.

Со стороны органа слуха: часто - боли в ушах, звон в ушах, вертиго; нечасто - глухота, в т.ч. нейросенсорная и односторонняя, тугоухость, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, затрудненное дыхание, ринорея, заложенность носа, носовое кровотечение; нечасто - дисфония, одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в околоносовых пазухах.

Со стороны кожи: часто - сыпь, алопеция, зуд; нечасто - ангидроз, витилиго, олигогидроз, аллергический дерматит, покраснение кожи, нарушение пигментации кожи, кожный зуд, макулезная сыпь, высыпания, отек лица, крапивница, акне; редко - полиморфная эритема, параорбитальный отек, неприятный запах кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, очаговая крапивница.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нефролитиаз, дизурия, поллакиурия; нечасто: мочекаменная болезнь, гематурия, недержание мочи, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, почечно-канальцевый ацидоз боли в области почек, инфекции мочеполовой системы.

Изменение лабораторных показателей: очень часто - понижение массы тела; часто - повышение массы тела; нечасто - кристаллурия, аномальный результат теста "тандемной походки", лейкопения, гипокалиемия (снижение уровня калия в сыворотке крови ниже 3,5 ммоль/л), снижение уровня лейкоцитов, повышение активности "печеночных" трансаминаз и щелочной фосфатазы; очень редко - уменьшение содержания бикарбонатов в крови (в среднем на 4 ммоль/л).

Социальные нарушения - нарушение способности к обучению.

В контролируемых клинических исследованиях наиболее распространенными побочными реакциями у детей (с частотой возникновения в 2 раза чаще у детей по сравнению со взрослыми): снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, поведенческие нарушения, агрессия, апатия, бессонница (в том числе нарушение засыпания), суицидальные мысли, синдром дефицит внимания, вялость, нарушение циркадных ритмов, плохой сон, повышенная слезливость, синусовая брадикардия, чувствительные нарушения, нарушения походки.

Побочные реакции, наблюдаемые только у детей: эозинофилия, психомоторная гиперактивность, головокружение, рвота, гипертермия, трудности в обучении.

Признаки и симптомы передозировки: судороги, сонливость, нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, головокружение, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия, метаболический ацидоз. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки с использованием смеси нескольких лекарственных средств, включая топирамат. Известен случай при передозировке топираматом в дозе до 110 г, что привело к коме в течение 20-24 часов, и в дальнейшем через 3-4 дня полное восстановление.

Лечение: специфического антидота нет, при необходимости проводится симптоматическая терапия. Необходимо сразу же вызывать рвоту и промыть желудок, увеличить потребление воды. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат.

Гемодиализ - наиболее эффективный способ удаления топирамата из организма. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.

Одновременный прием топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их C_ss в плазме, за исключением отдельных пациентов, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома Р450 (изофермента CYP2C19). Поэтому у каждого пациента, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у пациентов эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на C_ss последнего при дозах топирамата 100-400 мг/сут. В процессе терапии и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг/сут) C_ss топирамата не изменялась.

Топирамат ингибирует изофермент системы цитохрома Р450 (изофермент CYP2C19), в связи с чем может взаимодействовать с его субстратом (диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом)

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения топираматом может потребовать изменение дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, следовательно, не требует изменения дозы препарата. Результаты этих взаимодействий суммированы в нижеприведенной таблице.

1 - Отсутствие эффекта.

** - Повышение концентрации у единичных пациентов.

~ - Снижение концентрации в плазме.

НИ - Не исследовалась.

Дигоксин. В исследовании с использованием однократной дозы AUC дигоксина в плазме при одновременном приеме топирамата уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого наблюдения неясна. При назначении или отмене топирамата у пациентов, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить мониторированию концентрации дигоксина в сыворотке.

Средства, угнетающие ЦНС. В рамках клинических исследований последствия одновременного приема топирамата с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучались. Не рекомендуется принимать топирамат вместе с алкоголем или другими препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.

Зверобой продырявленный. При совместном приеме препаратов на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) концентрация топирамата в плазме может снижаться и, как следствие, эффективность препарата также может понизиться. Клинических исследований взаимодействия топирамата и препаратов на основе зверобоя продырявленного не проводилось.

Пероральные контрацептивы. В исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами, в котором использовался комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50-800 мг в день не оказывал существенное влияние на эффективность норэтистерона и в дозах 50-200 мг в день - на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах топирамата 200-800 мг в день. Клиническая значимость описанных изменений неясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у пациентов, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с топираматом. Пациенткам, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.

Литий. У здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг/сут. У пациентов с маниакально- депрессивным психозом применение топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

Рисперидон. Исследования лекарственного взаимодействия при однократном и многократном приеме топирамата здоровыми добровольцами и больными с биполярным расстройством дали одинаковые результаты. При одновременном приеме топирамата в дозах 250 или 400 мг/сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг/сут, снижается соответственно на 16 и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимо, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.

Гидрохлоротиазид. Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и совместном применении гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение Сmах топирамата на 27% и AUC топирамата на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекцию дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом.

Метформин. Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах, получавших метформин или комбинацию метформина и топирамата. Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение Сmах и AUC метформина на 18 и на 25% соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном применении с топираматом снижался на 20%. Топирамат никак не влиял на Тmах метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при одновременном применении с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата неясна. В случае добавления или отмены топирамата у пациентов, получающих метформин, следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.

Пиоглитазон. Лекарственное взаимодействие оценивалось у здоровых добровольцев при раздельном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения Сmах препарата. Эти изменения не были статистически значимыми. Для активного гидроксиметаболита пиоглитазона также было выявлено снижение Сmах и AUC на 13 и на 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и Сmах и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. При одновременном применении пациентами топирамата и пиоглитазона следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.

Глибенкламид. Было проведено исследование лекарственного взаимодействия для изучения фармакокинетики глибенкламида (5 мг/сут) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг/сут) у больных сахарным диабетом типа 2. При применении топирамата AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция 4-транс-гидрокси-глибенкламида и 3-цис-гидрокси-глибенкламида (соответственно на 13 и 15%). Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. Обнаружено статистически недостоверное снижение AUC пиоглитазона на 15% при отсутствии изменения Сmах. При назначении топирамата больным, получающим глибенкламид (или назначении глибенкламида больным, получающим топирамат), следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.

Другие препараты. Одновременное применение топирамата с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках. Во время лечения топираматом следует избегать применения препаратов, предрасполагающих к нефролитиазу, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, способствующие нефролитиазу.

Вальпроевая кислота. Комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена. При совместном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35 °С) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала совместного приема вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении дневной дозы топирамата.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия: для оценки потенциально возможных вариантов лекарственного взаимодействия между топираматом и другими лекарственными препаратами был проведен ряд клинических исследований. Результаты этих взаимодействий суммированы в нижеприведенной таблице.

* - Выражена в % от значений Сmах в плазме крови и A UC при монотерапии.

1 - Отсутствие изменений Сmах в плазме крови и AUC (<15% от исходных данных).

** - При многократном приеме одного флунаризина наблюдалось увеличение A UC на 14%, что может быть связано с накоплением препарата в процессе достижения равновесного состояния.

НИ - не исследовалась.

Противоэпилептические препараты, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. При необходимости быстрой отмены терапии за пациентом следует установить надлежащий контроль (см. "Способ применения и дозы"). Как и при терапии другими противосудорожными средствами, в начале применения топирамата может увеличиваться частота судорог или могут возникнуть судороги нового вида. Эти явления могут быть обусловлены передозировкой, снижением концентрации одновременно применяемых лекарственных препаратов, прогрессированием заболевания или парадоксальной реакцией.

У пациентов с умеренным или выраженным нарушением функции почек для достижения устойчивых концентраций в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4-8 дней у пациентов с нормальной функцией почек.

Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект (т.е. степень контролирования припадков, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у пациентов с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

При терапии топираматом возможно возникновение олигогидроза (уменьшенное потоотделение). Снижению потоотделения и гипертермии (повышение температуры тела) могут быть особенно подвержены маленькие дети, находящиеся в условиях высокой температуры окружающей среды. При терапии топираматом необходимо обеспечит достаточную гидратацию, которая может снизить риск развития нефролитиаза (см. ниже Достаточная гидратация до и во время физических нагрузок или воздействия высоких температур позволяет снизить риск развития нежелательных реакций, обусловленных термическим воздействием (см. раздел "Побочное действие").

При лечении топираматом наблюдается повышенная частота возникновения расстройств настроения и депрессии.

При применении противоэпилептических препаратов, включая топирамат, увеличивается риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любым из показаний.

Мет-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных средств показал увеличение риска появления суицидальных мыслей и суицидального поведения. Механизм этого риска неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска при применении препарата.

В двойных слепых клинических исследованиях частота развития явлений, связанных с суицидом (суицидальные мысли, попытки суицида, суицид), составляла 0,5% у пациентов, получавших топирамат (у 46 человек из 8652), что примерно в 3 раза выше по сравнению пациентами, получавшими плацебо (0,2%; у 8 человек из 4045).

Поэтому необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальной направленности и назначать соответствующее лечение.

Необходимо рекомендовать пациентам (и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальной направленности или суицидального поведения.

У некоторых пациентов в особенности с предрасположенностью к мочекаменной болезни, может повыситься риск образования камней в почках и появления связанных с ним симптомов, таких как почечная колика, боль в почке или боку. Факторами риска развития мочекаменной болезни являются: нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия. Ни один из названных факторов не является точным предиктором развития нефролитиаза при приеме топирамата. Кроме того, к факторам риска относится сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

У пациентов с почечной недостаточностью (КК ≤70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, так как его плазменный и почечный клиренсы снижаются. Рекомендации по дозированию у пациентов с почечной недостаточностью представлены в разделе "Способ применения и дозы" (подраздел "Почечная недостаточность").

У пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью из-за возможного снижения клиренса этого препарата.

При применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Этот синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы обычно появляются в течение первого месяца применения топирамата. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у пациентов до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. При возникновении синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, прекращают прием препарата, как только лечащий врач сочтет это возможным, и принимают соответствующие меры, направленные на понижение внутриглазного давления. Обычно эти меры приводят к нормализации внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения. При назначении топирамата пациентам с заболеваниями глаз в анамнезе необходимо оценить отношение пользы к возможному риску применения.

Дефекты поля зрения наблюдались у пациентов, принимающих топирамат, независимо от наличия у них повышенного внутриглазного давления. В ходе клинических исследований большинство таких случаев имели обратимый характер, исчезали после отмены терапии. При возникновении проблем со зрением следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например, снижение содержания гидрокарбонатов в плазме ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. Степень снижения концентрации обычно легкая или средняя (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе выше 100 мг в сутки и около 6 мг/кг в сутки - при применении у детей). В редких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации гидрокарбонатов ниже 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, богатая жирами пища, прием некоторых лекарственных препаратов), могут служить дополнительными факторами, усиливающими гидрокарбонатснижающий эффект топирамата.

Хронический метаболический ацидоз увеличивает риск образования мочевых конкрементов и может привести к остеопении.

У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Влияние топирамата на осложнения, связанные с костной системой, у детей и взрослых систематически не изучались.

В зависимости от основного заболевания при лечении топираматом рекомендуется проводить надлежащую оценку состояния, включая определение сывороточной концентрации бикарбоната. При наличии признаков или симптомов (например, дыхания Куссмауля, одышки, анорексии, тошноты, рвоты, чрезмерной усталости, тахикардии или аритмии), свидетельствующих о метаболическом ацидозе, рекомендуется измерить содержание гидрокарбонатов в сыворотке крови. При развитии и сохранении метаболического ацидоза, следует рассмотреть вопрос снижения дозы или отмены топирамата (постепенно).

Топирамат следует с осторожностью применять у пациентов с метаболическим ацидозом или факторами риска его развития.

Когнитивные нарушения при эпилепсии носят многофакторный характер и могут быть обусловлены причинным заболеванием, эпилепсией или противоэпилептической терапией. В литературе описано нарушение когнитивных функций у взрослых, получающих лечение топираматом, требовавших снижение дозы или отмены терапии. Однако исследование по влиянию на когнетивные исходы у детей, принимающих топирамат, недостаточны, и их влияние на эти параметры требует дальнейшего изучения.

При лечении топираматом у некоторых пациентов может понижаться масса тела. У пациентов, принимающих топирамат, рекомендуется контролировать массу тела. Если пациент теряет массу тела при лечении препаратом, то необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

Топирамат действует на центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызывать нарушение зрения. Эти неблагоприятные явления могут представлять опасность для пациентов, управляющих

автомобилем и движущимися механизмами, особенно в период, пока не будет установлена реакция пациента на препарат.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг, 50 мг и 100 мг.

По 14 таблеток в блистер из ПВХ/алюминиевой фольги печатной или по 60 таблеток в контейнер полимерный с навинчиваемой крышкой и контролем первого вскрытия.

По 2 блистера или по 1 контейнеру помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не использовать препарат после истечения срока годности.

По рецепту