Энаблекс
Лекарственное средство
Форма выпуска:
таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой
Отпуск из аптек:
по рецепту
ФТГ:
Спазмолитическое средство
АТХ:
Darifenacin, спазмолитики, другие препараты для лечения урологических заболеваний (в т.ч. спазмолитики), препараты для лечения урологических заболеваний, mочеполовая система и половые гормоны
EphMRA:
препараты для лечения энуреза
Действующее вещество:
Дарифенацин
Проверка совместимости медикаментов при их совместном приёме производится на основании классификации медикаментов, их действующих веществ и осуществляется исходя из предупреждений и лекарственных взаимодействий, отраженных в инструкции по применению лекарственного средства.
Состав
1 таблетка пролонгированного действия, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
активное вещество: дарифенацина гидробромид 8,929 мг или 17,858 мг, что соответствует 7,5 мг или 15,0 мг дарифенацина основания;
вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат однозамещенный 74,671 мг или 65, 742 мг, гипромеллоза 114,4 мг, магния стеарат 2 мг;
состав оболочки: гипромеллоза 2910, полиэтиленгликоль 4000, тальк, титана диоксид (Е171).
Опадрай® белый (00F18296) (гипромеллоза 2910, полиэтиленгликоль 4000, тальк, титана диоксид Е171) 8,5 мг или 8,1 мг;
Опадрай® желтый (00F12951) (гипромеллоза 2910, полиэтиленгликоль 4000, тальк, железа оксид желтый Е172) 0 или 0,333 мг;
Опадрай красный® (00F15613) (гипромеллоза 2910, полиэтиленгликоль 4000, тальк и железа оксид красный Е172) 0 или 0,066 мг.
Описание
Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 7,5 мг: круглые, слегка выпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета таблетки; на одной стороне выдавлено "DF" и на другой - "7.5" (для таблеток дозировкой 7,5 мг).
Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг: круглые, слегка выпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета таблетки; на одной стороне выдавлено "DF" и на другой - "15" (для таблеток дозировкой 15 мг).
Взаимодействие с другими медикаментами
Популярные медикаменты с которыми взаимодействует Энаблекс:
Фармакодинамика
Дарифенацин оказывает селективное блокирующее действие на М3-мускариновые рецепторы (в 9-59 раз избирательнее, чем на другие подтипы мускариновых рецепторов). М3-мускариновые рецепторы - это основной подтип холинорецепторов, контролирующий сокращение детрузора мочевого пузыря.
В цистометрических исследованиях у пациентов с непроизвольными сокращениями мочевого пузыря на фоне терапии дарифенацином наблюдается увеличение емкости мочевого пузыря за счет повышения порога возникновения неравномерных сокращений и уменьшения частоты неравномерных сокращений детрузора.
При применении препарата в течение 12 месяцев у пациентов с непроизвольными сокращениями мочевого пузыря отмечается уменьшение частоты мочеиспусканий, императивных позывов к мочеиспусканию, эпизодов недержания мочи и увеличение среднего объема мочи при опорожнении мочевого пузыря.
При регулярном применении дарифенацина в дозе 7,5 и 15 мг наблюдается достоверное снижение числа эпизодов недержания мочи (в неделю) через 2 недели после начала терапии, которое поддерживается в течение курса терапии.
При применении дарифенацина так же, как и других М-холиноблокаторов, наблюдается дозозависимое увеличение времени продвижения содержимого по толстому кишечнику и уменьшение слюноотделения.
Доклинические исследования свидетельствуют, что при концентрациях, эквивалентных терапевтическим, дарифенацин не оказывает никакого эффекта на ионные каналы в клетках сердца. Тем не менее в сверх терапевтических концентрациях дарифенацин обладает свойством блокатора разных ионных каналов.
Фармакокинетика
Всасывание
Средняя биодоступность дарифенацин в равновесном состоянии составляет 15% для 7,5 мг и 19% для 15 мг.
После приема внутрь полностью (>98%) абсорбируется, хотя его биодоступность ограничивается вследствие метаболизма при "первом прохождении" через печень. После приема таблеток пролонгированного действия максимальные концентрации в плазме крови (Сmax) достигаются приблизительно через 7 часов; равновесное состояние концентраций в плазме достигается на 6 день применения. В равновесном состоянии околопиковые колебания концентрации дарифенацина незначительны (максимальные флуктуационные значения составляют 0,87 для 7,5 мг и 0,76 для 15 мг); таким образом, поддержание терапевтической концентрации в плазме обеспечивается в течение интервала между приемами препарата. Прием пищи не оказывал влияния на фармакокинетические параметры дарифенацина при многократном применении таблеток пролонгированного действия.
Распределение
Дарифенацин является липофильным веществом и связывается с белками плазмы (преимущественно с альфа-1 кислым гликопротеином) на 98%. Объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет 163 л.
Биотрансформация/Метаболизм
После приема внутрь дарифенацин интенсивно метаболизируется в печени. Метаболизм осуществляется при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Три главных пути метаболизма включают моногидроксилирование в дигидробензофурановом кольце; раскрытие дигидробензофуранового кольца; N-дезалкилирование азотистого пирролидина. Начальные продукты гидроксилирования и N-дезалкилирования - главные циркулирующие метаболиты, но ни один из них не играет существенной роли в развитии клинического эффекта дарифенацина.
Вариабельность метаболизма:
у части людей (приблизительно 7% европеоидной расы) наблюдается недостаточная активность изофермента CYP2D6 ("медленные" метаболизаторы).
Метаболизм дарифенацина у "медленных" метаболизаторов будет осуществляться в основном при участии CYP3A4.
Людей с полноценной активностью изофермента CYP2D6 относят к "быстрым" метаболизаторам.
При применении дарифенацина (15 мг один раз в сутки) в равновесном состоянии соотношение значений Сmах и AUC "медленных" метаболизаторов к таковым у "быстрых" составляло 1,9 и 1,7 соответственно.
По данным популяционного анализа результатов фармакокинетических исследований средняя экспозиция в равновесном состоянии у "медленных" метаболизаторов была на 66% выше, чем у "быстрых" метаболизаторов.
Однако учитывая клинический опыт и значительное совпадение между диапазонами экспозиции у двух популяций, коррекции режима дозирования препарата у "медленных" метаболизаторов не требуется.
Элиминация
После приема внутрь у здоровых добровольцев около 60% препарата выделяется с мочой и 40% - с калом. В неизмененном виде экскретируется только 3% препарата. Рассчитанный клиренс дарифенацина составляет 40 л/ч для "быстрых" метаболизаторов и 32 л/ч - для "медленных" метаболизаторов. При регулярном применении период полувыведения дарифенацина составляет приблизительно 13-19 часов.
Пол
Экспозиция дарифенацина у мужчин на 23% ниже, чем у женщин. Поскольку в клинических исследованиях пол пациента не влиял на эффективность и безопасность применения препарата, коррекции режима дозирования в зависимости от пола не требуется.
Пациенты пожилого возраста
По данным популяционного анализа отмечается тенденция к уменьшению клиренса в зависимости от возраста после 60-летнего возраста (на 19% за каждые 10 лет). Поскольку в клинических исследованиях возраст пациента не влиял на эффективность и безопасность применения препарата, коррекции режима дозирования в зависимости от возраста не требуется.
Дети
Фармакокинетические исследования дарифенацина у детей не проводились.
Почечная недостаточность
При применении дарифенацина в дозе 15 мг 1 раз/сут до достижения равновесного состояния у пациентов с различной степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина от 10 до 136 мл/мин) не было выявлено корреляции между почечной функцией и клиренсом дарифенацина.
Печеночная недостаточность
При применении дарифенацина в дозе 15 мг 1 раз/сут до достижения равновесного состояния у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не было выявлено изменений фармакокинетических параметров препарата.
У больных с нарушениями функции печени умеренной степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отмечается уменьшение связывания препарата с белками плазмы крови. После связывания дарифенацина с белками плазмы рассчитанная величина экспозиции несвязанного дарифенацина у данной категории пациентов была в 4,7 раз выше, чем у лиц с нормальной функции печени.
Показания
Гиперактивность мочевого пузыря, проявляющаяся настойчивыми позывами к мочеиспусканию, недержанием мочи и учащенным мочеиспусканием.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к дарифенацину или любому другому компоненту препарата;
задержка мочи;
замедление опорожнения желудка;
неконтролируемая закрытоугольная глаукома.
С осторожностью
Не рекомендуется назначать Энаблекс пациентам с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Следует соблюдать осторожность при применении Энаблекса у пациентов:
с клинически значимым нарушением оттока из мочевого пузыря;
с риском развития задержки мочи;
с тяжелыми запорами (2 или менее дефекаций в неделю);
с обструктивными заболеваниями ЖКТ, например пилоростенозом;
при риске снижения моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
С осторожностью следует назначать Энаблекс пациентам, получающим лечение по поводу закрытоугольной глаукомы.
Беременность и лактация
Эффективность и безопасность применения дарифенацина у беременных женщин не изучались. Применять препарат при беременности следует только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
В экспериментальных исследованиях отмечалось выделение дарифенацина с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли дарифенацин с грудным молоком у человека. Следует соблюдать осторожность при применении Энаблекса у женщин в период кормления грудью.
Способ применения и дозы
Препарат следует принимать 1 раз в сутки, запивая жидкостью, вне зависимости от приема пищи.
Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разделяя и не размельчая.
Для взрослых пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг в сутки. При недостаточном терапевтическом эффекте дозу препарата можно увеличить до 15 мг в сутки. Повышение дозы следует проводить через 2 недели после начала терапии с учетом индивидуальной реакции больного на лечение.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.
Применение у детей
Поскольку безопасность и эффективность препарата Энаблекс у детей и подростков (младше 18 лет) не установлены, препарат не рекомендуется применять у данной категории пациентов.
Применение при нарушении функции почек
У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы препарата не требуется.
Применение при нарушении функции печени
У пациентов с нарушением функции печени существует риск увеличения экспозиции препарата. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется. У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не следует превышать суточную дозу Энаблекса 7,5 мг. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не рекомендовано.
Побочные эффекты
Препарат следует принимать 1 раз в сутки, запивая жидкостью, вне зависимости от приема пищи.
Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разделяя и не размельчая.
Для взрослых пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг в сутки. При недостаточном терапевтическом эффекте дозу препарата можно увеличить до 15 мг в сутки. Повышение дозы следует проводить через 2 недели после начала терапии с учетом индивидуальной реакции больного на лечение.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.
Применение у детей
Поскольку безопасность и эффективность препарата Энаблекс у детей и подростков (младше 18 лет) не установлены, препарат не рекомендуется применять у данной категории пациентов.
Применение при нарушении функции почек
У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы препарата не требуется.
Применение при нарушении функции печени
У пациентов с нарушением функции печени существует риск увеличения экспозиции препарата. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется. У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не следует превышать суточную дозу Энаблекса 7,5 мг. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не рекомендовано
Передозировка
При передозировке дарифенацина возможно развитие тяжелых антихолинергических эффектов. В случае передозировки препаратом следует проводить соответствующую терапию (например, физостигмином) с целью устранения антихолинергических симптомов под тщательным медицинским контролем.
Взаимодействие
Влияние других лекарственных средств на дарифенацин
Метаболизм дарифенацина осуществляется преимущественно при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Поэтому ингибиторы этих ферментов могут изменять фармакокинетические параметры дарифенацина.
Ингибиторы изофермента CYP2D6
При одновременном применении дарифенацина с ингибиторами изофермента CYP2D6 коррекции режима дозирования не требуется. При применении Энаблекса в дозе 30 мг одни раз в день (в 2 раза больше рекомендованной суточной дозы) в комбинации с мощным ингибитором изофермента CYP2D6, пароксетином в дозе 20 мг/сут системная экспозиция дарифенацина в равновесном состоянии увеличивалась на 33%.
Ингибиторы изофермента CYP3A4
При одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с флуконазолом, эритромицином) коррекции режима дозирования не требуется.
При одновременном применении с мощным ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, миконазолом, тролеандомицином, нефазадоном и ритонавиром) не следует превышать суточную дозу Энаблекса 7,5 мг.
Смешанные ингибиторы изофермента CYP450
Средние максимальная концентрация (Сmах) и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) дарифенацина после его приема в дозе 30 мг один раз в день в комбинации с циметидином, смешанным ингибитором изофермента CYP450, были на 42% и 34% выше.
Ингибиторы Р-гликопротеина
Дарифенацин является субстратом мембранного переносчика молекул - Р-гликопротеина. In vivo влияние ингибиторов Р-гликопротеина на дарифенацин не изучено.
Влияние дарифенацина на другие лекарственные препараты
Субстраты изофермента CYP2D6
Следует соблюдать осторожность при применении дарифенацина одновременно с лекарственными препаратами, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP2D6 и имеют узкий терапевтический диапазон, например, флекаинидом, тиоридазином, трициклическими антидепрессантами (имипрамином).
Субстраты изофермента CYP3A4
Дарифенацин не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию субстрата CYP3A4 мидазолама и не влияет на фармакокинетические параметры пероральных контрацептивов: левоноргестрела и этинилэстрадиола.
Другие лекарственные средства
При применении дарифенацина вместе с варфарином следует продолжать стандартный терапевтический мониторинг протромбинового времени. При одновременном применении с дарифенацином влияние варфарина на протромбиновое время не изменяется.
Применение дарифенацина (в дозе 30 мг 1 раз в сутки, что в два раза превышает рекомендованную суточную дозу) одновременно с дигоксином приводит к небольшому повышению экспозиции дигоксина в равновесном состоянии. У пациентов, получающих терапию дигоксином, при назначении Энаблекса, следует проводить стандартный терапевтический мониторинг дигоксина, особенно в начале лечения и при изменении дозы дарифенацина или прекращения терапии.
При применении дарифенацина вместе другими М-холиноблокаторами возможно увеличение частоты и/или выраженности таких нежелательных явлений, как сухость во рту, запоры и затуманивание зрения.
Особые указания
Терапия дарифенацином в дозе 7,5 мг и 15 мг, по данным анкеты Кинга (The King's Health Questionnaire - KHQ), была ассоциирована со статистически и клинически значимым улучшением качества жизни по сравнению с приемом плацебо. Прием дарифенацина в дозе 15 мг по данным анкеты Кинга приводит также к улучшению показателя эмоционального состояния.
В исследовании, оценивающем эффект шестидневного лечения дарифенацином, было установлено, что прием указанных доз препарата не оказывает влияние на продолжительность интервала QT у пациентов.
В этом исследовании прием препарата в дозе 15 мг и 75 мг приводил к изменению частоты сердечных сокращений в среднем на 3,1 и 1,3 удара в мин соответственно по сравнению с плацебо. Однако во II/III фазах клинических исследований разницы в ЧСС для Энаблекса по сравнению с плацебо выявлено не было.
Пациенты, получающие Энаблекс, как и другие антихолинергические препараты, должны быть предупреждены о необходимости прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу в случае развития у них отека языка, носоглотки или затруднения дыхания.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Изучения влияния Энаблекса на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. Из-за способности Энаблекса вызывать головокружение и нечеткость зрения, пациенты, у которых наблюдаются эти побочные эффекты, не должны управлять автомобилем, работать с механизмами или выполнять другие виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °С, в защищенном от света месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Препарат не следует использовать после истечения срока годности.