Алтретамин

Пероральный синтетический цитостатический препарат. Имеет структурное сходство с триэтиленмеламином (алкилирующим веществом), хотя сам препарат и его метаболиты алкилирующими свойствами не обладают. Противоопухолевая активность обусловлена метаболитами, образующими ковалентные связи с РНК и ДНК (в т.ч. ДНК опухолевых клеток), препятствует включению в ДНК тимидина. Нарушает жизнедеятельность и блокирует митоз опухолевых клеток, замедляет рост и развитие опухоли. Эффективен в отношении рака яичников, устойчивого к алкилирующим и содержащим Pt ЛС. При длительном применении возможно развитие вторичных злокачественных опухолей. Оказывает мутагенное действие на штамм ТА100 Salmonella typhimurium. Проявляет эмбриотоксические и тератогенные свойства при введении кроликам и крысам в дозах, в 2-10 раз превышающих рекомендуемые для человека.

Хорошо и быстро всасывается из ЖКТ, TCmax - 0.5-3 ч. В связи с высокой растворимостью в жирах алтретамин распределяется в тканях с высоким содержанием липидов (головной мозг, подкожная жировая клетчатка, сальник). Связь с белками плазмы свободных фракций альтретамина, пентаметилмеламина и тетраметилмеламина - 6, 25 и 50% соответственно. В печени подвергается быстрому и интенсивному деметилированию с образованием 2 основных метаболитов: пентаметил-меламина и тетраметилменамина. T1/2 (бета фаза) составляет 4.7-10.2 ч. Выводится главным образом через почки (менее 1% в неизмененном виде) в течение 24 ч. Снижение функции почек (в т.ч. в пожилом возрасте) и печени, одновременный прием нефротоксичных ЛС (цисплатин и др.) могут оказывать влияние на клиренс.

Рак яичников, устойчивый к терапии ЛС первой линии (комбинации, включающие цисплатин и/или алкилирующий препарат), или рецидивирующий после нее (паллиативная монотерапия).

Гиперчувствительность, беременность, период лактации, детский возраст (безопасность и эффективность не определены).

С осторожностью. Угнетение костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии); острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий герпес); выраженные проявления нейротоксичности, в т.ч. обусловленной циспластином, печеночная и/или почечная недостаточность; нарушения функции ЦНС, кахексия, ХСН, терминальная стадия опухолевого процесса.

Категория действия на плод. D

Внутрь, после еды, ежедневно, по схеме. Первая схема: 4-12 мг/кг/сут в 3-4 приема в течение 21-90 сут. Вторая схема: 240-320 мг/кв. м/сут в 3-4 приема в течение 21 сут, повторяют каждые 6 нед.

Третья схема: 260 мг/кв. м/сут в 4 приема в течение 14-21 сут 28-суточного цикла.

Дозу разделяют на 4 приема: 3 раза в день после еды и перед сном. Прием временно прекращается (на 14 дней и больше), а затем возобновляется в дозе 200 мг/кв. м/сут при реакциях со стороны ЖКТ, неустраняемых симптоматической терапией, лейкопении (меньше 2 тыс./мкл), гранулоцитопении (менее 1 тыс./мкл) или тромбоцитопении (менее 75 тыс./мкл), а также при прогрессирующей неврологической симптоматике.

Со стороны органов кроветворения: угнетение костномозгового кроветворения (дозозависимые лейкопения, тромбоцитопения, анемия), кровоточивость, кровотечения (в т.ч. скрытые). Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, стоматит, язвы в полости рта и на губах, боль в животе, диарея, нарушение функции печени (токсический гепатит).

Со стороны нервной системы: нейротоксичность - слабость, головокружение, головная боль, изменение настроения, беспокойство, тревожность, депрессия, спутанность сознания, атаксия, эпилептические припадки; периферическая невропатия.

Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек, болезненное и затрудненное мочеиспускание, аменорея, азооспермия. Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Прочие: гриппоподобный синдром, лихорадка, развитие инфекций, алопеция, повышение уровня ЩФ, азота мочевины, креатинина.

Передозировка. Симптомы: возможно усиление нейро- и миелотоксичности, а также осложнений со стороны ЖКТ.

Лечение: снижение дозы или отмена препарата; симптоматическая терапия (противорвотные ЛС, пиридоксин и др.).

При одновременном назначении с антидепрессантами (ингибиторами МАО) возможно развитие тяжелой ортостатической гипотензии.

Циметидин (ингибитор микросомального метаболизма) увеличивает T1/2 и токсичность.

Миелотоксические ЛС, в т.ч. др. противоопухолевые ЛС и лучевая терапия, усиливают (взаимно) угнетение кроветворения. НПВП повышают риск кровотечений.

При одновременном назначении с вакцинами, содержащими "убитые" вирусы, ослабляет эффект вакцинации (наличие иммунодепрессивного

действия); при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, может усиливаться репликация вируса и наблюдаться усиление связанных с применением вакцины побочных эффектов.

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии.

До начала лечения и ежемесячно в процессе лечения необходимо контролировать картину периферической крови (определение уровня Hb или гематокрита, числа тромбоцитов и лейкоцитов - число лейкоцитов и тромбоцитов максимально снижается через 6-8 нед), а также проводить неврологическое обследование пациента.

При появлении озноба, лихорадки, кашля или охриплости голоса, боли в нижней части спины или боку, нарушении мочеиспускания, кровотечений или кровоизлияний, точечных красных пятен на коже, черного кала, крови в моче или кале необходима немедленная консультация врача. Возникновение тромбоцитопении обусловливает необходимость соблюдения крайней осторожности при выполнении инвазивных процедур (ограничение частоты венепункций и отказ от в/м инъекций, для выявления признаков кровоточивости - регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек), контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале.

Необходим отказ от иммунизации, если она не одобрена врачом, в интервале от 3 до 12 мес после приема препарата; др. членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита; избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот.

Пациентам рекомендуется очень аккуратно бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, проводить профилактику запора, избегать падений и др. повреждений, при которых возможны кровоизлияния и травмы, исключить прием этанола и АСК (повышение риска развития желудочно-кишечных кровотечений). Не следует касаться глаз или слизистой оболочки полости носа, если непосредственно перед этим руки не были тщательно вымыты. В период терапии следует использовать адекватные меры контрацепции.