Белатацепт

Белатацепт является селективным блокатором ко-стимуляции Т-лимфоцитов.

Белатацепт представляет собой растворимый белок, состоящий из модифицированного внеклеточного домена антигена-4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4), в котором была произведена замена двух аминокислот (лейцина в 104 позиции на глутаминовую кислоту, аланина в 29 позиции - на тирозин), связанного с частью Fc фрагмента иммуноглобулина Gl (IgGl) человека. Белатацепт является рекомбинатным белком, получаемым с использованием методов генной инженерии на выделенной культуре клеток млекопитающих. Белатацепт селективно модулирует ключевой ко-стимулирующий сигнал, необходимый для полной активации Т-лимфоцитов. Активированные Т-лимфоциты являются основными медиаторами иммунологического ответа отторжения трансплантированного органа. Для полной активации Т-лимфоцитов требуется 2 сигнала от антигенпрезентирующих клеток: первый - через распознавание специфического антигена рецепторами Т-клеток (сигнал 1); второй (неспецифический) ко-стимулирующий сигнал за счет связывания молекул CD80 и CD86, экспрессированных на поверхностной мембране с рецепторами CD28, экспрессированными на мембране Т-лимфоцитов. Белатацепт специфически блокирует взаимодействие CD 28 с CD80 и CD86, селективно ингибируя ключевой ко-стимулирующий сигнал, необходимый для активации Т-лимфоцитов. В результате модификации фрагмента CTLA-4 белатацепт более активно связывается с молекулами CD80 и CD86, чем исходная форма CTLA4-IgGl. Это позволяет добиться уровня иммуносупрессии, необходимого для подавления реакции отторжения трансплантата и предупреждения его дисфункции.

В исследованиях in vitro белатацепт ингибировал пролиферацию Т-лимфоцитов и снижал продукцию цитокинов (интерлейкина-2, интерферона-γ, интерлейкина-4 и ФНО-альфа). Ингибирование ответа Т-лимфоцитов на аллогенный антиген является важнейшим фактором предотвращения отторжения трансплантата. В доклинических исследованиях по пересадке почки у приматов белатацепт в виде монотерапии или в комбинации со стандартной терапией значительно увеличивал время жизни трансплантата по сравнению с плацебо, уменьшая выработку антител против антигенов донорского органа.

Фармакокинетика белатацепта у здоровых добровольцев и у пациентов с пересаженной почкой сопоставима.

При однократной внутривенной инфузии здоровым добровольцам наблюдалось пропорциональное увеличение значений Сmах и AUC (площадь под кривой "концентрация-время") в интервале доз от 1 мг/кг до 20 мг/кг. Концентрация в сыворотке крови достигает равновесного состояния на 8-й неделе при назначении в раннем посттрансплантационном периоде и остается стабильной при постоянной терапии в течение 6 месяцев. При определении через 1, 4 и 6 месяцев после трансплантации средние значения минимальной концентрации составили 22.7 (11.1 - 45.2) мкг/мл, 7.6 (2.1 - 18.0) мкг/мл и 4.0 (1.5 - 6.6) мкг/мл соответственно.

Фармакокинетика белатацепта не изменялась при его применении в течение 1 года после трансплантации почки. Минимальные концентрации белатацепта поддерживались в течение 5 лет после трансплантации на фоне рекомендуемого режима терапии белатацептом.

Системная кумуляция белатацепта в организме была минимальной при продолжительном повторном введении препарата в дозе 5-10 мг/кг с интервалами в 1 месяц.

Фармакокинетика у особых категорий пациентов.

Было выявлено, что более высокий клиренс белатацепта наблюдается у пациентов с повышенной массой тела.

Возраст, пол, раса, функция почек (оценка по значению гломерулярной фильтрации), функция печени (оценка по концентрации альбуминов), сахарный диабет и проведение сеансов диализа не влияют на клиренс белатацепта.

Профилактика отторжения трансплантата после пересадки почки (в комбинации с индукцией базиликсимабом, а также в комбинации с микофенолата мофетилом и кортикостероидами).

Пациенты с серонегативным статусом или неизвестным статусом в отношении вируса Эпштейна-Барр, повышенная чувствительность к белатацепту.

Нет данных.

Не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Клинических исследований применения при беременности не проводилось.

Неизвестно, выделяется ли белатацепт с грудным молоком у человека и всасывается ли в организме ребенка с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Применяется только у пациентов с серопозитивной реакцией на вирус Эпштейна-Барр.

Вводят внутривенно в виде инфузии.

Доза устанавливается индивидуально с учетом истинной массы тела пациента во время трансплантации и не может быть модифицирована во время курса лечения, за исключением случаев, когда масса тела изменяется более чем на 10%.

В начальной фазе лечения доза составляет 10 мг/кг, в поддерживающей фазе - 5 мг/кг.

Доза рассчитывается индивидуально по специальной схеме.

Продолжительность лечения устанавливается индивидуально.

Со стороны пищеварительной системы: ≥ 20% - диарея, запор, тошнота, рвота; ≥ 10% - боли в животе; < 10% - стоматит (в т.ч. афтозный).

Со стороны системы кроветворения: ≥ 20% - анемия, лейкопения; < 10% - нейтропения.

Со стороны мочевыделительной системы: ≥ 20% - инфекции мочевыводящих путей; ≥ 10% - гематурия, протеинурия, дизурия, некроз почечных канальцев, повышение содержания креатинина в сыворотке; < 10% - почечные нарушения, включая стеноз почечной артерии, недержание мочи, гидронефроз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ≥ 20% - артериальная гипертензия; ≥ 10% - артериальная гипотензия; < 10% - гематома, лимфоцеле, фибрилляция предсердий.

Со стороны дыхательной системы: ≥ 20% - кашель; ≥ 10% - инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, бронхит, одышка.

Со стороны центральной нервной системы: ≥ 20% - головная боль; ≥ 10% - головокружение, тремор, тревога, бессонница.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, гиперкалиемия, сахарный диабет; ≥ 10% - гипофосфатемия, дислипидемия, гипергликемия, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гипомагниемия, гиперурикемия.

Со стороны костно-мышечной системы: ≥ 10% - артралгия, боль в спине; < 10% - мышечно-скелетная боль

Со стороны кожных покровов: ≥ 10% - акне; < 10% - алопеция, гипергидроз.

Опухолевые заболевания: посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание, затрагивающее преимущественно центральную нервную систему, немеланомный рак кожи, другие злокачественные заболевания.

Инфекции: прогрессивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с JC-вирусом, нефропатия, обусловленная полиомавирусом, грибковая инфекция, инфекции, вызванные вирусом герпеса, туберкулез, инфекционные заболевания центральной нервной системы, цитомегаловирусная инфекция.

Иммунологические реакции: возможно образование антител к белатацепту, в т.ч. нейтрализующих (клиническое значение не определено); < 10% - синдром Гийенна-Барре.

Со стороны трансплантата: ≥ 20% - нарушение функции; < 10% - хроническая нефропатия, связанная с аллотрансплантатом, осложнения со стороны пересаженной почки, включая расхождение краев раны, тромбоз артериовенозной фистулы.

Общие реакции: ≥ 20% - периферические отеки; инфузионные реакции.

Причины отмены препарата: 1,5% - цитомегаловирусная инфекция, осложнения после трансплантации почек.

Нет данных.

У пациентов с почечным трансплантатом, получающих белатацепт, наблюдались симптомы нарушения эффективности или побочные эффекты при одновременном введении препаратов, метаболизирующихся при участии изоферментов CYP450. Такие комбинации следует применять с осторожностью.

В фармакокинетических исследованиях у пациентов, получавших микофенолат мофетил в дозах 500-1500 мг 2 раза в сутки с белатацептом в дозе 5 мг/кг или с циклоспорином, было установлено, что средние значения максимальной концентрация вещества в плазме крови и площадь под кинетической кривой (area under curve) "концентрация - время" (AUC_0-12) микофеноловой кислоты были на 20% и 40% соответственно больше при комбинации с белатацептом, чем с циклоспорином. Следует иметь в виду возможное изменение биодоступности микофеноловой кислоты после перехода с белатацепта на циклоспорин или наоборот у пациентов, получающих микофенолат мофетил.

Противопоказано применение белатацепта у пациентов с серонегативным или неизвестным статусом, т.к. риск развития посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания, преимущественно затрагивающего центральную нервную систему, выше у пациентов с серонегативной реакцией на вирус Эпштейна-Барр, по сравнению с пациентами с серопозитивной реакцией на вирус Эпштейна-Барр.

До начала применения белатацепта следует определить серологический статус пациента в отношении вируса Эпштейна-Барр. Белатацепт можно применять только у пациентов с серопозитивной реакцией на вирус Эпштейна-Барр.

До начала применения белатацепта следует провести пробы на туберкулезный статус.

Т.к. иммуносупрессия является фактором риска развития посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания, прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатии, а также серьезных инфекций, белатацепт не следует применять в дозах, превышающих рекомендуемые и чаще, чем рекомендуется.

Другими факторами риска развития посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания является цитомегаловирусная инфекция и терапия препаратами, угнетающими активность T-клеток.

У пациентов, получающих белатацепт, повышен риск развития посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания преимущественно с вовлечением центральной нервной системы, по сравнению с пациентами, получавшими циклоспорин.

Врач должен предположить развитие посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания, прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатии при возникновении или ухудшении неврологических, когнитивных симптомов, нарушениях поведения.

При лечении иммунодепрессантами, включая белатацепт, повышен риск злокачественных новообразований, включая кожные. Поэтому в период лечения пациентам следует избегать воздействия солнечного и ультрафиолетового излучения.

В течение 3 месяцев после трансплантации рекомендуется проведение профилактики цитомегаловирусной инфекции.

После трансплантации рекомендуется профилактика инфекции, вызванной Pneumocystis jiroveci.

Следует контролировать состояние пациентов для выявления симптомов полиомовирусной нефропатии, которая может привести к серьезным последствиям - нарушению функции почек и потере почечного трансплантата.

В период применения белатацепта следует избегать иммунизации живыми вакцинами.