Вилантерол + Флутиказона фуроат

Вилантерол и флутиказона фуроат относятся к двум различным классам лекарственных препаратов - синтетическим глюкокортикостероидам и селективным бета₂-адреномиметикам длительного действия.

Вилантерол относится к классу селективных бета₂-адреномиметиков длительного действия.

Фармакологические эффекты агонистов бета₂-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы - фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата в циклический 3',5'-аденозинмонофосфат. Повышение уровня циклического аденозинмонофосфата приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетению высвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток) медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Флутиказона фуроат является синтетическим трехфтористым глюкокортикостероидом с выраженным противовоспалительным действием. Точный механизм действия, позволяющий купировать симптомы бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, не известен. Глюкокортикостероиды продемонстрировали широкий спектр действия на различные типы клеток (например, эозинофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторы (например, цитокииы и химокины, участвующие в процессе воспаления).

Между глюкокортикостероидами и бета₂-адреномиметиками длительного действия происходят молекулярные взаимодействия, в результате которых стероидные гормоны активируют ген бета₂-адренорецептора, повышая число восприимчивых адренорецепторов. Бета₂-адреномиметики длительного действия связываются с глюкокортикостероидным рецептором, обеспечивая его стероидозависимую активацию и стимулируя транслокацию в ядро клетки. Эти синергические взаимодействия приводят к усилению противовоспалительной активности, что выявляется в экспериментах in vitro и in vivo с различными клетками воспаления, участвующими в патофизиологических процессах развития бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Результаты клинических исследований с использованием биоптатов дыхательных путей также продемонстрировали синергию глюкокортикостероидов и бета₂-адреномиметиков длительного действия, возникающую при назначении этих препаратов пациентам с хронической обструктивной болезнью легких в терапевтических дозах.

Абсолютная биодоступность вилантерола и флутиказона фуроата при ингаляционном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата составила в среднем 15,2 % и 27,3 % соответственно. Пероральная биодоступность обоих веществ была низкой и в среднем составляла 1,26 % и < 2 % соответственно. Принимая во внимание низкую пероральную биодоступность, системное действие вилантерола и флутиказона фуроата после ингаляционного приема в первую очередь обусловлено всасыванием части ингаляционной дозы, поступившей в легкие.

После внутривенного введения вилантерол и флутиказона фуроат активно распределяются в организме, при этом средние объемы распределения в равновесном состоянии составляют 165 л и 661 л соответственно.

Оба вещества обладают низкой способностью связываться с эритроцитами. В исследованиях in vitro связывание вилантерола и флутиказона фуроата с белками плазмы человека было высоким и достигало в среднем > 93,9 % и 99,6 % соответственно. Степень связывания с белками плазмы in vitro не уменьшалась у пациентов с нарушениями функции печени и почек.

Несмотря на то, что вилантерол и флутиказона фуроат являются субстратами Р-гликопротеина, при одновременном назначении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата с ингибиторами Р-гликопротеина изменение системной экспозиции вилантерола или флутиказона фуроата считается маловероятным, так как оба вещества обладают хорошей абсорбционной способностью.

На основании экспериментов in vitro можно заключить, что ключевые пути метаболизма вилантерола и флутиказона фуроата в организме человека в первую очередь опосредуются через изофермент цитохрома CYP3A4.

Вилантерол преимущественно метаболизнруется путем О-деалкилировання с образованием целого ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета₁- и бета₂-адреномиметической активностью.

Флутиказона фуроат преимущественно метаболизируется путем гидролиза S-фторметилкарботиоатной группы с образованием метаболитов, имеющих значительно более низкую глюкокортикостероидную активность.

Было проведено клиническое исследование лекарственных взаимодействий препарата с изоферментом цитохрома CYP3A4 при длительном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата (22 мкг + 184 мкг/доза) и сильного ингибитора изофермента цитохрома CYP3A4 - кетоконазола (400 мг) на примере здоровых добровольцев. Совместное введение препаратов привело к повышению средней площади под фармакокинетической кривой (AUС_(0-24)) и средней максимальной концентрации в плазме крови флутиказона фуроата на 36 % и 33 % соответственно. Увеличение экспозиции флутиказона фуроата было ассоциировано со снижением средней концентрации сывороточного кортизола на 27 %, измеренного за период 0-24 часа.

Совместное введение комбинации вилантерола и флутиказона фуроата и кетоконазола привело к повышению средних AUС_(0-t) и максимальной концентрации в плазме крови вилантерола на 65 % и 22 % соответственно. Увеличение экспозиции вилантерола не приводило к усилению характерных для бета-агонистов системных эффектов - влияние на частоту сердечных сокращений, содержание калия в крови или корригированный интервал QT (QTcF).

После перорального приема флутиказона фуроат в организме человека главным образом метаболизировался с образованием метаболитов, которые преимущественно выводились через желудочно-кишечный тракт, за исключением дозы радиоактивного вещества < 1 %, выведенной с мочой. Предполагаемый период полувыведения из плазмы флутиказона фуроата после ингаляционного приема препарата составлял в среднем 24 часа.

После перорального приема вилантерол в организме человека главным образом метаболизировался с образованием метаболитов, которые экскретировались с мочой и фекалиями, в соотношении приблизительно 70 % и 30 % дозы радиоактивного вещества соответственно. Период полувыведения из плазмы вилантерола после ингаляционного приема препарата составлял в среднем 2,5 часа.

В ходе третьей фазы клинических исследований проводился популяционный метаанализ фармакокинетики вилантерола и флутиказона фуроата у пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких. В рамках данного анализа оценивалось влияние демографических ковариат (возраст, пол, вес, индекс массы тела, расовая и этническая принадлежность) на фармакокинетику вилантерола и флутиказона фуроата.

У пожилых пациентов с бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью легких оценивалась AUС_(0-24) флутиказона фуроата. Согласно полученным данным пациенты восточно-азиатской, японской и южно-азиатской расы (12-14 % пациентов) имели в среднем более высокие показатели AUС_(0-24) (выше не более чем на 53 %) в сравнении с пациентами европеоидной расы. Тем не менее, в этих популяциях признаков более высокой системной экспозиции, проявляющейся более выраженным влиянием на экскрецию кортизола с мочой за 24-часовой период, не обнаружено. У пациентов, страдающих хронической обструктивной болезнью легких, влияние расовой принадлежности на фармакокинетические параметры вилантерола не выявлено.

В среднем по результатам оценки максимальная концентрация в плазме крови вилантерола была на 220-287 % выше, a AUС_(0-24) была сопоставима у пациентов азиатского происхождения по сравнению с показателями у других расовых групп. Тем не менее, более высокая максимальная концентрация в плазме крови вилантерола не имела клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений.

Для подростков (12 лет или старше) рекомендации по изменению режима дозирования отсутствуют. Фармакокинетика комбинации вилантерола и флутиказона фуроата у пациентов младше 12 лет не изучалась. Безопасность и эффективность применения комбинации вилантерола и флутиказона фуроата у детей младше 12 лет пока не установлена.

Влияние возраста на фармакокинетику вилантерола и флутиказона фуроата изучалось в третьей фазе клинических исследований, включавших пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой.

У пациентов с бронхиальной астмой не было обнаружено признаков влияния возраста (12-84 года) на фармакокинетический профиль флутиказона фуроата и вилантерола.

Несмотря на увеличение (37 %) площади под кинетической кривой вилантерола у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких на протяжении всего наблюдаемого возрастного диапазона от 41 до 84 лет, признаков влияния возраста пациентов на фармакокинетический профиль флутиказона фуроата не выявлено. У пожилого пациента (в возрасте 84 года) с низкой массой тела (35 кг) AUС_(0-24) вилантерола будет на 35 % выше результата, рассчитанного для популяции (в среднем пациент с хронической обструктивной болезнью легких в возрасте 60 лет и массой тела 70 кг), в то время как максимальная концентрация в плазме крови вилантерола останется неизмененной. Маловероятно, что эти различия являются клинически релевантными.

Бронхиальная астма; хроническая обструктивная болезнь легких.

Применение препарата позволяет сократить число обострений хронической обструктивной болезни легких у пациентов с повторными обострениями в анамнезе.

Тяжелые аллергические реакции на молочный белок или повышенную чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту, входящему в состав препарата в анамнезе; лечение бронхиальной астмы у детей до 12 лет; лечение хронической обструктивной болезни легких в дозе 22 + 184 мкг/доза.

Как и другие лекарственные средства, в состав которых входят глюкокортикостероиды, препарат следует с осторожностью назначать пациентам с туберкулезом легких, а также пациентам с хроническими или невылеченными инфекциями.

При приеме симпатомиметиков, включая данный препарат, со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться такие нежелательные явления, как аритмия (например, наджелудочковая тахикардия и экстрасистолия). В связи с этим пациентам, страдающим тяжелыми формами сердечно-сосудистых заболеваний, препарат следует назначать с осторожностью.

Данные по влиянию на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях воздействия вилантерола и флутиказона фуроата на фертильность не обнаружено.

Данные о применении препарата во время беременности ограничены.

Применение препарата у беременных женщин допустимо только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Данных об экскреции вилантерола или флутиказона фуроата или их метаболитов в грудное молоко человека недостаточно. Однако другие глюкокортикостероиды и бета₂-агонисты определяются в грудном молоке. Риск проникновения препарата вместе с молоком в организм новорожденного или ребенка не может быть исключен.

Принимая во внимание соотношение пользы терапии для матери и грудного вскармливания для ребенка, необходимо решить вопрос либо об отмене препарата, либо о прекращении грудного вскармливания.

Ингаляционно. Препарат следует применять 1 раз в сутки в одно и то же время, утром или вечером. После ингаляции следует прополоскать рот водой, не проглатывая.

Пациент должен быть проинформирован о необходимости регулярного применения препарата даже в случае бессимптомного течения заболевания. При возникновении симптомов заболевания в период между приемами препарата в качестве неотложной терапии следует применять ингаляционные формы бета₂-агонистов короткого действия. Врач должен регулярно оценивать состояние пациента, чтобы обеспечить своевременное назначение оптимальной дозировки препарата. Дозировка может быть изменена только по рекомендации врача.

Взрослые и подростки 12 лет и старше. Рекомендуемая доза препарата: одна ингаляция 22 мкг вилантерола и 92 мкг флутиказона фуроата 1 раз в сутки или одна ингаляция 22 мкг вилантерола и 184 мкг флутиказона фуроата 1 раз в сутки.

Начальная доза препарата 22 мкг вилантерола и 92 мкг флутиказона фуроата назначается пациентам, которым требуются низкие или средние дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, применяемых в комбинации с бета₂-агонистами длительного действия.

Препарат в дозировке 22 мкг вилантерола и 184 мкг флутиказона фуроата следует назначать пациентам, которым требуется более высокая доза ингаляционных глюкокортикостероидов, применяемых в комбинации с бета₂-агонистами длительного действия. Если препарат в дозировке 22 мкг вилантерола и 92 мкг флутиказона фуроата не обеспечивает адекватного контроля заболевания, рассматривается вопрос об увеличении дозы до 22 мкг вилантерола и 184 мкг флутиказона фуроата, что может улучшить уровень контроля над течением бронхиальной астмы.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей младше 12 лет не установлена.

Хроническая обструктивная болезнь легких

Взрослые. Рекомендуемая доза препарата: одна ингаляция 22 мкг вилантерола и 92 мкг флутиказона фуроата 1 раз в сутки.

Препарат в дозировке 22 мкг вилантерола и 184 мкг флутиказона фуроата не показан для лечения пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.

Дети. Препарат по показанию хронической обструктивной болезни легких у детей не применяется.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, грипп, кандидоз полости рта и глотки.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны сердца: нечасто - экстрасистолия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - назофарингит; часто - орофарингеальная боль, синусит, фарингит, ринит, кашель, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в животе.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, боль в спине, переломы.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка.

Симптомы: при проведении клинических исследований не были получены данные о передозировке комбинации вилантерола и флутиказона фуроата. Возможно развитие симптомов и признаков, обусловленных действием отдельных компонентов препарата и характерных для передозировки бета₂-агонистами и ингаляционными глюкокортикостероидами.

Лечение: специфическое лечение отсутствует. Назначается симптоматическая терапия и, при необходимости, обеспечивается соответствующее наблюдение за больным. Применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов следует рассматривать только в случаях сильно выраженных эффектов передозировки вилантерола, которые клинически проявляются невосприимчивостью к поддерживающей терапии. Кардиоселективные бета-адреноблокаторы следует с осторожностью назначать пациентам, у которых наблюдались эпизоды бронхоспазма в анамнезе.

При назначении препарата в терапевтических дозах клинически значимые лекарственные взаимодействия вилантерола или флутиказона фуроата считаются маловероятными вследствие низких плазматических концентраций последних при ингаляционном введении. Бета-адреноблокаторы могут ослаблять или антагонизировать действие бета₂-адреномиметиков. Следует избегать одновременного приема неселективных и селективных бета-блокаторов, исключая случаи, когда их назначение строго необходимо.

Вилантерол и флутиказона фуроат подвергаются быстрому первичному метаболизму в печени посредством изофермента системы цитохрома CYP3A4. При одновременном назначении препарата с сильными ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир) следует соблюдать осторожность, поскольку возможно повышение системного воздействия вилантерола и флутиказона фуроата, что в свою очередь может привести к повышению риска развития нежелательных реакций.

Вилантерол и флутиказона фуроат являются субстратами Р-гликопротеина. По результатам клинико-фармакологического исследования с участием здоровых добровольцев, которым одновременно назначались вилантерол и сильный ингибитор Р-гликопротеина и умеренный ингибитор изофермента цитохрома CYP3A4 верапамил, значимого влияния на фармакокинетику вилантерола не выявлено. Клинико-фармакологические исследования совместного назначения специфического ингибитора Р-гликопротеина и флутиказона фуроата не проводились.

Препарат не предназначен для купирования острых симптомов бронхиальной астмы или обострения хронической обструктивной болезни легких, в таких случаях требуется назначение бронходилататоров короткого действия. Увеличение частоты приема бронходилататоров короткого действия с целью купирования симптомов свидетельствует об ухудшении контроля над заболеванием и необходимости консультации врача. Пациентам с бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью легких не следует прекращать лечение препаратом без наблюдений врача, так как отмена терапии может привести к обострению заболевания.

Как и при других видах ингаляционной терапии, после приема препарата может развиться парадоксальный бронхоспазм, сопровождающийся быстрым нарастанием свистящих хрипов. В этом случае показаны неотложное назначение ингаляционного бронходилататора короткого действия и немедленная отмена препарата. Пациент должен быть осмотрен врачом, и ему при необходимости может быть назначена альтернативная терапия.

На фоне лечения препаратом могут развиваться нежелательные явления, связанные с течением бронхиальной астмы или обострением заболевания. Пациентам следует рекомендовать продолжить лечение. В случае отсутствия контроля над заболеванием или ухудшения состояния после начала терапии препаратом необходима консультация врача.

При применении ингаляционных глюкокортикостероидов (особенно при длительном приеме в высоких дозах) могут развиваться системные побочные эффекты. Такие побочные эффекты развиваются значительно реже, чем при пероральном приеме глюкокортикостероидов. К проявлениям возможного неблагоприятного системного действия относятся: подавление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, снижение минеральной плотности костей, замедление скорости роста у детей и подростков, катаракта и глаукома.

У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, получающих препарат, наблюдалось повышение частоты развития пневмонии, а также частоты возникновения тяжелых форм пневмонии, требующих госпитализации пациента. В некоторых случаях клинические эпизоды пневмонии имели летальный исход. Врачам следует помнить о возможности развития пневмонии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, не забывая о том, что клинические признаки такого инфекционного заболевания маскируются симптомами обострения хронической обструктивной болезни легких. Наиболее высокий риск развития пневмонии на фоне приема препарата имеют следующие группы пациентов с хронической обструктивной болезнью легких: курящие пациенты, пациенты, ранее перенесшие пневмонию, пациенты с индексом массы тела < 25 кг/м² и пациенты с объемом форсированного выдоха за первую секунду < 50 % от должных величин. При назначении терапии препаратом следует учитывать вышеуказанные факторы, в случае возникновения пневмонии лечение должно быть пересмотрено.

У пациентов с бронхиальной астмой случаи развития пневмонии наблюдались нечасто. Пациенты с бронхиальной астмой, получавшие препарат в дозировке 22 + 184 мкг/доза, возможно, имели более высокий риск развития пневмонии в сравнении с пациентами, получавшими более низкую дозу препарата (22 + 92 мкг/доза), или с группой плацебо. Факторы риска не установлены.

В ходе проведения клинических исследований у пациентов, страдающих хронической обструктивной болезнью легких, была выявлена низкая частота возникновения переломов костей во всех лечебных группах, но при этом во всех группах, получавших комбинацию вилантерола и флутиказона фуроата, она была несколько выше (2 %), чем в группах, получавших монотерапию вилантеролом 22 мкг (< 1 %).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования по изучению влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами не проводились. Исходя из данных фармакологии вилантерола или флутиказона фуроата, неблагоприятное влияние препарата на эти виды деятельности не предполагается.