Гидрохлоротиазид + Ирбесартан

Гипотензивное комбинированное средство. Ирбесартан - селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (подтип AT1), блокирует эффекты ангиотензина II, связанные с AT- рецепторами. Повышает концентрацию ренина и ангиотензина II и снижает концентрацию альдостерона в сыворотке крови. Не ингибирует АПФ (кининазу II), который способствует образованию ангиотензина II, а также деградации брадикинина до неактивных метаболитов. Концентрация K+ в сыворотке крови незначительно изменяется на фоне лечения ирбесартаном при монотерапии в рекомендованных дозах. Ирбесартан не нуждается в метаболической активации для проявления своего действия. Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, производное сульфонамида. Механизм его гипотензивного эффекта остается до конца не выясненным. Уменьшает объем плазмы, что приводит к увеличению активности ренина в плазме и секреции альдостерона, с последующим повышением содержания K+ в моче и снижением его содержания в сыворотке крови. Предположительно, посредством блокады РААС, совместное применение ирбесартана ведет к предотвращению потери K+ в сыворотке крови, вызываемой гидрохлоротиазидом. Начало диуреза при приеме гидрохлоротиазида приходится на первые 2 ч после его приема внутрь, достигает максимума через 4 ч, действие сохраняется около 6-12 ч. Снижение АД наблюдается после приема первой дозы, максимальный эффект наблюдается через 6-8 нед лечения. Эффект сохраняется длительно (в течение 1 года).

После приема внутрь абсолютная биодоступность ирбесартана - 60-80%, гидрохлоротиазида - 50-80%, TCmax - 1.5-2 ч и 1-2.5 ч соответственно. Связь ирбесартана с белками плазмы крови - 96%, ги-дрохлоротиазида - 68%, объем распределения - 53-93 л и 0.83-1.14 л/кг соответственно. Для фармакокинетики ирбесартана характерна линейная зависимость от дозы в диапазоне доз 10-600 мг. Более слабое, чем пропорциональное, увеличение при всасывании наблюдается при приеме доз выше 600 мг. Пределы колебаний общего и почечного клиренса - 157-176 и 3-3.5 мл/мин соответственно. T1/2 ирбесартана - 11-15 ч. Css достигается в течение 3 дней после начала терапии. При многократном приеме 1 раз в день наблюдается умеренная кумуляция ирбесартана в плазме крови (менее 20%). Несколько более высокие концентрации ирбесартана в сыворотке крови обнаруживаются у женщин, однако различия в T1/2 и накоплении ирбесартана нет. У пожилых пациентов (старше 65 лет) значения AUC и Сmax выше, чем у молодых (18-40 лет), T1/2 значительно не изменяется. T1/2 гидрохлоротиазида - 5-15 ч. После приема внутрь 80-85% представляют собой неизмененный ирбесартан. Ирбесартан метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является глюкуронид ирбесартана (около 6%). Окисляется главным образом с помощью изофермента цитох-рома P450 CYP2C9. Ирбесартан и его метаболиты выводятся с желчью (в следовых количествах) и 20% с мочой (менее 2% - в неизмененном виде). Гидрохлоротиазид не метаболизируется, быстро выводится почками (61% в неизмененном виде в течение 24 ч). Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко, не проникает через ГЭБ. У пациентов с ХПН или находящихся на гемодиализе, фармакокинетические параметры ирбесартана изменяются незначительно. Ирбесартан не удаляется путем гемодиализа. При КК менее 20 мл/мин T1/2 - 21 ч. У пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности фармакокинетические параметры ирбесартана изменяются незначительно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью исследования не проводились.

Артериальная гипертензия.

Гиперчувствительность (в т.ч. к др. производным сульфонамидов), тяжелая ХПН (КК менее 30 мл/мин), гипокалиемия, гиперкальциемия, тяжелая печеночная недостаточность, билиарный цирроз печени, холестаз, первичный гиперальдостеронизм, беременность, период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью. Снижение ОЦК, гипонатриемия (терапия диуретиками, диета с ограничением Na+, диарея, рвота), двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки (риск выраженного снижения АД и развития почечной недостаточности), ХПН, состояние после трансплантации почки, аортальный или митральный стеноз, ГОКМП, сахарный диабет (в т.ч. латентный), гиперурикемия, подагра, нарушение водно-электролитного баланса, ХСН, ИБС, СКВ.

Внутрь, одновременно с приемом пищи или натощак, по 1 таблетке (150 мг ирбесартана+12.5 мг гидрохлоротиазида или 300 мг ирбесартана + 12.5 мг гидрохлоротиазида) 1 раз в день.

Головная боль, повышенная утомляемость, тошнота, рвота, нарушение мочеиспускания.

С частотой 0.5-1% (не наблюдалось статистически значимого различия с приемом плацебо): снижение потенции и/или либидо, диарея, головокружение (ортостатическая гипотензия), "приливы" крови к коже лица, тахикардия.

Постмаркетинговые исследования: редко - аллергические реакции (кожная сыпь, крапивница, отек Квинке), астения, головокружение, диспепсия, головная боль, миалгия, тошнота, тахикардия, нарушения функции печени (в т.ч. гепатит), нарушения функции почек (в т.ч. почечная недостаточность у пациентов группы риска), гиперурикемия, гиперкреатининемия, повышение активности КФК, гипокалиемия или гиперкалиемия, гипонатриемия.

Передозировка. Случаев передозировки не зарегистрировано. Симптомы (предполагаемые): ирбесартан - выраженное снижение АД, тахи- или брадикардия. Гидрохлоротиазид - гипокалиемия, гипонатриемия, дегидратация, тошнота, сонливость, судороги и/или усиление аритмии на фоне гипокалиемии в случае сопутствующего применения сердечных гликозидов и антиаритмических ЛС.

Лечение: индукция рвоты и/или промывание желудка, активированный уголь, контроль состояния пациента, симптоматическая (при выраженном снижении АД больного переводят в горизонтальное положение с низким изголовьем, введение плазмозамещающих препаратов) и поддерживающая терапия. Необходимо контролировать концентрацию электролитов и креатинина в плазме крови.

Ирбесартан не выводится посредством гемодиализа. Степень выведения гидрохлоротиазида при гемодиализе не установлена.

Др. гипотензивные ЛС - риск чрезмерного снижения АД, предшествующая терапия диуретиками в высоких дозах - гиповолемии и выраженного снижение АД.

Калийсберегающие диуретики, калийсодержащие пищевые добавки и солезаменители, др. ЛС, повышающие концентрацию K+ в сыворотке (в т.ч. натриевая соль гепарина) - риск развития ггиперкалиемии. Ирбесартан не влияет на фармакокинетику дигоксина. Фармакокинетика ирбесартана не меняется при совместном применении с гидрохлоротиазидом, нифедипином, варфарином, рифампицином. Не отмечено взаимодействие с ЛС, метаболизирующихся изоферментами цитохрома Р450: CYP1A1, CYPIA2, CYP2A6, CYP2E6, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Гидрохлоротиазид.

ЛС, вызывающие гипокалиемию (др. диуретики, слабительные ЛС, амфотерицин B, карбеноксолон, натриевая соль пенициллина G, производные салициловой кислоты) - риск развития гипокалиемии. Гидрохлоротиазид может снижать почечный клиренс Li+ и приводить к интоксикации, поэтому рекомендуется тщательный контроль концентрации Li+ в сыворотке крови.

Этанол, барбитураты, наркотические анальгетики - риск ортостатической гипотензии; инсулин и пероральные гипогликемические ЛС, противоподагрические ЛС - ослабление действия (может потребоваться коррекция дозы гипогликемических и противоподагрических ЛС). Всасывание гидрохлоротиазида снижается в присутствии анионообменных смол (в т.ч. колестирамина).

ГКС, АКТГ - риск выраженного нарушения электролитного баланса (в частности, усиление гипокалиемии).

Гипокалиемия и гипомагниемия, вызванные гидрохлоротиазидом может способствовать развитию аритмии на фоне лечения сердечными гликозидами.

НПВП снижают эффект гидрохлоротиазида.

Катехоламины (в т.ч. норэпинефрин) - снижение эффекта на фоне лечения гидрохлоротиазидом, недеполяризующие миорелаксанты - усиление эффекта.

Совместное применение с гидрохлоротиазидом может увеличивать частоту аллергических реакций на аллопуринол.

Гидрохлоротиазид может вызывать гиперкальциемию, поэтому при совместном применении ЛС, вызывающих гиперкальциемию (в т.ч. препараты Ca2+, пищевые добавки его содержащие, витамин D) необходим контроль концентрации Ca2+ в сыворотке крови и коррекция дозы препаратов.

Усиливает гипергликемический эффект бета-адреноблокаторов и диазоксида. Антихолинергические ЛС (в т.ч. атропин) могут увеличивать биодоступность гидрохлоротиазида (снижение моторики ЖКТ). Повышает риск риск развития побочных эффектов амантадина. Снижает выведение с мочой цитотоксических ЛС (в т.ч. циклофосфамида, метотрексата) и усиливает их миелосупрессивные эффекты.

Риск развития выраженного снижения АД увеличивается на фоне снижение ОЦК и гипонатриемии, вызванной применением диуретиков, диеты с низким содержанием Na+, диареей, рвотой, поэтому эти состояния должны быть скорректированы до начала терапии препаратом. У больных с ХПН при терапии тиазидными диуретиками может иметь место азотемия. Рекомендуется периодический контроль концентрации K+, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. Отсутствует опыт применения препарата у больных с недавно перенесенной трансплантацией почки.

Терапия тиазидными диуретиками может вызвать минифестацию латентного сахарного диабета, а также снижать толерантность к глюкозе. У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция доз инсулина или пероральных гипогликемических ЛС.

Терапия гидрохлортиазидом в дозе 12.5 мг, содержащейся в препарате, практически не влияет на концентрацию холестерина и триглицеридов. При терапии тиазидными диуретиками может наблюдаться гиперурикемия или обострение подагры.

Леченине гидрохлоротиазидом может приводить к нарушению водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Одновременное применение ирбесартана может снижать гипокалиемию, вызванную диуретиком. Риск гипокалиемии возрастает при сопутствующем лечении ГКС или АКТГ. Ирбесартан может приводить к гиперкалиемии, особенно при наличии почечной недостаточности и/или ХСН или сахарного диабета. В период лечения рекомендуется периодический контроль концентрации K+ в сыворотке крови. Нет подтверждения того, что ирбесартан может снижать или предотвращать гипонатриемию, вызванную диуретиками. Дефицит Cl- обычно бывает незначительным и не требует лечения.

Тиазидные диуретики могут вызывать гипомагниемию, а также снижать выведение кальция почками и вызывать незначительную гиперкальциемию при условии отсутствия нарушений обмена Ca2+. Гиперкальциемия может быть признаком латентного гиперпаратиреоза; в этом случае прием препарата должен быть прекращен до проведения исследования функции паращитовидных желез.

Гидрохлоротиазид может вызвать положительный результат допинг-теста.

У пациентов, у которых сосудистый тонус и функция почек зависит, в основном, от активности РААС (в т.ч. ХСН, заболевания почек, включая стеноз почечной артерии), терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II может вызвать выраженное снижение АД, азотемию, олигурию или, в редких случаях, острую почечную недостаточность. Чрезмерное снижение АД при ИБС или др. заболеваниях ССС может приводить к инфаркту миокарда или инсульту.

Развитие аллергических реакций на гидрохлоротиазид более вероятны у больных с подобными реакциями в анамнезе.

При применении тиазидных диуретиков отмечалось обострение СКВ. Необходимо принимать во внимание, что в редких случаях в период лечения может наблюдаться головокружение и повышенная утомляемость, поэтому следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторной реакции (в т.ч. при вождении автомобиля).