Диеногест + Эстрадиола валерат

Препарат представляет собой комбинацию диеногеста и эстрадиола. Контрацептивный эффект комбинированных пероральных контрацептивов (КПК) основан на взаимодействии различных факторов, наиважнейшими из которых являются подавление овуляции и изменение свойств цервикальной слизи. У женщин, принимающих КПК, уменьшается болезненность и интенсивность менструальноподобных кровотечений, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии. Кроме того, есть клинические данные о снижении риска развития рака эндометрия и рака яичников.

Эстрадиола валерат - эстроген, предшественник естественного эстрадиола человека (1 мг эстрадиола валерата соответствует 0.76 мг 17β-эстрадиола).

Прием комбинации диеногеста и эстрадиола ведет к менее выраженному действию на печень по сравнению с трехфазными КПК, содержащими этинилэстрадиол и левоноргестрел. В комбинации с диеногестом эстрадиола валерат демонстрирует повышение ЛПВП, тогда как концентрация холестерина ЛПНП несколько снижается.

Диеногест представляет собой прогестаген, действующий при пероральном применении, который характеризуется дополнительными частичными антиандрогенными эффектами. Его эстрогенные, антиэстрогенные и андрогенные свойства незначительны.

Всасывание

После перорального приема диеногест быстро и практически полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке крови, составляющая 90.5 нг/мл, достигается примерно через 1 ч после перорального приема таблетки, содержащей 2 мг эстрадиола валерата + 3 мг диеногеста. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста в дозовом диапазоне от 1 до 8 мг характеризуется зависимостью от дозы.

Одновременный прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания диеногеста.

Распределение

Относительно большая (10%) часть циркулирующего диеногеста находится в несвязанном виде, когда как около 90% неспецифически связано с альбумином. Диеногест не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и кортикостероид связывающим глобулином (КСГ). По этой причине отсутствует возможность вытеснения тестостерона из его связи с ГСПГ или кортизола из его связи с КСГ. Какое-либо влияние на физиологические процессы транспорта эндогенных стероидов, следовательно, является маловероятным. V_d диеногеста при равновесной концентрации составляет 46 л после в/в введения 85 мкг меченого тритием диеногеста.При применении препарата следует учитывать возможность возникновения нарушения зрения или головокружения.

Фармакокинетика диеногеста не зависит от концентрации ГСПГ. Равновесная концентрация достигается через 3 дня приема одной и той же дозы, составляющей 3 мг диеногеста в сочетании с 2 мг эстрадиола валерата. Минимальная, максимальная и средняя концентрация диеногеста в сыворотке крови при равновесном состоянии составляют соответственно 11.8, 82.9 и 33.7 нг/мл. Средний коэффициент кумуляции по AUC_{0-24 ч} - 1.24.

Метаболизм

Диеногест почти полностью метаболизируется, в соответствии с известными путями метаболизма стероидных гормонов (гидроксилирование, конъюгирование), с образованием преимущественно гормонально неактивных метаболитов. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизмененный диеногест.

Общий клиренс после в/в введения меченого тритием диеногеста - 5.1 л/ч.

Выведение

Период полувыведения диеногеста из плазмы крови составляет примерно 11 ч. После приема внутрь в дозе 0.1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов, которые выводятся почками и через кишечник в соотношении примерно 3:1. После перорального приема 42% дозы выводится в пределах первых 24 ч, а 63% - в пределах 6 дней путем почечной экскреции. Через 6 дней почками и через кишечник выводится в совокупности 86% дозы.

Эстрадиола валерат

Всасывание

После приема внутрь эстрадиола валерат быстро и полностью абсорбируется. Расщепление на эстрадиол и валериановую кислоту происходит в ходе всасывания в слизистой оболочке ЖКТ или во время первого пассажа через печень, в результате чего образуются эстрадиол и его метаболиты - эстрон и эстриол. Максимальная концентрация эстрадиола в сыворотке крови, равная 70.6 пг/мл, достигается между 1.5 и 12 ч после разового приема внутрь таблетки, содержащей 3 мг эстрадиола валерата в 1-й день курса. Одновременный прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания эстрадиола валерата.

Метаболизм

Валериановая кислота очень быстро метаболизируется. После приема внутрь примерно 3% дозы становятся непосредственно биодоступными в виде эстрадиола. Эстрадиол подвергается интенсивному эффекту первичного прохождения через печень, и значительная часть введенной дозы метаболизируется уже в слизистой ЖКТ. В совокупности с пресистемным метаболизмом в печени около 95% принятой внутрь дозы метаболизируется до поступления в системную циркуляцию. Основными метаболитами являются эстрон, эстрона сульфат и эстрона глюкуронид.

Распределение

В сыворотке крови 38% эстрадиола связано с ГСПГ, 60% - с альбумином, и 2-3% циркулирует в несвязанном виде. Эстрадиол может незначительно повышать концентрацию ГСПГ в сыворотке крови; этот эффект зависит от дозы. На 21-й день цикла приема концентрация ГСПГ составляла примерно 148% от исходной, а к 28-му дню (завершение фазы приема неактивных таблеток) снизилась приблизительно до 141% от исходной. Кажущийся V_d после в/в введения - 1.2 л/кг.

На фармакокинетику эстрадиола влияет концентрация ГСПГ. У женщин измеряемая концентрация эстрадиола в плазме крови представляет собой совокупность эндогенного эстрадиола и эстрадиола, поступившего при приеме препарата. Во время фазы приема таблеток, содержащих 2 мг эстрадиола валерата + 3 мг диеногеста максимальная и средняя концентрация эстрадиола в сыворотке крови при равновесном состоянии составляют соответственно 66.0 и 51.6 пг/мл. В течение всего 28-дневного цикла поддерживались стабильные минимальные концентрации эстрадиола в диапазоне от 28.7 до 64.7 пг/мл.

Выведение

Вследствие большого циркулирующего пула сульфатов и глюкуронидов эстрогена, а также кишечно-печеночной рециркуляции, период полувыведения эстрадиола в терминальной фазе после перорального приема представляет собой комплексный параметр, который зависит от всех этих процессов и находится в диапазоне около 13-20 ч.

Эстрадиол и его метаболиты выводятся главным образом почками, при этом около 10% выводится через кишечник.

Пероральная контрацепция.

Тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), инфаркт миокарда (ИМ), инсульт в настоящее время или в анамнезе); состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе; наличие выраженных или множественных факторов риска венозного или артериального тромбоза (в т.ч. обширное хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией, осложненные заболевания клапанного аппарата сердца, неконтролируемая артериальная гипертензия); мигрень с очаговыми неврологическими симптомами, в т.ч. в анамнезе; сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе; печеночная недостаточность и тяжелые заболевания печени (до нормализации показателей функции печени); опухоли печени (доброкачественные и злокачественные) в настоящее время или в анамнезе; выявленные гормонозависимые злокачественные опухоли (в т.ч. половых органов или молочных желез) или подозрение на них; кровотечение из влагалища неясного генеза; беременность или подозрение на нее; повышенная чувствительность к активным веществам или любому из вспомогательных веществ.

Факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии (курение, ожирение, дислипопротеинемия, артериальная гипертензия, мигрень, заболевания клапанов сердца, нарушение сердечного ритма, длительная иммобилизация, обширные хирургические вмешательства, обширная травма); другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения (сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона и язвенный колит, серповидноклеточная анемия); наследственный ангионевротический отек; гипертриглицеридемия; заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, холестатическая желтуха, холестатический зуд, холелитиаз, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес беременных, хорея Сиденхема); послеродовый период.

Прием препарата противопоказан во время беременности. Если беременность наступила на фоне применения препарата, дальнейший прием необходимо прекратить. Однако крупномасштабные эпидемиологические исследования не выявили увеличения риска развития врожденных дефектов у детей, родившихся у женщин, которые использовали КПК до беременности, равно как и тератогенного воздействия КПК при их случайном приеме в начале беременности.

КПК могут влиять на лактацию, поскольку они способны уменьшать объем вырабатываемого грудного молока, а также изменять его состав. КПК обычно не рекомендуется использовать до окончания периода лактации. Небольшое количество контрацептивных гормонов и/или их метаболитов может выделяться с грудным молоком.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Таблетки следует принимать в указанном на упаковке порядке каждый день приблизительно в одно и то же время, при необходимости запивая водой или другой жидкостью. Прием таблеток осуществляется непрерывно. Следует принимать по 1 таб./сут последовательно в течение 28 дней. Каждую новую упаковку начинают после приема последней таблетки из предшествующей календарной упаковки. Менструальноподобное кровотечение обычно начинается во время приема последних таблеток календарной упаковки и может еще не завершиться до начала следующей календарной упаковки. У некоторых женщин менструальноподобное кровотечение начинается после приема первых таблеток из новой календарной упаковки.

Если гормональная контрацепция не использовалась ранее (в предыдущем месяце)

Таблетки начинают принимать в 1-й день естественного менструального цикла женщины (т.е. в 1-й день менструального кровотечения).

Переход с другого комбинированного гормонального контрацептива (другого КПК, вагинального кольца или трансдермального пластыря)

Женщине следует начать прием препарата на следующий день после того, как была выпита последняя активная таблетка (таблетка, содержащая активные вещества) из упаковки предыдущего КПК. При использовании вагинального кольца или трансдермального пластыря женщине следует начать прием препарата в день их удаления.

Если ранее использовался только прогестагенный метод контрацепции (мини-пили, инъекция, имплант) или внутриматочная система с высвобождением прогестагена (ВМС)

Женщина может перейти на прием препарата с мини-пили в любой день (с импланта или ВМС - в день их удаления; с инъекционного метода - в день, на который назначена очередная инъекция), но во всех случаях в течение первых 9 дней приема таблеток рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

После аборта в I триместре беременности

Женщина может начать прием таблеток немедленно. В этом случае в дополнительных мерах контрацепции нет необходимости.

После родов или аборта во II триместре беременности

Следует рекомендовать женщине приступать к приему таблеток на 21-28-й день после родов или аборта во II триместре беременности. Если женщина начала принимать таблетки позднее, то ей рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 9 дней приема таблеток. Однако если половой контакт уже имел место, перед фактическим началом приема препарата необходимо исключить беременность, или женщине следует подождать наступления первой менструации.

Прием пропущенных таблеток

Пропущенными (белыми) неактивными таблетками можно пренебречь. Однако их следует выбросить во избежание непреднамеренного продления интервала между приемом активных таблеток.

Пропуск активных таблеток

Если задержка в приеме любой из таблеток составляет менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна выпить пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, а остальные таблетки принимать в обычное время.

Если задержка в приеме любой из таблеток составляет более 12 ч, контрацептивная защита может снизиться. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, даже если это будет означать, что ей придется выпить 2 таб. одновременно. Затем необходимо продолжить принимать таблетки в обычное время.

Инфекции и инвазии: грибковая инфекция, кандидоз влагалища, инфекция влагалища неуточненная, кандидоз, герпес, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз, разноцветный лишай, инфекция мочевыводящих путей, бактериальный вагиноз, вульвовагинальная грибковая инфекция.

Метаболизм и алиментарные нарушения: повышение аппетита, задержка жидкости, гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы: головная боль (в т.ч. головная боль напряжения), мигрень, депрессия/снижение настроения, снижение либидо, психическое нарушение, изменения настроения, головокружение, аффективная лабильность, агрессивность, тревожность, дисфория, повышение либидо, нервозность, беспокойство, нарушение сна, стресс, нарушение внимания, парестезии, вертиго.

Со стороны органа зрения: непереносимость контактных линз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, кровотечение из варикозно расширенных вен, приливы жара к лицу, снижение АД, боли по ходу вен.

Со стороны пищеварительной системы: боли в животе (в т.ч. вздутие живота); диарея, тошнота, рвота, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение активности АЛТ, очаговая узелковая гиперплазия печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне, алопеция, зуд (в т.ч. генерализованный зуд и зудящая сыпь), сыпь (в т.ч. пятнистая сыпь); аллергическая кожная реакция, включая аллергический дерматит и крапивницу, хлоазма, дерматит, гирсутизм, гипертрихоз, нейродермит, нарушение пигментации, себорея, поражение кожи неуточненное, включая ощущение натянутости кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в спине, мышечные спазмы, ощущение тяжести.

Со стороны половой системы: аменорея, дискомфорт в молочных железах, боли в молочных железах, нарушения в области сосков, боли в сосках, дисменорея, нерегулярные менструальноподобные кровотечения (метроррагия); увеличение молочных желез, диффузное уплотнение молочных желез, дисплазия эпителия шейки матки, дисфункциональное маточное кровотечение, диспареуния, фиброзно-кистозная мастопатия, меноррагия, кисты в яичниках, боли в тазовой области, предменструальный синдром, лейомиома матки, спазмы матки, выделения из влагалища, сухость в вульвовагинальной области ; доброкачественное новообразование в молочной железе, киста молочной железы, кровотечение во время полового сношения, галакторея, кровотечение из влагалища, гипоменорея, задержка менструальноподобного кровотечения, разрыв кисты яичника, ощущение жжения во влагалище, маточное/влагалищное кровотечение (в т.ч. мажущие выделения, запах из влагалища, вульвовагинальный дискомфорт).

Общие симптомы: повышение массы тела, раздражительность, отек, снижение массы тела, лимфаденопатия, боль за грудиной, утомляемость, недомогание.

О серьезных нарушениях при передозировке препаратом не сообщалось.

Симптомы: тошнота, рвота, мажущие кровянистые выделения или метроррагия.

Лечение: симптоматическое.

Влияние других лекарственных средств на активные компоненты препарата

Взаимодействие КПК с другими ЛС может приводить к прорывным маточным кровотечениям и/или отсутствию контрацептивного эффекта.

Следующие типы взаимодействия были описаны в литературе по КПК в целом или изучались в процессе клинических исследований препарата.

Индукторы или ингибиторы отдельных ферментов (изофермента СYP3А4)

Индукторы изоферментов. Может иметь место взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты (например, системы цитохрома Р450), в результате чего клиренс половых гормонов может увеличиваться (фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, ритонавир, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный). Сообщалось, что влияние на печеночный метаболизм также могут оказывать ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, невирапин) и их комбинации.

Влияние на энтерогепатическую циркуляцию. На фоне приема определенных групп антибиотиков (например, пенициллиновой и тетрациклиновой групп) может снижаться энтерогепатическая циркуляция эстрогенов, что может приводить к снижению концентрации эстрадиола.

Женщинам, которые получают лечение препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты, или антибиотиками, в дополнение к препарату рекомендуется временно использовать барьерный метод контрацепции или выбрать иной метод контрацепции. Барьерный метод предохранения следует использовать в течение всего периода приема сопутствующих препаратов и еще в течение 28 дней после их отмены.

Ингибиторы изоферментов. Одновременный прием рифампицина вместе с таблетками, содержащими эстрадиола валерат и диеногест, приводил к существенному снижению C_ss и системной экспозиции диеногеста и эстрадиола. Системная экспозиция диеногеста и эстрадиола при равновесной концентрации, измеряемая на основе AUC_{0-24 ч}, снизилась соответственно на 83% и 44%.

Известные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные противогрибковые препараты, циметидин, верапамил, макролиды, дилтиазем, антидепрессанты и грейпфрутовый сок, могут повышать концентрацию диеногеста в плазме крови. При одновременном приеме с мощным ингибитором кетоконазолом величина AUC_{0-24 ч} в равновесном состоянии у диеногеста возросла на 186%, а у эстрадиола - на 57%. При одновременном применении с умеренным ингибитором эритромицином величина AUC_{0-24 ч} у диеногеста и эстрадиола в равновесном состоянии увеличилась соответственно на 62% и 33%.

Эффекты препарата в отношении других лекарственных средств: КПК могут влиять на метаболизм ряда других лекарственных средств (например, ламотриджина), что может приводить либо к повышению, либо к снижению концентрации этих веществ в плазме крови и тканях. Однако исходя из данных исследований in vitro, ингибирование ферментов CYP при применении препарата в терапевтической дозе маловероятно.

Перед началом применения препарата необходимо тщательно оценить противопоказания к назначению препарата на основании анамнеза жизни, семейного анамнеза женщины, а также общемедицинского и гинекологического обследования. Частота и характер этих обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики при необходимом учете индивидуальных особенностей каждой пациентки. Как правило, измеряется АД, проверяется состояние молочных желез, брюшной полости и органов малого таза, включая цитологию шейки матки.

Необходимо разъяснять женщинам, что препарат не защищает от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность препарата может быть снижена при пропуске таблеток с активными компонентами, желудочно-кишечных расстройствах во время приема таблеток с активными компонентами или на фоне сопутствующего лекарственного лечения.

Недостаточный контроль менструальноподобного цикла

На фоне использования препарата, особенно в первые месяцы приема, могут возникать нерегулярные менструальноподобные кровотечения (мажущие выделения или прорывные маточные кровотечения). Поэтому оценка любых нерегулярных менструальноподобных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, который составляет приблизительно 3 менструальноподобных цикла.

Если нерегулярные менструальноподобные кровотечения повторяются или впервые возникают после предшествующих регулярных циклов, следует рассмотреть также вероятность причин негормонального характера и провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности. Подобные мероприятия могут включать диагностическое выскабливание.

У некоторых женщин во время приема неактивных таблеток белого цвета менструальноподобное кровотечение может не развиться. Если прием препарата осуществлялся в соответствии с правилами, указанными в разделе "Режим дозирования", беременность маловероятна. Однако если перед первым отсутствовавшим менструальноподобным кровотечением таблетки принимались нерегулярно или отсутствуют подряд 2 менструальноподобных кровотечения, не следует продолжать использование препарата до тех пор, пока не будет исключена беременность.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не отмечено отрицательного влияния препарата на способность к управлению автомобилем и работу с механизмами, однако пациентки, у которых в течение периода адаптации (первые 3 месяца приема препарата) отмечаются эпизоды головокружений и нарушение концентрации внимания, должны соблюдать осторожность.