Маравирок

Относится к классу препаратов-антагонистов хемокиновых рецепторов CCR5, необходимых для связывания ВИЧ с клеткой и для проникновения вируса внутрь нее. Селективно связываясь с хемокиновыми рецепторами CCR5, маравирок предотвращает проникновение тропного к данным рецепторам ВИЧ-1 внутрь клетки.
В культуре клеток при совместном использовании маравирока с другими антиретровирусными препаратами антагонизма не выявлено.
Устойчивость вируса к маравироку может развиваться 2 путями: либо селекцией вируса, способного связываться с хемокиновыми рецепторами CXCR4 в качестве корецептора для входа в клетку (CXCR4-тpoпный вирус), либо селекцией вируса, продолжающего использовать исключительно CCR5 (ССR5-тропный вирус) в присутствии маравирока.
Оба пути развития устойчивости наблюдались в клинических исследованиях маравирока как у пациентов, ранее не получавших лечения, так и получавших ранее антиретровирусную терапию.
Наличие СХСR4-тропного вируса при неудаче лечения обусловлено его присутствием в исходной вирусной популяции. Проведение теста для исключения присутствия этого варианта ВИЧ до назначения маравирока уменьшает риск неудачи терапии, связанной с данным путем развития устойчивости.
В пилотных исследованиях у 7,6% пациентов, получавших антиретровирусную терапию ранее, за период между скринингом и началом лечения (4-6 нед) изменялся тропизм вирусов с CCR5 на CXCR4 либо двойной и/или смешанный.

Абсорбция вариабельна и имеет множественные пики.
Cmax в плазме крови достигается в среднем через 2 ч при однократном пероральном приеме 300 мг маравирока. При пероральном приеме маравирока в дозе, превышающей 1200 мг, фармакокинетика препарата нелинейная.
Абсолютная биодоступность в дозе 100 мг составляет 23%, предполагаемая биодоступность в дозе 300 мг - 33%. Маравирок является субстратом для транспортного Р-гликопротеина, обеспечивающего выход веществ из клетки.
Маравирок можно принимать в рекомендованных дозах независимо от приема пищи.
Распределение
Связывается с белками плазмы крови человека (примерно 76%) и слабо связывается с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином. Объем распределения маравирока составляет примерно 194 л.
Исследования на человеке и исследования in vitro (с использованием микросом печени человека и экспрессируемых ферментов) показали, что маравирок преимущественно биотрасформируется с помощью системы цитохрома Р 450 до метаболитов, не активных в отношении ВИЧ-1. В исследованиях in vitro установлено, что основным изоферментом, ответственным за метаболизм маравирока, является изофермент CYP3A4.
Маравирок является основным веществом, циркулирующим после его однократного перорального приема в дозе 300 мг (примерно 42% радиоактивной фракции). Наиболее значимым циркулирующим метаболитом у человека является вторичный амин, образованный путем N-дезалкилирования и не обладающий значимой фармакологической активностью. Другие метаболиты представляют собой продукты моноокисления.
Примерно 20% выводится почками, 76% - через кишечник в течение 168 ч. Маравирок является основным веществом, присутствующим в моче (в среднем 8% от дозы) и кале (в среднем 25% от дозы). Остальная часть выводилась в виде метаболитов. После внутривенного введения (30 мг) период полувыведения маравирока составил 13,2 ч, 22% дозы выводилось в неизмененном виде почками, а значения общего клиренса и почечного клиренса составили 44,0 и 10,17 л/ч соответственно.
Фармакокинетика маравирока у детей младше 16 лет не изучалась. У пациентов старше 65 лет зависимости показателей фармакокинетики от возраста не выявлено.
Фармакокинетика маравирока у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не отличается от таковой у пациентов с нормальной функцией почек. В связи с этим необходимости в коррекции дозы у таких пациентов нет, но в случае, если они не принимают ингибиторы изофермента CYP3A4. Пациентам с почечной недостаточностью, получающим маравирок совместно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, необходима коррекция дозы маравирока.
Показатели фармакокинетики (средние геометрические значения Cmax и площади под кривой "концентрация-время" /AUClast/) у пациентов с нарушениями функции печени выше, чем у пациентов со здоровой печенью: при легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) - соответственно на 11 и 25%, при средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) - на 32 и 46%. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени фармакокинетика маравирока не изучалась.

Лечение ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших или получавших антиретровирусную терапию, инфицированных ВИЧ-1 с тропизмом только к CCR5-корецептору в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Повышенная чувствительность к маравироку. Одновременный прием с препаратами, содержащими зверобой продырявленный. Маравирок не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.

Следует использовать с осторожностью у пациентов с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
В связи с возможностью развития ортостатической гипотензии следует соблюдать осторожность при назначении маравирока пациентам с ортостатической гипотензией в анамнезе или при приеме ими препаратов, приводящих к снижению АД.
В связи с недостаточностью данных о пациентах с сопутствующим гепатитом B или C, следует проявлять особую осторожность при лечении этих пациентов маравироком.
Опыт использования препарата у пациентов с нарушением функции печени незначителен, в связи с чем маравирок у таких пациентов следует использовать с осторожностью.
Существуют ограниченные данные о безопасности и эффективности маравирока у пациентов с нарушением функции почек. Риск развития ортостатической гипотензии повышается у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, получающих ингибиторы протеазы ВИЧ и маравирок. Пациенты с нарушением функции почек имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, который может быть усугублен наличием ортостатической гипотензии.

Клинические данные о применении маравирока во время беременности отсутствуют. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного нежелательного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Маравирок следует использовать во время беременности только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли маравирок с грудным молоком. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется отказаться от грудного вскармливания в связи с риском передачи ВИЧ ребенку во время вскармливания. Женщинам, принимающим маравирок, рекомендуется воздержаться от грудного вскармливания в связи с риском развития нежелательных явлений у детей.
Категория действия на плод по FDA - B

В начале лечения следует принять во внимание необходимость проведения теста на определение тропизма с целью надлежащего применения. У пациентов с двойным/смешанным или CXCR4-тропным ВИЧ-1 применять не рекомендуется (в данной группе пациентов не была продемонстрирована эффективность в клиническом исследовании фазы II). Назначают внутрь независимо от приема пищи.
Взрослые
Режим дозирования зависит от сопутствующего приема антиретровирусных или других ЛС: в дозе 150 мг 2 раза/сут - при назначении с ингибиторами изофермента CYP3A4 (с индуктором изофермента CYP3A4 или без него): в дозе 600 мг 2 раза/сут - с индукторами изофермента CYP3A4 (без мощного ингибитора изофермента CYP3A4): в дозе 300 мг 2/сут - с другими сопутствующими ЛС, не относящимися к мощным ингибиторам или мощным индукторам изофермента CYP3A4.
Дети
Эффективность и безопасность использования маравирока у детей младше 18 лет не установлены. В связи с этим применение у детей не рекомендуется.
Пациенты пожилого возраста
Опыт применения у пациентов старше 65 лет ограниченный, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении пожилым пациентам.
Пациенты с нарушением функции почек.
Пациентам с почечной недостаточностью, получающим мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, режим дозирования - 1 раз/сут.
Маравирок следует использовать с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), принимающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4. У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <80 мл/мин), включая терминальную почечную недостаточность, требующую гемодиализа, маравирок следует принимать по 150 мг каждые 24 ч, если он назначается в сочетании с ингибиторами изофермента CYP3A4. В отсутствие ингибиторов изофермента CYP3A4 коррекция дозы и интервала приема маравирока не требуется (300 мг каждые 12 ч). При совместном использовании с фосампренавиром + ритонавиром маравирок назначают по 150 мг каждые 12 ч.
Пациенты с нарушением функции печени.
Коррекции дозы не требуется, тем не менее, у пациентов с печеночной недостаточностью следует применять с осторожностью.

Пациенты с предшествующим опытом лечения и получавшие маравирок в сочетании с оптимизированной базисной терапией
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - пневмония, кандидоз пищевода.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - рак желчного протока, диффузная В-крупноклеточная лимфома, болезнь Ходжкина, метастазы в кости, метастазы в печени, метастазы в брюшине, рак носоглотки, рак пищевода.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, редко - панцитопения, гранулоцитопения.
Со стороны обмена веществ: часто - снижение массы тела, анорексия.
Нарушения психики: часто - депрессия, бессонница.
Со стороны нервной системы: часто - периферическая нейропатия, головокружение, парестезии, дисгевзия, сонливость; нечасто - эпилептический припадок, эпилепсия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - стенокардия.
Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.
Со стороны ЖКТ: часто - боли в области живота, вздутие живота, запор, диспепсия.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), активности гаммаглутамилтрансферазы; нечасто - гипербилирубинемия; редко - токсический гепатит, печеночная недостаточность, цирроз печени, увеличение активности щелочной фосфатазы; очень редко - печеночная недостаточность с аллергическими проявлениями.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, алопеция; редко - синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - спазмы в мышцах, боль в спине, боль в конечностях, повышение активности креатинфосфокиназы в крови; редко - мышечная атрофия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность, протеинурия.
Прочие: часто - астения, усталость.
Пациенты, ранее не получавшие лечение
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия.
Со стороны обмена веществ: часто - анорексия.
Нарушения психики: часто - депрессия, необычные сновидения, бессонница.
Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость.
Со стороны ЖКТ: часто - боли с области живота, запор, диспепсия, метеоризм, тошнота, диарея, рвота.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение активности АЛТ, АСТ.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в области шеи.
Прочие: часто - усталость, астения.
В пострегистрационных наблюдениях в очень редких случаях отмечались тяжелые реакции гиперчувствительности (включавшие медикаментозную сыпь с эозинофилией и системными симптомами), тяжелые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), а также гепатотоксичность, печеночная недостаточность с аллергическими проявлениями. В редких случаях сообщалось об ортостатической гипотензии, приводившей к обморокам.

Максимальная доза, использованная в клинических исследованиях, составила 1200 мг. Ограничивающим дозу нежелательным явлением была ортостатическая гипотензия.
Специфических антидотов при передозировке маравирока нет. Необходимо придать пациенту горизонтальное положение, тщательно оценить жизненно важные показатели, измерить АД и сделать ЭКГ.
По показаниям для удаления невсосавшегося активного маравирока можно вызвать рвоту или провести промывание желудка. Как вспомогательное средство может рассматриваться активированный уголь. Поскольку маравирок умеренно связывается с белками плазмы крови, с целью его выведения может быть использован диализ.

Маравирок является субстратом изофермента CYP3A4 цитохрома Р 450. Сопутствующее использование маравирока с ЛС - индукторами изофермента CYP3A4 может снизить концентрацию маравирока в плазме крови и ослабить его терапевтический эффект. Совместное использование маравирока с ЛС, угнетающими изофермент CYP3A4, может повысить концентрацию маравирока в плазме крови. При сопутствующем использовании маравирока с ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4 требуется коррекция дозы.
Антиретровирусные препараты
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Маравирок не оказывает влияния на фармакокинетику зидовудина, ламивудина и тенофовира. Маравирок в дозе 300 мг 2 раза/сут и сопутствующие НИОТ можно использовать без коррекции дозы.
Ингибиторы интегразы
Клинически значимых взаимодействий не отмечено. Можно использовать совместно без коррекции дозы.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
При сочетанном применении эфавиренза в дозе 600 мг 1 раз/сут и маравирока в дозе 100 мг 2 раза/сут AUC0-12 и Сmах маравирока снижались, концентрация эфавиренза не измерялась. Дозу маравирока при сопутствующем использовании с эфавирензем и в отсутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 следует повысить до 600 мг 2 раза/сут.
При сочетанном применении этравирина в дозе 200 мг 2 раза/сут и маравирока в дозе 300 мг 2 раза/сут AUC0-12 и Cmax маравирока уменьшались, AUC0-12 и Cmax этравирина значимо не изменялись. Дозу маравирока при совместном использовании с этравирином и в отсутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 следует повысить до 600 мг 2 раза/сут.
При сочетанном применении невирапина в дозе 200 мг 2 раза/сут и маравирока в дозе 300 мг однократно AUC0-12 маравирока не изменялась, а его Сmах повышалась. Концентрация невирапина не измерялась. Рекомендуемая доза маравирока при применении с невирапином - 300 мг 2 раза/сут.
Ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП ВИЧ)
ИП ВИЧ (атазанавир , атазанавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, фосампренавир/ритонавир) повышают AUC12 и Cmax маравирока. При совместном приеме с ИП ВИЧ рекомендуемая доза маравирока - 150 мг 2 раза/сут, за исключением комбинации с типранавиром/ритонавиром, когда следует использовать дозу 300 мг 2 раза/сут. Маравирок не оказывает значимого влияния на концентрации ИП ВИЧ.
ННИОТ + ИП ВИЧ
ННИОТ + ИП ВИЧ повышают AUC12 и Cmax маравирока. При совместном применении с эфавирензом или этравирином и ИП ВИЧ рекомендуемая доза маравирока - 150 мг 2 раза/сут, за исключением фосампренавира/ритонавира (когда доза маравирока должна составлять 300 мг 2 раза/сут) или типринавира/ритонавира (когда доза маравирока должна составлять 600 мг 2 раза/сут).
Антибактериальные ЛС
Рифампицин снижает AUC12 и Cmax маравирока. Рекомендуемая доза маравирока при совместном использовании с рифампицином - 600 мг 2 раза/сут при отсутствии мощного ингибитора изофермеита CYP3A4 (эта коррекция дозы не изучалась у пациентов с ВИЧ).
При совместном использовании с рифабутином и ИП ВИЧ рекомендуемая доза маравирока -150 мг 2 раза/сут (кроме типранавира/ритонавира, когда его следует использовать в дозе 300 мг 2 раза/сут).
При совместном использовании с кларитромицином рекомендуемая доза маравирока - 150 мг 2 раза/сут.
Противогрибковые ЛС
Кетоконазол в повышает AUC0-tau и Сmах маравирока. При совместном применении с кетоконазолом рекомендуемая доза маравирока - 150 мг 2 раза/сут.
Итраконазол является сильным ингибитором изофермента CYP3A4, ожидается, что он будет повышать Сmах маравирока. При совместном применении с итраконазолом рекомендуемая доза маравирока - 150 мг 2 раза/сут.
Флуконазол - умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Ожидается, что при его совместном применении с маравироком коррекции дозы последнего не потребуется. Рекомендуемая доза маравирока - 300 мг 2 раза/сут.
Противовирусные ЛС
Пэгилированный интерферон альфа-2а или рибавирин можно использовать одновременно с маравироком без коррекции дозы. Рекомендуемая доза маравирока - 300 мг 2 раза/сут.
Антиаритмические ЛС
При сочетанном применении дигоксина и маравирока AUCt и Cmax дигоксина достоверно не изменялись. Изменения концентрация маравирока не ожидалось. Рекомендуемая доза маравирока при применении с дигоксином - 300 мг 2 раза/сут.
ЛС, вызывающие зависимость, статины, пероральные контрацептивы, снотворные ЛС можно использовать одновременно с марвироком без коррекции дозы. Рекомендуемая доза маравирока - 300 мг 2 раза/сут.
Препараты на растительной основе
Предполагается, что совместное применение со зверобоем продырявленным может частично снизить концентрацию маравирока до субоптимального уровня и привести к потере вирусологического контроля и возможной резистентности к маравироку. Совместное применение не рекомендуется.

Терапия должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции. Маравирок следует использовать исключительно в тех случаях, когда с помощью чувствительных методов определяется CCR5-тропный ВИЧ-1 (т.е. не определяется вирус с тропизмом к CXCR4 или имеющий двойной и/или /смешанный тропизм). Тропизм вируса нельзя определить на основании анамнеза лечения или оценки находившихся на хранении образцов крови пациента. Для оценки тропизма может быть использован только недавно полученный образец крови пациента. У ВИЧ-1-инфицированных пациентов с течением времени происходят изменения тропизма вируса. Поэтому лечение необходимо начинать вскоре после определения тропизма. Маравирок следует использовать в составе режима комбинированной антиретровирусной терапии.
Следует проинформировать пациентов, что антиретровирусная терапия, включая применение маравирока, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям половым путем или через контакт с кровью. Пациенты должны продолжать соблюдать все меры предосторожности. Маравирок не приводит к эрадикации ВИЧ-1.
Врачам следует убедиться, что доза маравирока правильно скорректирована при его совместном использовании с ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, так как они могут влиять на концентрацию и терапевтическую эффективность маравирока.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в первые несколько недель или месяцев от начала высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) могут появиться симптомы воспалительных реакций в результате обострения вторичных инфекций, протекавших в бессимптомной форме. Такие реакции могут приводить к ухудшению состояния пациента. Следует выявлять любые симптомы воспаления и при необходимости начинать соответствующее лечение.
Антагонисты хемокиновых рецепторов ССR5 могут отрицательно влиять на иммунный ответ при некоторых инфекциях. Это необходимо учитывать при лечении таких инфекций, как активная форма туберкулёза и инвазивные грибковые инфекции.
Пациентам необходимо рекомендовать обращаться к врачу в случаях, если их беспокоит боль в суставах или движения в суставе затруднены, поскольку при ВИЧ и/или при длительном применении ВААРТ часто отмечаются случаи остеонекроза.
Нарушения функции печени
Безопасность и эффективность маравирока у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени не изучалась. В исследовании на здоровых добровольцах отмечался случай гепатотоксичности с признаками аллергической реакции, возможно, связанный с приемом маравирока. Кроме того, во время исследований, включавших пациентов с опытом терапии на фоне приема маравирока отмечалось повышение частоты нежелательных реакций со стороны печени. У пациентов с заболеваниями печени, включая хронический активный гепатит во время комбинированной антиретровирусной терапии, частота нарушения функции печени может повышаться, поэтому таких пациентов следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой ведения.
Все пациенты с признаками или симптомами острого гепатита, особенно при подозрении на гиперчувствительность к маравироку или при повышении активности печеночных трансаминаз в сочетании с сыпью или другими симптомами возможной гиперчувствительности (зудящая сыпь, эозинофилия или повышение концентрации IgE в плазме) прием маравирока должны прекратить.
Тяжелые кожные реакции и реакции гиперчувствительности
В большинстве случаев реакции гиперчувствительности, включая тяжелые и потенциально опасные для жизни, были отмечены у пациентов, принимавших маравирок совместно с другими ЛС, которые могли вызвать подобные реакции. Следует немедленно прекратить прием маравирока и других ЛС в случае развития признаков и симптомов тяжелой реакции гиперчувствительности. После появления сыпи задержка в прекращении лечения маравироком и другими, предположительно причастными ЛС, может привести к появлению жизнеугрожающей реакции.
Нарушения сердечно-сосудистой системы
Следует с осторожностью назначать маравирок пациентам с риском развития сердечно-сосудистых осложнений.
Нарушения функции почек
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получающих терапию ИП ВИЧ и маравироком, может повыситься риск развития ортостатической гипотензии. Этот риск связан с увеличением максимальной концентрации маравирока.
Следует соблюдать осторожность при назначении маравирока пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, имеющим факторы риска или эпизоды ортостатической гипотензии в анамнезе или пациентам, принимающим сопутствующую гипотензивную терапию. Пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, подвержены повышенному риску сердечно-сосудистых нежелательных явлений, которые могут быть усугублены ортостатической гипотензией.
Влияние на способность вождения автомобиля и управления механизмами
Исследований влияния на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не проводилось. Пациентов следует предупредить о возможном развитии симптомов, связанных с ортостатической гипотензией , таких как головокружение во время приема маравирока. При появлении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасных занятий, таких как управление автомобилем или работа с механизмами.