Пэгинтерферон альфа-2a

Интерферон связывается со специфическими рецепторами на поверхности клеток, запуская сложный внутриклеточный сигнальный механизм и быструю активацию транскрипции генов. Стимулированные интерфероном гены модулируют многие биологические эффекты, включая подавление вирусной репликации в инфицированных клетках, подавление пролиферации клеток и иммуномодуляцию. Стимулирует продукцию эффекторных белков, таких как неоптерины и 2',5'-олигоаденилатсинтетаза (2',5'-ОАС). Через 3-6 ч после однократного п/к введения препарата быстро возрастает активность 2',5'-ОАС (маркер противовирусной активности), которое сохраняется более 1 нед и превышает таковое после однократного п/к введения интерферона в дозе 3 или 18 МЕ. У лиц старше 62 лет концентрация и продолжительность активности 2',5'-ОАС после однократной п/к инъекции меньше, чем у лиц более молодого возраста. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью вызывает значительно менее выраженное повышение активности 2',5'-ОАС. Подтверждена клиническая эффективность препарата при лечении взрослых пациентов с компенсированным хроническим гепатитом С и наличием вирусной РНК, с гистологически подтвержденным диагнозом цирроза или начинающегося цирроза, ранее не получавших лечение интерфероном. В режиме монотерапии обеспечивает высокие устойчивые вирусологический, биохимический и гистологический ответы по сравнению с обычной интерферонотерапией у любой категории больных, в т.ч. инфицированных резистентными генотипами вирусов, больных с высокой степенью вирусемии, с циррозом, а также представителей негроидной расы, улучшает результаты гистологического исследования печени у больных без вирусологического ремиссии. В дозе 180 мкг 1 раз в неделю снижает концентрации вирусной РНК ниже предела определения (менее 100 копий/мл, что эквивалентно 50 МЕ/мл) у 71-82% больных с компенсированным хроническим гепатитом С, наличием вирусной РНК, с гистологически подтвержденным диагнозом цирроза или начинающегося цирроза, ранее не получавших лечение интерфероном. У больных с циррозом печени терапия в дозе 180 мкг снижает концентрацию вирусной РНК ниже предела определения у 55% пациентов. Препарат обеспечивает полное подавление вируса гепатита С в течение всего 7-дневного междозового интервала. После комбинированной терапии с рибавирином в течение 48 нед у взрослых больных с компенсированным хроническим гепатитом С, положительным результатом теста на вирусную PHK, повышенной активностью АЛТ и гистологическим диагнозом хронического вирусного гепатита С, которые не получали ранее лечения интерфероном и (или) рибавирином устойчивая вирусологическая ремиссия определяется у 76% пациентов с генотипом 2-3 и у 51% с генотипом 1. Гистологический ответ на лечение зарегистрирован у 80% больных после проведения парной биопсии, по сравнению с 72% и 76% в группах, получавших монотерапию препаратом или комбинацию интерферона альфа2b с рибавирином соответственно. У большинства больных, получавших препарат, нормализуется или снижается активность АЛТ в сыворотке. Однако, уровень АЛТ может не нормализоваться до полного завершения курса лечения даже у пациентов, у которых исчезает вирусная РНК. Вне зависимости от нормализации АЛТ, определение концентрации вирусной РНК позволяет более надежно оценить эффективность лечения препаратом. Нейтрализующие антитела к интерферону альфа-2а были выявлены у 3.9% больных получавших терапию препаратом или комбинацию пэгинтерферон альфа2a и рибавирин. Клиническое значение появления нейтрализующих антител неизвестно.

После однократного п/к введения 180 мкг пэгинтерферона альфа2а концентрации препарата в сыворотке начинают определяться через 3-6 ч. Через 24-48 ч сывороточные концентрации достигают 80% от Cmax. Всасывание пэгинтерферона альфа2а продолжительное, TСmax - 72-96 ч. Абсолютная биодоступность - 84%. Обнаруживается преимущественно в кровотоке и внеклеточной жидкости. Объем распределения - 6-14 л. В высоких концентрациях попадает в ткань печени, почек и костного мозга. В головном мозге не обнаруживается. Css достигается через 5-8 нед терапии 1 раз в неделю у больных хроническим гепатитом С и сывороточные концентрации препарата становятся в 2-3 раза выше, чем после однократного введения. После 8-й недели лечения (введение препарата 1 раз в неделю) дальнейшей кумуляции не наблюдается. Через 48 нед терапии соотношение Cmax и Cmin - 1.5/2. Концентрации пэгинтерферона альфа2а в сыворотке поддерживаются в течение недели (168 ч) после введения. Особенности метаболизма изучены не полностью. Системный клиренс 100 мл/ч. Конечный T1/2 - около 80 ч (50-140 ч), что может отражать не выведение, а продолжительное всасывание пэгинтерферона альфа2а. При введении пэгинтерферона альфа2а 1 раз в неделю отмечается дозозависимое увеличение экспозиции к препарату. Выводится почками, в т.ч. в виде метаболитов. У пациентов с терминальной стадией ХПН, находящихся на гемодиализе, отмечается снижение клиренса на 25-45%. Фармакокинетика сходна при назначении препарата в дозе 135 мкг больным с терминальной стадией ХПН и при назначении 180 мкг пациентам без нарушения функции почек. Фармакокинетические показатели после однократного п/к введения у женщин и у мужчин сопоставимыми. У пожилых пациентов (старше 62 лет) всасывание пэгинтерферона альфа2а после однократного п/к введения в дозе 180 мкг замедлено, но такое же продолжительное, как и у лиц более молодого возраста (TCmax у пожилых - 115 ч, у молодых - 82 ч), AUC умеренно повышается (с 1295 нг х ч/мл до 1663 нг х ч/мл соответственно), но TCmax в двух возрастных группах одинаковы (9.1 и 10.3 нг/мл). Фармакокинетика пэгинтерферона альфа-2а у здоровых лиц и больных гепатитом С одинакова. У больных с компенсированным циррозом фармакокинетические показатели такие же, как у больных без цирроза.

Хронический гепатит С без цирроза или с компенсированным циррозом (класс А по шкале Чайлд-Пьюга) у взрослых (монотерапия или комбинация с рибавирином в качестве терапии первой линии).

Хронический гепатит B HBeAg-позитивный и HBeAg-негативный, фаза репликации, с признаками воспаления, без цирроза или с компенсированным циррозом.

Гиперчувствительность (в т.ч. к альфа-интерферонам, продуктам жизнедеятельности Еscherichia coli, полиэтиленгликолю), аутоиммунный гепатит, декомпенсированный цирроз печени, цирроз печени с суммой баллов 6 и более по шкале Чайлд-Пьюга у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-хронический гепатит С, гипо- или гипертиреоз, декомпенсированный сахарный диабет, детский возраст (до 3 лет), беременность, период лактации.

С осторожностью. Заболевания ССС, аутоиммунные заболевания, псориаз, депрессия (в анамнезе), нейтропения менее 1500/мкл, тромбоцитопения менее 90000/мкл, Hb менее 10 г/дл, количество CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл или CD4+ лимфоцитов менее 100 клеток/мкл и РНК ВИЧ-1 более 5000 копий/мл у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-хронический гепатит С, одновременный прием миелотоксичных ЛС.

П/к в область передней брюшной стенки или бедра, 180 мкг 1 раз в неделю. Курс лечения - 48 нед.

У больных, у которых к концу 12-й недели терапии в дозе 180 мкг концентрация вирусной РНК не снижается ниже предела определения, достижение вирусологической ремиссии при продолжении лечения маловероятно. Больным, у которых отмечается эффект через 12 нед терапии, рекомендуется продолжать лечение до 24-48 нед. После получения вирусологических результатов следует решить вопрос об отмене терапии, поскольку частота стабильной вирусологической ремиссии у пациентов, не ответивших на терапию, составляет менее 2%. Однако, у отдельных больных с циррозом может быть оправдано продолжение лечения, поскольку гистологический ответ может наступать и в отсутствие вирусологической ремиссии. Дозы рибавирина при назначении в комбинации с пэгинтерфероном альфа2a: суточная доза рибавирина при генотипе 1 и 4 и массе тела менее 75 кг - 1000 мг, курс лечения - 48 нед, при генотипе 1 и 4 и массе тела 75 кг и более - 1200 мг, курс лечения - 48 нед; при генотипе 2 и 3 - 800 мг, курс лечения 24 нед.

Не выявлено преимуществ терапии длительностью более 24 нед у больных с генотипом 2 и 3. Результаты исследований генотипов 5 и 6 недостаточны для рекомендаций по режиму дозирования.

Если модификация дозы требуется из-за развития побочных реакций (клинических или лабораторных) средней и тяжелой степени, достаточно снизить дозу до 135 мкг, в некоторых случаях - до 90 или 45 мкг. После разрешения побочных реакций можно рассмотреть вопрос о повторном увеличении дозы до первоначальной.

Снижение дозы рекомендуется при снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 750/мкл. При нейтропении менее 500/мкл лечение следует прервать до тех пор, пока показатель не превысит 1000/мкл. Применение следует возобновить в дозе 90 мкг под контролем числа нейтрофилов.

Уменьшение дозы до 90 мкг рекомендуется при тромбоцитопении менее 50000/мкл. При нейтропении менее 25000/мкл препарат отменяют.

При циррозе печени (класс А по Чайлд-Пьюгу) коррекции дозы не требуется. У больных с декомпенсированной печеночной недостаточностью применение препарата не изучалось.

При прогрессирующем повышении активности АЛТ (по сравнению с показателями до начала терапии), дозу снижают до 135 мкг. Если активность АЛТ продолжает увеличиваться, несмотря на снижение дозы, или сопровождается гипербилирубинемией или признаками декомпенсации печеночной недостаточности, препарат следует отменить.

Рекомендуется снижение дозы до 135 мкг у пациентов с терминальной стадией ХПН, получающих сеансы гемодиализа.

Коррекция дозы у пациентов с депрессией: при легкой степени - коррекции дозы не требуется, необходимо наблюдение в течение недели; при стабилизации состояния - продолжить еженедельное наблюдение, при нормализации - обычный режим наблюдения, при ухудшении - специфическая антидепрессивная терапия. При средней степени тяжести - снижение дозы до 135 мкг (в некоторых случаях до 90 мкг), наблюдение в течение недели; при стабилизации состояния - продолжают прием препарата в сниженной дозе, при улучшении состояния и стабильных симптомах в течение 4 нед - обычный график наблюдения и прием препарата в сниженной или первоначальной дозе. При тяжелой депрессии - отмена препарата, консультация психиатра, проведение специфической терапии.

Коррекция дозы рибавирина при применении в комбинации с пэгинтерфероном альфа2а у пациентов с анемией: Hb менее 10 г/дл (без сопутствующей патологии ССС) - снижение дозы рибавирина до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером), менее 8.5 г/дл - отмена рибавирина. Hb 2 г/дл или более в течение 4 нед терапии у пациентов со стабильным заболеванием ССС в анамнезе - снижение дозы рибавирина до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером), менее 12 г/дл через 4 нед, несмотря на снижение дозы - отмена рибавирина.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

С частотой более 10% при комбинированном лечении с рибавирином (по всем показаниям)

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия.

Со стороны нервной системы: головная боль, нарушения сна, в т.ч. бессонница, головокружение (кроме системного), нарушение концентрации внимания, депрессия, раздражительность, беспокойство.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.

Со стороны кожных покровов: алопеция, зуд, дерматит, сухость кожи.

Прочие: слабость, анорексия, снижение массы тела, тремор, лихорадка, реакции в месте введения, боль в спине.

С частотой 1-10%

Инфекции: простой герпес, кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, пневмония.

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы: лимфоаденопатия, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны эндокринной системы: гипо- или гипертиреоз.

Со стороны нервной системы: нарушение памяти, парестезия, гипестезия, гиперестезия, нарушение вкусовых ощущений, эмоциональная лабильность, нервозность, агрессивность, снижение либидо, мигрень, сонливость, ночные кошмары, обморок, апатия, возбудимость, заторможенность.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, ксерофтальмия, воспалительные заболевания глаз, боль в глазах, вертиго, боль или звон в ушах.

Со стороны ССС: сердцебиение, периферические отеки, тахикардия, "приливы".

Со стороны дыхательной системы: боль в горле, ринит, назофарингит, отек околоносовых пазух, носовое кровотечение, боль в грудной клетке.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, стоматит, дисфагия, глоссит, хейлит.

Со стороны кожных покровов: кожная сыпь, экзема, псориаз, крапивница, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение, потливость по ночам.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: оссалгия, боль в шее, мышечная слабость, артрит.

Со стороны мочеполовой системы: импотенция.

Прочие: гриппоподобный синдром, недомогание, жажда, липодистрофия.

Редко (в т.ч. при монотерапии): инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи, наружный отит, эндокардит, суицидальные попытки, нарушение функции печени, жировая дистрофия печени, холангит, злокачественные новообразования печени, пептическая язва, кровотечения из ЖКТ, панкреатит, аритмия (в т.ч. суправентрикулярная, фибрилляция предсердий), повышение АД, инфаркт миокарда, ХСН, боль в грудной клетке, перикардит, аутоиммунные заболевания (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, псориаз, ревматоидный артрит, тиреоидит, СКВ), миозит, периферическая нейропатия, саркоидоз; ангионевротический отек, бронхоспазм, крапивница, мультиформная эритема; язвы роговицы, кровоизлияния в сетчатку, "ватные" экссудаты, тромбозы артерий или вен сетчатки, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва; интерстициальный пневмонит с летальным исходом, эмболия легочной артерии; кома, кровоизлияние в головной мозг, психические расстройства, в т.ч. галлюцинации.

Лабораторные показатели: угнетение функции костного мозга, анемия, снижение гематокрита, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения, цитопения, повышение активности АЛТ, гипербилирубинемия, изменения содержания гормонов щитовидной железы, гипо- и гипергликемия, гипертриглицеридемия. Очень редко - панцитопения, апластическая анемия, гиперлактацидемия/лактатацидоз. Снижение абсолютного числа CD4+ лимфоцитов без изменения их % содержания (возвращается к исходному в конце периода налюдения без лечения).

У 3% пациентов с хроническим гепатитом С (в т.ч. при комбинированном лечении с рибавирином) наблюдалось образование антител к интерферону в низком титре (клиническое значение и связь с эффективностью лечения не установлены).

Передозировка. Описаны случаи передозировки при введении препарата в течение 2 дней (без соблюдения недельного интервала) и при ежедневном введении на протяжении 1 нед (суммарная доза 1260 мкг/нед). Каких-либо серьезных побочных эффектов не отмечено. В клинических исследованиях при раке почки и хроническом миелолейкозе препарат вводили в дозах до 540 и 630 мкг/нед. Признаками токсичности, ограничивающими дальнейшее применение в этих дозах, были слабость, повышение активности "печеночных" ферментов, нейтропения и тромбоцитопения.

Лечение: специфического антидота нет. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.

Фармацевтически несовместим с др. ЛС. Не выявлены фармакокинетические взаимодействия между пэгинтерфероном альфа2а ламивудином и рибавирином (не влияет на распределения и клиренс рибавирина).

Альфа-интерфероны могут повлиять на процессы окислительного метаболизма, снижая активность микросомальных ферментов печени системы цитохрома Р450.

Повышает AUC теофиллина, являющегося маркером активности изофермента 1А2 цитохрома Р450, примерно на 25%. Пэгинтерферон является умеренным ингибитором активность изофермента 1А2 цитохрома Р450. У больных, одновременно получающих теофиллин необходимо контролировать концентрации теофиллина в сыворотке и проводить соответствующую коррекцию дозы теофиллина.

При назначении в комбинации с рибавирином необходимо учитывать, что рибавирин in vitro ингибирует фосфорилирование ламивудина, зидовудина и ставудина, что может приводить к снижению их антиретровирусной активности.

Может повышать концентрацию метаболитов метадона на 10-15% (клиническая значимость неизвестна) - необходим контроль симптомов интоксикации метадоном.

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения терапии интерферонами. Монотерапия показана в случае непереносимости или наличии противопоказаний к рибавирину.

Эффективность и безопасность препарата у лиц моложе 18 лет, а также эффективность монотерапии или комбинации с рибавирином у больных после трансплантации печени или др. органов, у пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ или вирусом гепатита В не установлены. Препарат содержит бензиловый спирт, способный вызывать у новорожденных неврологические и др. осложнения, которые могут носить фатальный характер.

У больных, получающих интерфероны (в т.ч. пэгитерферон альфа2а), могут развиваться тяжелые психические побочные реакции. У пациентов с психическими заболеваниями (в т.ч. в анамнезе) могут возникнуть депрессия, суицидальная настроенность и суицидальные попытки. Пациентов с депрессией в анамнезе необходимо наблюдать на предмет появления признаков депрессии. До начала лечения следует информировать пациентов о возможности развития депрессии, а пациенты должны немедленно сообщать врачу о любом признаке депрессии; в случае развития депрессии необходима консультация психиатра и решение вопроса о целесообразности отмены препарата.

Анемия, вызванная приемом рибавирина, может усугубить течение сердечно-сосудистых заболеваний. Перед началом лечения необходим ЭКГ-контроль. В случае ухудшения течения заболеваний ССС терапию следует прервать или отменить. В случаях развития анафилактических реакций препарат отменяют и незамедлительно назначают соответствующую терапию. Преходящая сыпь не требует отмены терапии.

При лечении альфа-интерферонами описано обострение или возникновение аутоиммунных заболеваний. Применению альфа-интерферонов сопутствовало обострение псориаза. Больным псориазом препарат следует назначать с осторожностью, а при обострении заболевания рассмотреть вопрос об отмене препарата.

Терапия альфа-интерферонами может сопровождаться развитием язвенного и геморрагического/ишемического колита в течение 12 нед с момента начала терапии. Абдоминальные боли, наличие крови в кале, лихорадка - типичные симптомы манифестации колита. При появлении соответствующих жалоб препарат должен быть немедленно отменен. Восстановление обычно наступает через 1-3 нед после отмены препарата. При лечении в комбинации с рибавирином отмечались случаи развития панкреатита, иногда фатального. При развитии симптомов панкреатита терапию пэгинтерфероном-альфа2а и рибавирином следует отменить. При появлении персистирующих инфильтратов в легких неясного генеза с увеличением их размеров, дыхательной недостаточности препарат следует отменить.

Всем пациентам перед началом лечения необходимо провести офтальмологическое обследование для выявления патологии глазного дна. Пациентам с сопутствующими заболеваниями органа зрения необходимо проводить дополнительные осмотры во время лечения. При появлении жалоб на ухудшение остроты или сужение полей зрения необходимо провести офтальмологическое обследование.

Серьезные инфекционные осложнения (бактериальные, вирусные, грибковые), иногда фатальные описаны при приеме альфа-интерферонов, включая пэгинтерферон альфа2а. Некоторые из них сопровождались развитием нейтропении. При возникновении тяжелых инфекционных осложнений следует отменить терапию и назначить соответствующую терапию. Препарат может вызывать или ухудшать течение гипо- и гипертиреоза. При возникновении нарушения функции щитовидной железы или ухудшении течения уже имеющихся заболеваний, не поддающихся адекватной коррекции, необходимо отменить препарат.

Гипо- и гипергликемия, развитие сахарного диабета наблюдалось у пациентов на фоне терапии. При нарушении гликемического профиля или декомпенсации уже имеющегося сахарного диабета терапию не назначают, а в случае их развития во время лечения - отменяют. При развитии печеночной недостаточности лечение отменяют. У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-хронический гепатит С и выраженным циррозом, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию при комбинированной терапии альфа-интерферонами и рибавирином повышен риск развития фатальной печеночной недостаточности. Необходимо тщательно контролировать клинический статус и функцию печени во время терапии. В случае развития ее декомпенсации (7 и более по шкале Чайлд-Пьюга) терапию следует отменить.

До начала лечения необходимо провести стандартные общеклинические (а также каждые 2 нед во время терапии) и биохимические (а также каждые 4 нед во время терапии) анализы крови.

Препарат можно назначать при следующих лабораторных показателях: число тромбоцитов - более 90000/мкл (у больных с циррозом или переходом в цирроз - 75000/мкл), абсолютное число нейтрофилов - более 1500/ мкл, концентрации ТТГ и Т4 в пределах нормы или функция щитовидной железы медикаментозно контролируется.

Лечение в дозе 180 мкг может сопровождаться постепенным снижением Hb и гематокрита; коррекция дозы при развитии анемии требуется менее чем 1% больных, в т.ч. с циррозом.

Снижение абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл отмечалось примерно у 4% пациентов. В этом случае препарат следует отменить до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не повысится более, чем 1000/мкл. При снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 750/мкл рекомендуется уменьшить дозу препарата. Нейтропения обратима после уменьшения дозы или отмены препарата. Хотя повышение температуры может быть обусловлено гриппоподобным синдромом, часто отмечающимся на фоне интерферонотерапии, необходимо исключать и др. причины лихорадки, особенно у больных с нейтропенией. Снижение числа тромбоцитов менее 50000/мкл отмечалось примерно у 5% больных, чаще всего у пациентов с циррозом и имевших исходное число тромбоцитов около 75000/мкл. При тромбоцитопении менее 50000/мкл рекомендуется уменьшить дозу препарата, менее 25000/мкл - отменить препарат. Гематологические показатели, как правило, улучшаются после коррекции дозы и возвращаются к исходному уровню в пределах 4-8 нед после прекращения терапии.

При выраженной гипетриглицеридемии, прежде чем корректировать дозу, необходимо назначить диету или медикаментозную терапию с учетом концентрации триглицеридов натощак. После отмены препарата гипертриглицеридемия быстро исчезает.

Влияние препарата на фертильность не изучалось. При назначении пэгинтерферона альфа2а животным отмечалось удлинение менструального цикла, сопровождавшееся снижением и более поздним наступлением максимальных концентраций 17бета-эстрадиола и прогестерона. После отмены препарата менструальный цикл нормализовался.

Влияние препарата на фертильность мужчин не изучалось. Однако, введение интерферона альфа2а в течение 5 мес не влияло на фертильность у животных.

Тератогенные эффекты не изучались. Применение интерферона альфа2а приводило к достоверному увеличению числа спонтанных абортов у животных. У потомства, рожденного в срок, тератогенных эффектов не отмечалось. Однако, при лечении препаратом, как и др. альфа-интерферонами, женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции.

Безопасность применения препарата при беременности у человека не установлена, поэтому при беременности препарат назначать не следует.

Неизвестно, выводится ли препарат с грудным молоком, поэтому, во избежание нежелательного воздействия на ребенка следует отменить либо грудное вскармливание, либо терапию с учетом потенциальных преимуществ для матери.

Комбинация с рибавирином противопоказана для назначения во время беременности. У рибавирина в исследованиях на животных выявлены выраженные тератогенные эффекты и способность вызывать смерть плода.

Рибавирин противопоказан беременным женщинам и мужчинам, партнерши которых беременны.

Терапию рибавирином не следует назначать до получения отрицательного теста на беременность, проведенного непосредственно перед началом терапии. Женщины способные к деторождению или мужчины, партнерши которых способны к деторождению, должны быть проинформированы тератогенных эффектах рибавирина и необходимости проведения эффективной контрацепции (не менее 2 способов) во время лечения и в течение 6 мес после окончания терапии.

При возникновении головокружения, сонливости, спутанности сознания и слабости, следует отказаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Влияние препарата на канцерогенез не изучалось.