Тегафур

Противоопухолевое средство, антиметаболит. В больших дозах угнетает кроветворение. Противоопухолевое действие обусловлено нарушением синтеза ДНК и РНК. Образующийся в результате гидролиза фторурацил подавляет тимидилатсинтетазу и синтез ДНК, внедряется в структуру РНК вместо урацила, делая ее дефектной, и предотвращает клеточную пролиферацию. В клетках опухоли превращается в 5-фтордезоксиуридин-5-монофосфат, который затем фосфорилируется в трифосфат и включается в РНК, и флоксуридина монофосфат, который подавляет тимидилатсинтетазу. Менее токсичен и лучше переносится больными, чем 5-фторурацил.

Абсорбция - неполная и вариабельная (эффект "первого прохождения" через печень): при медленной в/в инфузии в печени экстрагируется до 95% дозы. Биодоступность из ЖКТ практически полная. Обладает высокой липофильностью (в 200 раз выше, чем фторурацил), оставаясь при этом водорастворимым соединением. Высокая липофильность обеспечивает быстрое прохождение через биологические мембраны, распространение в организме и проникновение через ГЭБ. Метаболизируется в печени с образованием метаболитов, среди которых основное место занимает 5-фторурацил. Биоактивация осуществляется не только в печени, но может носить и локальный характер в опухолевой ткани, отличающейся повышенной концентрацией цитозольных гидролитических ферментов. При в/в введении выводится из плазмы биэкспоненциально с T1/2 - 10-20 мин в течение первых 3 ч и с последующим T1/2 - 20 ч. При непрерывной в/в инфузии с постоянной скоростью концентрация в крови подвержена циркадным изменениям с максимумом в ночное время (50% от средней). При в/в введении выводится почками в неизмененном виде - менее 15%. Клиренс уменьшается с увеличением дозы, введенной в/в.

Рак молочной железы, матки и яичников,

рак желудка (более эффективно лечение рецидива рака желудка, чем первичной неоперабельной опухоли; метастазы рака желудка в печень),

гепатоцеллюлярный рак печени;

рак прямой и толстой кишки,

рак мочевого пузыря и предстательной железы,

рак головы и шеи,

лимфома кожи,

атопический дерматит,

диффузный нейродермит,

базалиома.

Гиперчувствительность, терминальная стадия болезни, острые профузные кровотечения, анемия (Hb ниже 30 единиц), лейкопения (ниже 3 тыс./мкл), тромбоцитопения (ниже 100 тыс./мкл), печеночная и/или почечная недостаточность; язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, тяжелые инфекции, риск развития кровотечений в ЖКТ, беременность, период лактации.

В/в, внутрь, наружно. В/в медленно, струйно или капельно, в положении больного "лежа".

Возможно применение следующих схем назначения:

1) 10-15 мг/кг/сут в течение 3-5 дней с интервалом в 4 нед;

2) 15 мг/кг/сут (но не более 1 г) 1 раз в нед, всего 8-10 доз;

3) капельно 1 г/кв. м/сут, постоянно в течение 96-120 ч;

4) 600 мг/кв. м в 1 и 8 дни курса в комбинации с др. ЛС. При кожных заболеваниях - в/в 400 мг/сут, курсовая доза - 4-6 г. Внутрь, суточная доза 25-30 мг/кг (1.2-1.6 г) в 2-4 приема, но не более 2 г/ сут; курсовая доза - 30-40 г. Лечение начинают не ранее чем через 1 мес после лучевой или химиотерапии.

Наружно, при изъязвившихся базалиомах мазь наносится тонким слоем на пораженный участок кожи 2 раза в день. Перед каждой аппликацией опухоль очищается антисептическими ЛС. Разовая доза мази зависит от величины пораженного участка и составляет 2-4 г; курс лечения - 3-4 нед. При необходимости через 1-1.5 мес проводят повторные курсы.

Тошнота, рвота, диарея, стоматит, снижение аппетита, боль в горле, фарингит, эзофагит, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, кровотечение из ЖКТ, нарушение функции печени/почек; кардиалгия, ишемия, инфаркт миокарда; головокружение, спутанность сознания, сонливость, атаксия, эйфория, диплопия; лейкопения, тромбоцитопения, анемия; слезотечение, фиброз слезных протоков; алопеция, нарушение регенерации кожи, ногтей, волос; аллергические реакции, анафилактический шок; местные реакции (при использовании мази): гиперемия, сухость, шелушение, зуд и гиперпигментация кожи.

Усиливает (взаимно) действие др. противоопухолевых ЛС.

Применяют в схемах комбинированной терапии в сочетании с циклофосфамидом, метотрексатом, доксорубицином, митомицином и др. противоопухолевыми ЛС, не проявляющими перекрестную резистентность к тегафуру.

Ингибиторы микросомального окисления в печени повышают токсичность.

Тегафур, являясь слабым основанием, может фармацевтически взаимодействовать с кислыми ЛС с непрогнозируемыми последствиями. Несовместим с цитарабином, диазепамом, антрациклиновыми антибиотиками.

Усиливает действие фенитоина.

Головокружение, тошнота и рвота уменьшаются при фракционировании суточной дозы и переходе на пероральное введение. Лечение проводят под контролем периферической крови. Для устранения угнетения кроветворения проводят инфузию крови по 100 мл 2-3 раза в неделю. В этом случае контроль за состоянием кроветворной системы следует проводить не только в период лечения, но и в течение 7-10 дней после его окончания.

Метастазы в легкие, кости и яичники не поддаются терапии. Прием препарата немедленно прекращают при появлении хотя бы одного из перечисленных ниже признаков: стоматит, фарингит, эзофагит, кровотечения, лейкопения (ниже 3 тыс./мкл), тромбоцитопения (ниже 100 тыс./ мкл). Влияние на кроветворение может проявиться и спустя 8-14 дней после окончания лечения.

Во время лечения необходимы тщательный уход за полостью рта, назначение витаминов.