Экулизумаб
Субстанция
ФТГ:
Иммунодепрессивное средство
АТХ:
Eculizumab, селективные иммунодепрессанты, иммунодепрессанты, иммунодепрессанты, противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы
EphMRA:
другие иммунодепрессанты
Фармдействие
Экулизумаб подавляет терминальную активность комплемента человека, обладая высокой аффинностью к его С5-компоненту. Как следствие, полностью блокируется расщепление компонента С5 на С5а и С5b и образование терминального комплекса комплемента С5b-9. Таким образом, экулизумаб восстанавливает регуляцию активности комплемента в крови и предотвращает внутрисосудистый гемолиз у больных - пароксизмальной ночной гемоглобинурией. С другой стороны, дефицит терминального комплемента сопровождается повышенной частотой развития инфекций инкапсулированными микроорганизмами, главным образом менингококковой инфекции. При этом экулизумаб поддерживает содержание ранних продуктов активации комплемента, необходимых для опсонизации микроорганизмов и выведения иммунных комплексов.
Назначение больным сопровождается быстрым и стабильным снижением терминальной активности комплемента. У большинства больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией концентрация экулизумаба в плазме крови порядка 35 мкг/мл достаточна для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза, индуцированного терминальной активацией комплемента.
Фармакокинетика:
Метаболизм. Человеческие антитела под действием лизосомальных ферментов в клетках ретикулоэндотелиальной системы расщепляются до небольших пептидов и аминокислот.
Выведение. Не проводилось специальных исследований для: оценки путей выведения экулизумаба. Из-за большой молекулярной массы (148 кД) экулизумаб не экскретируется в неизмененном виде с мочой. Средний клиренс составляет 0,31 ± 0,12 мл/ч/кг, средний объем распределения 110,3 ± 17,9 мл/кг, а средний период полувыведения 11,3 ± 3,4 дней. Исходя из этих данных, равновесное состояние достигается через 49-56 дней.
Фармакодинамическая активность экулизумаба прямо пропорционально зависит от его концентрации в плазме. При поддержании концентрации экулизумаба в плазме крови ≥ 35 мкг/мл у большинства больных отмечалась практически полная блокада гемолитической активности.
Экулизумаб подавляет терминальную активность комплемента человека, обладая высокой аффинностью к его С5-компоненту. Как следствие, полностью блокируется расщепление компонента С5 на С5а и С5b и образование терминального комплекса комплемента С5b-9. Таким образом, экулизумаб восстанавливает регуляцию активности комплемента в крови и предотвращает внутрисосудистый гемолиз у больных - пароксизмальной ночной гемоглобинурией. С другой стороны, дефицит терминального комплемента сопровождается повышенной частотой развития инфекций инкапсулированными микроорганизмами, главным образом менингококковой инфекции. При этом экулизумаб поддерживает содержание ранних продуктов активации комплемента, необходимых для опсонизации микроорганизмов и выведения иммунных комплексов.
Назначение больным сопровождается быстрым и стабильным снижением терминальной активности комплемента. У большинства больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией концентрация экулизумаба в плазме крови порядка 35 мкг/мл достаточна для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза, индуцированного терминальной активацией комплемента.
Фармакокинетика
Метаболизм. Человеческие антитела под действием лизосомальных ферментов в клетках ретикулоэндотелиальной системы расщепляются до небольших пептидов и аминокислот.
Выведение. Не проводилось специальных исследований для: оценки путей выведения экулизумаба. Из-за большой молекулярной массы (148 кД) экулизумаб не экскретируется в неизмененном виде с мочой. Средний клиренс составляет 0,31 ± 0,12 мл/ч/кг, средний объем распределения 110,3 ± 17,9 мл/кг, а средний период полувыведения 11,3 ± 3,4 дней. Исходя из этих данных, равновесное состояние достигается через 49-56 дней.
Фармакодинамическая активность экулизумаба прямо пропорционально зависит от его концентрации в плазме. При поддержании концентрации экулизумаба в плазме крови ≥ 35 мкг/мл у большинства больных отмечалась практически полная блокада гемолитической активности.
Показания
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Эффективность подтверждена только у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, у которых ранее проводились трансфузии крови или ее компонентов.
Атипичный гемолитико-уремический синдром.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к экулизумабу, белкам мышиного происхождения или другим компонентам препарата.
Активная инфекция или бактерионосительство Neisseria meningitides.
Отсутствие вакцинации против Neisseria meningitides.
Установленный или подозреваемый врожденный дефицит комплемента.
Беременность и лактация
Не проводилось контролируемых исследований при беременности.
Известно, что человеческий иммуноглобулин G (IgG) проходит через плацентарный барьер, в связи с чем экулизумаб потенциально способен ингибировать терминальную активность комплемента в крови плода. Не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери превышает возможный риск для плода.
Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 5 месяцев после его завершения.
Не установлено, проникает ли экулизумаб в грудное молоко, но с учетом потенциальных нежелательных эффектов препарата рекомендуется отменить грудное вскармливание во время лечения препаратом и в течение 5 месяцев после его завершения.
Дозирование
Внутривенно капельно в течение 25-45 мин.
Курс лечения включает 5-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии.
Начальный цикл: 600 мг препарата 1 раз в неделю в течение 4 недель, на 5-ой неделе - 900 мг 1 раз в неделю.
Поддерживающая фаза: 900 мг препарата назначают каждые 14 ± 2 дней.
Для внутривенного введения разведенного раствора препарата необходимо использовать специальные инфузионные системы с контролируемой доставкой. Нет необходимости защищать разведенный раствор препарата от света во время введения. После окончания введения препарата наблюдение за пациентом должно продолжаться в течение 1 ч. Если нежелательные явления развиваются во время введения препарата, скорость инфузии может быть уменьшена вплоть до полной остановки введения по усмотрению врача. При уменьшении скорости введения препарата общее время инфузии не должно превышать 2 ч.
Побочные эффекты
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто -тромбоцитопения; нечасто - коагулопатия, агглютинация эритроцитов.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - миелодиспластический синдром, меланома.
Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения.
Нарушения со стороны сосудов: нечасто - гематома, снижение АД, "приливы" крови.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - звон в ушах, головокружение.
Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто - гипертиреоз.
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - раздражение конъюнктивы, неясное зрение.
Нарушения со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в деснах.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита, анорексия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - желтуха.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - периферическое головокружение, дисгезия, парастезии; нечасто - обморок.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, отек слизистой оболочки носа, боль в гортани и глотке; нечасто - кровохарканье, ринорея.
Нарушения психики: нечасто - необычные сновидения, тревога, депрессия, бессонница, перепады настроения, нарушения сна.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - дизурия; нечасто - нарушение функции почек.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, сухость кожи, зуд, сыпь; нечасто - гипергидроз, петехии, нарушение пигментации кожи, высыпания.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, боль в спине, миалгия, боль в шее, боли в конечностях; нечасто - боли в костях, припухлость суставов, мышечные спазмы, тризм.
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции верхних дыхательных путей, ЖКТ и мочевыводящих путей, в том числе вирусные, герпес слизистой оболочки полости рта, сепсис, в том числе менингококковый, септический шок; нечасто - инфекции нижних дыхательных путей, синусит, инфекции тканей зуба и десен, абсцессы и воспаления подкожной клетчатки, грибковые инфекции.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - спонтанная эрекция; нечасто - нарушения менструального цикла.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - чувство дискомфорта в грудной клетке, озноб, слабость, неспецифические реакции в месте введения, отеки, повышение температуры тела; нечасто - боли в области грудной клетки, гриппоподобный синдром, парестезии в месте введения.
Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.
Взаимодействие
Экулизумаб допускается смешивать только с 0,9 % раствором натрия хлорида, 0,45 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы (глюкозы) для инъекций.
Особые указания
С осторожностью:
Активные системные инфекции, нарушения функции печени и почек в связи с отсутствием клинического опыта.
Применение препарата должно проводиться под наблюдением врача.
Рекомендации по приготовлению раствора и проведению инфузии
Не смешивать препарат для внутривенного введения вместе с другим препаратом в одном шприце или флаконе!
Используя стерильный шприц с иглой наберите все содержимое флакона/флаконов с препаратом и перенесите рекомендуемую дозу во флакон с раствором для инфузий.
Разведите препарат до конечной концентрации 5 мг/мл с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида, 0,45 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы (глюкозы) для инъекций.
Конечный объем разведенного препарата до конечной концентрации 5 мг/мл составляет 120 мл (для дозы 600 мг) и 180 мл (для дозы 900 мг).
Готовый раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Если раствор окрашен или в нем определяются видимые включения, его использование не допускается.
Готовый раствор хранить не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °С.
Непосредственно перед введением необходимо осторожно покачать содержимое флакона для инфузии для того, чтобы препарат и растворитель смешались. Температура раствора во время инъекции должна составлять 20-25 °С.
Не вводить препарат внутривенно струйно!
Оставшийся в шприце неиспользованный препарат должен быть немедленно утилизирован, так как в его состав не входят консерванты.
Не допускается повторное использование шприца или игл.
Любой неиспользованный или расходный материал должен быть утилизирован согласно местным требованиям.
Менингококковая инфекция: механизм действия препарата предполагает повышение риска развития менингококковой инфекции (Neisseria meningitidis) на фоне его применения. В качестве патогенных могут рассматриваться любые серотипы, включая и нетипичные, например Y, W135 и X. Для того, чтобы уменьшить вероятность инфицирования, всем больным необходимо проводить вакцинацию против менингококка за 2 недели до применения препарата.
Больные атипичным гемолитико-уремическим синдромом, которым лечение препаратом было начато ранее, чем через 2 недели после вакцинации против менингококковой инфекции, должны получать соответствующую профилактическую антибиотикотерапию в течение 2 недель после вакцинации. Все больные также должны быть ревакцинированы согласно существующим в РФ стандартам. Наиболее предпочтительна конъюгированная тетравалентная вакцина против серотипов А, С, Y и W135. В ряде случаев вакцинация не оказывает достаточного защитного действия.
При выборе антибактериального препарата для лечения этого осложнения необходимо строго следовать официальным рекомендациям.
Все больные должны быть проинформированы о ранних симптомах менингококковой инфекции и о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью.
Другие системные инфекции. Механизм действия препарата также предполагает возможность активизации латентной инфекции, хотя данные клинических исследований не выявили различий в частоте, тяжести или локализации инфекций у больных, получавших и плацебо. Тем не менее, больные должны быть предупреждены о возможности активизации инфекции на фоне лечения препаратом и ее возможных симптомах.
Инфузионные реакции. Внутривенное введение препарата, как и введение других белковых препаратов, может сопровождаться реакциями гиперчувствительности, включая анафилаксию. Несмотря на отсутствие клинических данных о развитии подобных реакций при лечении препаратом, в случае развития тяжелой инфузионной реакции введение препарата должно быть прекращено и назначена симптоматическая терапия.
Иммуногенность. Низкий титр антител определялся у больных как на фоне лечения препаратом (3,4 %), так и при приеме плацебо (4,8 %). У больных атипичным гемолитико-уремическим синдромом, получавших экулизумаб, зарегистрировано появление антител к препарату в 3-ех случаях из 100 (3 %). В 1 случае из 100 (1 %) у пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом зарегистрировано появление нейтрализующих антител. Не обнаружено корреляции титра антител и клинической эффективности препарата или его побочного действия.
Иммунизация. До начала терапии препаратом всем больным пароксизмальной ночной гемоглобинурией и атипичным гемолитико-уремическим синдромом рекомендуется пройти полную вакцинацию в соответствии с Национальным календарем проведения профилактических прививок. Кроме того, по крайней мере за 2 недели до начала лечения препаратом, всем больным в обязательном порядке должна быть введена менингококковая вакцина, предпочтительно тетравалентная конъюгированная.
Больные, которым лечение препаратом было начато ранее, чем через 2 недели после вакцинации против менингококковой инфекции, должны получать соответствующую профилактическую антибиотикотерапию в течение 2 недель после вакцинации.
Пациенты младше 18 лет должны быть вакцинированы также против гемофильной палочки и пневмококка в строгом соответствии с национальным календарем прививок.
Антикоагулянтная терапия. Рекомендации по проведению антикоагулянтной терапии не должны изменяться в связи с назначением препарата.
Лабораторный контроль при лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурией. У больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией на фоне лечения препаратом для контроля выраженности внутрисосудистого гемолиза необходимо определение активности ЛДГ в сыворотке крови. При необходимости коррекции дозы в период поддерживающей терапии частота введения препарата, определяемая рамками (14 ± 2) дней, может быть увеличена до 1 раза каждые 12 дней.
Лабораторный контроль при лечении больных атипичным гемолитико-уремическим синдромом. У больных атипичным гемолитико-уремическим синдромом на фоне лечения препаратом контроль за тромботической микроангиопатии должен осуществляться с помощью регулярного мониторинга количества тромбоцитов, активности лактатдегидрогеназы и креатинина сыворотки крови. При необходимости коррекции дозы в период поддерживающей терапии частота введения препарата, определяемая рамками (14 ± 2) дней, может быть увеличена до 1 раза каждые 12 дней.
Прекращение лечения больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией. Больные, для которых терапия препаратом была прекращена, должны находиться под медицинским наблюдением для обеспечения контроля за интенсивностью внутрисосудистого гемолиза. Признаками тяжелого гемолиза являются: активность ЛДГ в сыворотке выше, чем до начала терапии препаратом, в совокупности с одним из следующих показателей: снижение более чем на 25 % популяции клеток ПНГ (при отсутствии эффекта разведения в случае гемотрансфузии) в течение 1 недели или раньше; концентрация гемоглобина менее 50 г/л или ее снижение более чем на 40 г/л за 1 неделю или раньше; появление стенокардии или нарастание ее тяжести; нарушения психики; повышение концентрации креатинина в крови на 50 % или тромбоз. Длительность наблюдения за больными, после прекращения приема препарата должна составлять не менее 8 недель.
В случае появления признаков тяжелого гемолиза после прекращения лечения препаратом, рекомендуется назначить переливание крови (эритроцитарной массы) или провести обменную гемотрансфузию в том случае, если по данным проточной цитометрии популяция клеток ПНГ > 50 % от всего количества эритроцитов; а также назначить антикоагулянты, кортикостероиды или возобновить терапию препаратом. Данные наблюдения за 16 пациентами пароксизмальной ночной гемоглобинурией, у которых терапия препаратом была прекращена, не выявили у них усиления интенсивности внутрисосудистого гемолиза.
Прекращение лечения больных атипичным гемолитико-уремическим синдромом. В ходе клинических исследований препарата у больных атипичным гемолитико-уремическим синдромом наблюдалось развитие тяжелых осложнений тромботической микроангиопатии после отмены терапии.
Больные атипичным гемолитико-уремическим синдромом, которым прекратили лечение препаратом, должны находиться под медицинским наблюдением для обеспечения контроля за признаками и симптомами тяжелых осложнений тромботической микроангиопатии.
Признаками тяжелых осложнений тромботической микроангиопатии после отмены препарата являются: (1) любые два или повторное выявляющееся изменение одного из следующих показателей: снижение числа тромбоцитов на 25 % и ниже по сравнению с исходным значением или максимальным числом тромбоцитов во время лечения препаратом; увеличение концентрации креатинина сыворотки на 25 % и выше по сравнению с исходным значением или минимальным уровнем во время терапии препаратом; или увеличение сывороточной активности ЛДГ на 25 % и выше по сравнению с исходным значением или минимальным значением во время терапии препаратом; или (2) любой из следующих симптомов: изменение психики или судороги; стенокардия или одышка; тромбоз.
Длительность наблюдения за больными после прекращения применения препарата для выявления тяжелых осложнений тромботической микроангиопатии должна составлять не менее 12 недель.
В случае развития тяжелых осложнений тромботической микроангиопатии после прекращения лечения экулизумабом, рекомендуется возобновить терапию препаратом, назначить поддерживающее лечение с помощью плазмафереза или обменных переливаний плазмы или соответствующую специфическую поддерживающую терапию, включая гемодиализ, искусственную вентиляцию легких или антикоагулянтную терапию. В ходе клинических исследований препарата у 18 больных атипичным гемолитико-уремическим синдромом отменили терапию препаратом (у 5 больных в рамках проспективных исследований). После пропуска очередной дозы препарата у пяти больных развилось семь тяжелых осложнений тромботической микроангиопатии, и у 4 из этих 5 больных терапия препаратом была возобновлена.
Обучающие материалы. Все врачи, которые планируют назначать экулизумаб, должны ознакомиться с "Руководством для врача по применению лекарственного препарата". Необходимо проинструктировать пациентов, что при повышении температуры тела выше 39 °C, развитии головной боли в сочетании с лихорадкой и/или чувством скованности шеи или светобоязни, они должны немедленно обратиться за медицинской помощью, так как это могут быть признаки менингококковой инфекции.
Вспомогательные вещества. Для пациентов, находящихся на строгой бессолевой диете, нужно иметь в виду, что каждый флакон препарата содержит 5 ммоль натрия.
Учитывая возможность развития нежелательных реакций на фоне лечения препаратом (например, головной боли, головокружения, слабости), нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.