Лозартан + Гидрохлоротиазид

Активные вещества комбинации лозартан/гидрохлоротиазид оказывают аддитивный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. Вследствие диуретического эффекта гидрохлоротиазид повышает активность ренина плазмы крови, стимулирует секрецию альдостерона, увеличивает концентрацию ангиотензина II и снижает содержание калия в сыворотке крови. Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и вследствие подавления эффектов альдостерона способствует уменьшению потери калия, вызываемой приемом диуретика.

Лозартан обладает умеренным и преходящим урикозурическим эффектом. Гидрохлоротиазид вызывает небольшое повышение концентрации мочевой кислоты в крови; комбинация лозартана и гидрохлоротиазида способствует уменьшению выраженности гиперурикемии, вызванной диуретиком.

Фармакокинетика лозартана и гидрохлоротиазида при одновременном приеме не отличается от таковой при их раздельном применении.

Лозартан. При приеме внутрь лозартан хорошо абсорбируется из ЖКТ, подвергается метаболизму при "первичном прохождении" через печень, в результате этого образуются активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана в форме таблеток составляет около 33 %. C_max в плазме крови лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч соответственно. При приеме лозартана во время приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Гидрохлоротиазид. После приема внутрь неполно, но довольно быстро всасывается из ЖКТ. 60-80 % дозы абсорбируется из ЖКТ. Время достижения C_max в плазме крови -1,5-3 ч.

Лозартан. Связывание лозартана и его активного метаболита с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) составляет более 99 %. V_d - 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Гидрохлоротиазид. Проникает через гематоплацентарный барьер, выводится в грудное молоко. Не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Лозартан. После приема внутрь и внутривенного введения лозартана, меченого изотопом 14С, радиоактивность циркулирующей плазмы крови связана с наличием в ней лозартана и его активного метаболита.

Гидрохлоротиазид. Незначительно метаболизируется в печени. Не менее 61 % принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 ч.

Лозартан. Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. После приема внутрь лозартан выводится почками - около 4 % в неизмененном виде и около 6 % дозы в виде активного метаболита.

После приема внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови снижаются полиэкспоненциально с конечным периодом полувыведения приблизительно 2 ч и 6-9 ч соответственно. При однократном приеме препарата в дозе 100 мг ни лозартан, ни его активный метаболит существенно не накапливаются в плазме крови.

Выведение лозартана и его метаболитов происходит через кишечник с желчью и почками. У здоровых добровольцев после приема внутрь лозартана, меченного изотопом 14С, около 35 % радиоактивной метки обнаруживается в моче и 58 % - в кале.

Гидрохлоротиазид. Быстро выводится почками. Период полувыведения варьировал от 5,6 до 14,8 ч. Не менее 61 % дозы, принятой внутрь, выводится в неизменном виде в течение 24 ч.

Артериальная гипертензия.

- повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата (а также повышенная чувствительность к другим препаратам, являющимся производными сульфонамида);

- беременность;

- период грудного вскармливания;

- анурия, тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), пациенты, находящиеся на гемодиализе;

- тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);

- холестаз;

- рефрактерная гипокалиемия;

- симптоматическое повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови;

- дегидратация;

- детский возраст до 18 лет;

- первичный гиперальдостеронизм;

- одновременное применение с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками;

- непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Нарушения водно-электролитного баланса (снижение объема циркулирующей крови, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия, гипокалиемия), которые могут развиваться на фоне интеркуррентной диареи или рвоты; нарушения функции почек (клиренс креатинина более 30 мл/мин); нарушения функции печени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); ишемическая болезнь сердца; цереброваскулярные заболевания; аортальный стеноз; митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; сахарный диабет; гиперкальциемия, гиперурикемия и/или подагра; отягощенный аллергологический анамнез (у некоторых пациентов ангионевротический отек развивался ранее при приеме других лекарственных препаратов, в том числе ингибиторов АПФ); бронхиальная астма; системные заболевания соединительной ткани, в том числе системная красная волчанка; гиповолемия, в том числе на фоне высоких доз диуретиков; а также при одновременном назначении с нестероидными противовоспалительными препаратами, в том числе с ингибиторами циклооксигеназы-2.

Прием лекарственных средств, непосредственно действующих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, во II и III триместре беременности может привести к гибели плода. При установлении беременности следует как можно быстрее отменить комбинацию. Относительно здоровым беременным женщинам использование диуретиков обычно не рекомендуется в связи с риском возникновения желтухи у плода и новорожденного, тромбоцитопении у матери.

Рекомендации FDA категории D.

Внутрь, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством воды.

Начальная и поддерживающая доза - по 1 таблетке 12,5 мг+50 мг 1 раз в день.

Для пациентов, у которых не удается добиться адекватного контроля артериального даления доза может быть увеличена - по 1 таблетке 25 мг+100 мг 1 раз в день.

Максимальная доза - по 1 таблетке 25 мг+100 мг 1 раз в день.

Максимальный антигипертензивный эффект в большинстве случаев достигается в течение 3-4 недель от начала лечения.

В клинических исследованиях с лозартаном/гидрохлоротиазидом не наблюдалось нежелательных явлений, специфичных для данного комбинированного препарата.

Нежелательные явления ограничивались теми, о которых сообщалось ранее при применении лозартана и/или гидрохлоротиазида в отдельности.

Данные о специфическом лечении передозировки комбинации лозартан/гидрохлоротиазид отсутствуют.

Сочетание лозартана, как и других средств, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид), калийсодержащими добавками или солями калия, может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

При одновременном применении лозартана с препаратами лития следует соблюдать осторожность вследствие возможного снижения экскреции лития.

Нестероидные противовоспалительные средства, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных препаратов. Поэтому антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II может ослабляться при одновременном применении с нестероидными противовоспалительными средствами (в том числе ингибиторами ЦОГ-2).

У некоторых пациентов с нарушениями функции почек (например, пожилых пациентов или пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови, в том числе получающих диуретики), получавших терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (включая ингибиторы ЦОГ-2), лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II или ингибиторами АПФ может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность, которая обычно обратима.

Случаи применения двойной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, при одновременном применении ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II) у пациентов с диагностированным атеросклерозом, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом более часто сопровождались выраженным снижением артериального давления, обмороками, гиперкалиемией и нарушением функции почек (в том числе острой почечной недостаточностью) по сравнению с применением одного из препаратов, воздействующего на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, галоперидолом, хлорпромазином, сульпиридом, баклофеном, амифостином повышается риск резкого снижения артериального давления.

Комбинация лозартана в дозе 50 мг и гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг вызывает меньше побочных эффектов, чем применение лозартана в дозе 100 мг.

Комбинация лозартана в дозе 50 мг и гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг сопоставима по эффективности сочетанию эналаприла в дозе 20 мг и нифедипина в дозе 10 мг, комбинации каптоприла в дозе 50 мг и гидрохлоротиазида в дозе 25 мг.

Комбинация лозартана в дозе 50 мг и гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг (100 мг + 25 мг) превосходит монотерапию гидрохлоротиазидом, лозартаном в дозе 100 мг, кандесартаном в дозе 16 мг, нифедипином в дозе 30 мг.

Телмисартан в дозе 80 мг, комбинации телмисартана в дозе 40 мг (80 мг) и гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг, кандесартана в дозе 16 мг и гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг, ирбесартана в дозе 150 мг и гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг превосходят сочетание лозартана в дозе 50 мг и гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг.

Комбинация лозартана в дозе 100 мг и гидрохлоротиазида в дозе 25 мг более эффективно снижает давление, чем комбинация этих же препаратов в соотношении 50 мг/12,5 мг.