Валацикловир
Лекарственное средство
Форма выпуска:
таблетки покрытые пленочной оболочкой
Отпуск из аптек:
по рецепту
ФТГ:
Противовирусные средства
АТХ:
Valaciclovir, нуклеозиды и нуклеотиды, противовирусные препараты прямого действия, противовирусные препараты для системного применения, противомикробные препараты для системного применения
EphMRA:
противовирусные препараты для лечения герпеса
Действующее вещество:
Валацикловир
Проверка совместимости медикаментов при их совместном приёме производится на основании классификации медикаментов, их действующих веществ и осуществляется исходя из предупреждений и лекарственных взаимодействий, отраженных в инструкции по применению лекарственного средства.
Состав
Состав ядра таблетки:
Активное вещество: валацикловира гидрохлорид – 556,2 мг (в пересчете на валацикловир – 500 мг);
Вспомогательные вещества: кальция стеарат – 7,2 мг, повидон-К90 (коллидон 90 F, пласдон К90) – 10,0 мг, кросповидон (коллидон CL, коллидон CL-M) – 28,8 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) – 3,6 мг, тальк – 10,35 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 103,85 мг;
Состав оболочки: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) – 15,0 мг, макрогол - 4000 (полиэтиленоксид 4000, полиэтиленгликоль 4000) – 4,5 мг, титана диоксид (титана двуокись) – 2,5 мг.
Описание: Валацикловир таблетки: 500мг: Таблетки голубого цвета прямоугольные с закругленными углами, двояковыпуклой поверхностью, имеется венчик, надпись «С 324 500» с одной стороны и гладкие с другой стороны.
Состав: Каждая таблетка содержит:
активные вещества: валацикловира (в виде валацикловира гидрохлорида) 500 мг;
вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, гипромеллоза, магния стеарат, Опадрай голубой 13В50647;
Состав Опадрая голубого 13В50647; гипромеллоза, титана диоксид, макрогол/полиэтиленгликоль 400, индигокармин алюминиевый лак, полисорбат 80.
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Активное вещество: валацикловира гидрохлорид – 556,2 мг (в пересчете на валацикловир 500,0 мг).
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая – 84,3 мг, гипромеллоза – 42,0 мг, кросповидон – 7,0 мг, магния стеарат – 7,0 мг, кремния диоксид коллоидный –
3,5 мг.
Состав оболочки таблетки:
Опадрай II белый (33G28435) – 25,0 мг (гипромеллоза – 40,0 %, титана диоксид – 25,0 %, макрогол 3350 – 8,0 %, лактозы моногидрат – 21,0 %, триацетин – 6,0 %).
Описание
Таблетки овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе внутренний слой белого или почти белого цвета
Таблетки овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета с риской на одной стороне и гравировкой “f ” на другой. На поперечном срезе ядро белого или почти белого цвета.
Взаимодействие с другими медикаментами
Популярные медикаменты с которыми взаимодействует Валацикловир:
Фармакодинамика
Механизм действия: Валацикловир является ингибитором ДНК-полимеразы нуклеозидного аналога. Валацикловир гидрохлорид быстро превращается в ацикловир, который продемонстрировал противовирусную активность в отношении ВПГ типов 1 (ВПГ-1) и 2 (ВПГ-2) и ВЗВ в культуре клеток и в естественных условиях.
Валацикловир является противовирусным средством, представляет собой L-валиновый сложный эфир ацикловира. Ацикловир является аналогом пуринового нуклеозида (гуанина). В организме человека валацикловир быстро и практически полностью превращается в ацикловир и L-валин предположительно под воздействием фермента валацикловиргидролазы.
В организме человека валацикловир быстро и практически полностью превращается в ацикловир и валин предположительно под воздействием фермента валацикловиргидролазы.
Ацикловир является специфическим ингибитором вирусов герпеса с активностью in vitro против вирусов простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов; варицелла-зостер вируса (ВЗВ) (Varicella zoster virus); цитомегаловируса (ЦМВ), вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ) и вируса герпеса человека 6-го типа. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму - ацикловиртрифосфат.
Первая стадия фосфорилирования требует активности вирус-специфических ферментов. Для ВПГ, ВЗВ и ВЭБ таким ферментом является вирусная тимидинкиназа, которая присутствует только в пораженных вирусом клетках. Частично селективность фосфорилирования поддерживается у цитомегаловируса опосредованно через продукт гена фосфотрансферазы UL97. Эта необходимость активации ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность.
Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами. Ацикловиртрифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса.
Резистентность к ацикловиру обычно обусловлена дефицитом тимидинкиназы, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. В редких случаях снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.
По результатам обширного исследования штаммов ВПГ и ВЗВ, отобранных у пациентов, получавших терапию ацикловиром или применявших его в целях профилактики, установлено, что вирусы с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко, но могут быть обнаружены в редких случаях у пациентов с тяжелым нарушением иммунитета, например, реципиентов трансплантата костного мозга или органа, пациентов, получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований, и у ВИЧ-инфицированных.
Валацикловир способствует купированию болевого синдрома: уменьшает его продолжительность и сокращает процент больных с болями, вызванными опоясывающим герпесом, включая острую постгерпетическую невралгию.
Ингибирующая активность ацикловира является весьма избирательной из-за его близости к киназе тимидина фермента (Ж), кодируемой ВПГ и ВЗВ. Этот вирусный фермент превращает ацикловир в ацикловир монофосфат нуклеотидный аналог. Монофосфат далее преобразуется в дифосфат с помощью киназы клеточного гуанилата и в трифосфат с помощью ряда клеточных ферментов. В биохимических анализах ацикловир трифосфат ингибирует репликацию вирусного ДНК герпеса. Это достигается 3 способами: 1) конкурентное ингибирование вирусной ДНК-полимеразы, 2) включение и прекращение растущей вирусной цепи ДНК, и 3) инактивация вирусной ДНК-полимеразы. Большая противовирусная активность ацикловира в отношении ВПГ, сравниваемая с ВЗВ, связана с его более эффективным фосфорилированием вирусными ТК.
Противовирусная активность: Количественная связь между восприимчивостью культуры клеток вирусов герпеса к противовирусным препаратам и клиническому ответу на терапию не была установлена у людей, и тестирование чувствительности вируса не было стандартизировано. Результаты теста на чувствительность, выраженные в концентрации препарата, необходимого для подавления до 50% роста вируса в культуре клеток (ЕС50), сильно различаются в зависимости от ряда факторов. Используя пробы снижения тромбоцитов, определили, что ЕС50 значения против изолятов вируса простого герпеса находятся в диапазоне от 0,09 до 60 µм (от 0,02 до 13,5 мкг / мл), для ВПГ-1 и от 0,04 до 44 µМ (от 0,01 до 9,9 мкг / мл), для ВПГ-2 ЕС50 значения для ацикловира против большинства лабораторных штаммов и клинических изолятов ВЗВ находятся в диапазоне от 0,53 до 48 µМ (от 0,12 до 10,8 мкг / мл). Ацикловир также демонстрирует активность в отношении вакцинного штамма Ока ВЗВ со средним ЕС50 6 µМ (1,35 мкг / мл).
Сопротивление: Сопротивление ВПГ и ВЗВ к ацикловиру может возникнуть в результате качественных и количественных изменений в вирусном ТК и / или ДНК-полимеразе. Клинические изоляты ВЗВ со сниженной чувствительностью к ацикловиру были найдены у пациентов со СПИДом. В этих случаях, ТК-дефицитные мутанты ВЗВ были восстановлены.
Сопротивление ВПГ и ВЗВ к ацикловиру происходит с помощью тех же механизмов. Хотя большинство ацикловир-резистентных мутантов изолированы, пациенты с ослабленным иммунитетом являются ТК-дефицитными мутантами. Другие мутанты, связанные с вирусным геном ТК (ТК частичный и ТК измененный), ДНК-полимеразы были также изолированы. ТК-отрицательные мутанты могут вызвать серьезные заболевания у пациентов с иммунодефицитом. Возможность резистентности вируса к валацикловиру (и, следовательно, к ацикловиру) следует рассматривать у пациентов, которые показывают плохой клинический ответ во время терапии.
Ацикловир in vitro обладает специфической ингибирующей активностью в отношении вирусов простого герпеса (ВПГ) 1, 2 типов (Herpes simplex 1, 2 типов), вируса ветряной оспы и опоясывающего герпеса (ВЗВ – варицелла-зостер вирус, Varicella zoster virus), цитомегаловируса (ЦМВ), вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) и вируса герпеса человека 6 типа. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму ацикловиртрифосфат.
Первая стадия фосфорилирования происходит при участии вирусоспецифических ферментов. Для вирусов ВПГ, ВЗВ и ВЭБ таким ферментом является вирусная тимидинкиназа, которая присутствует только в пораженных вирусом клетках. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется у цитомегаловируса и опосредуется через продукт гена фосфотрансферазы UL97. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность.
У пациентов с сохраненным иммунитетом вирусы ВПГ и ВЗВ с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко, но иногда могут быть обнаружены у пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета, например, с трансплантатом костного мозга, у получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований и у ВИЧ-инфицированных.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь валацикловир хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, быстро и почти полностью превращаясь в ацикловир и валин. Это превращение, вероятно, осуществляется ферментом печени валацикловиргидролазой.
Таблица 1. Результаты оценки фармакокинетики ацикловира при приеме однократных доз валацикловира от 250 мг до 2000 мг здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени
| Фармакокинетические параметры ацикловира | 250 мг (N=15) | 500 мг (N=15) | 1000 мг (N=15) | 2000 мг (N=8) | |
| Сmax | мкмоль/л | 9,78 ± 1,71 | 15,0 ± 4,23 | 23,1 ± 8,53 | 36,9 ± 6,36 |
| мкг/мл | 2,20 ± 0,38 | 3,37 ± 0,95 | 5,20 ± 1,92 | 8,30 ± 1,43 | |
| Тmax | часы (ч) | 0,75 (0,75-1,5) | 1,0 (0,75-2,5) | 2,0 (0,75-3,0) | 2,0 (1,5-3,0) |
| AUC | ч ∙ мкмоль/л | 24,4 ± 3,65 | 49,3 ± 7,77 | 83,9 ± 20,1 | 131 ± 28,3 |
| ч ∙ мкг/мл | 5,50 ± 0,82 | 11,1 ± 1,75 | 18,9 ± 4,51 | 29,5 ± 6,36 | |
Сmax - максимальная концентрация в плазме крови;
Тmax - время до достижения максимальной концентрации в плазме крови;
AUC - площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время». Значение Сmax и AUC отражают среднее стандартное отклонение. Значения для Тmax отражают медианное значение и диапазон значений.
Максимальная концентрация валацикловира в плазме крови составляет лишь 4 % от концентрации ацикловира, медиана времени ее достижения составляет от 30 до 100 мин после приема препарата. Через 3 часа после приема препарата концентрация валацикловира достигает уровня количественного определения или ниже.
Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после однократного и многократного приема. ВЗВ и ВПГ значительно не изменяют фармакокинетику валацикловира и ацикловира после приема валацикловира внутрь.
Распределение
Степень связывания валацикловира с белками плазмы крови очень низкая (15 %). Степень проникновения в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ) определяется как соотношение AUC в ЦСЖ к AUC в плазме крови и составляет около 25 % для ацикловира и метаболита 8-гидроксиацикловира (8-ОН-АСV); около 2,5 % для метаболита 9-(карбоксиметокси)метил-гуанина (СММG).
Метаболизм
После приема внутрь валацикловир превращается в ацикловир и L-валин посредством пресистемного метаболизма в кишечнике и/или печеночного метаболизма. Ацикловир превращается в малые метаболиты: СММG под воздействием этилового спирта и альдегиддегидрогеназы; 8-ОН-АСV под воздействием альдегидоксидазы. Примерно 88 % от общего совокупного воздействия на плазму крови приходится на ацикловир, 11 % - на СММG и 1 % - на 8-ОН-АСV. Валацикловир и ацикловир не метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450.
Выведение
У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения ацикловира из плазмы крови после однократного или многократного приема валацикловира составляет около 3 часов. Менее 1 % от принятой дозы валацикловира выводится почками в неизмененном виде. Валацикловир выводится из организма почками преимущественно в виде ацикловира (более 80 % от принятой дозы) и метаболита ацикловира - СММG.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Выведение ацикловира коррелирует с функцией почек, экспозиция ацикловира увеличивается с увеличением степени тяжести почечной недостаточности. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности средний период полувыведения ацикловира после применения валацикловира составляет около 14 часов по сравнению с примерно 3 часами при нормальной функции почек.
Экспозиция ацикловира и его метаболитов СММG и 8-ОН-АСV в плазме крови и ЦСЖ оценивались в стабильном состоянии после многократного приема валацикловира у 6 пациентов с нормальной функций почек (средний клиренс креатинина 111 мл/мин, диапазон 91-144 мл/мин), получавших 2000 мг каждые 6 часов, и у 3 пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (средний клиренс креатинина 26 мл/мин, диапазон 17-31 мл/мин), получавших 1500 мг каждые 12 часов. При тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с нормальной функцией почек в плазме крови, так же как и в ЦСЖ, концентрации ацикловира, СММG и 8-ОН-АСV были в 2, 4 и 5-6 раз выше, соответственно. Не было различия в степени проникновения ацикловира в ЦСЖ (определялась как соотношение AUC в ЦСЖ к AUC в плазме крови), СММG или 8-ОН-АСV между двумя популяциями с тяжелой степенью почечной недостаточности и нормальной функцией почек.
Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетические данные показывают, что у пациентов с печеночной недостаточностью снижается скорость превращения валацикловира в ацикловир, но не степень данного превращения. Период полувыведения ацикловира не зависит от функции печени.
Беременность
В исследовании фармакокинетики валацикловира и ацикловира на поздних сроках беременности установлено увеличение значения суточной AUC в стабильном состоянии при ежедневном приеме валацикловира в дозе 1000 мг в сутки, которая примерно в 2 раза превышала AUC при приеме внутрь ацикловира в дозе 1200 мг в сутки.
ВИЧ-инфекция
У пациентов с ВИЧ-инфекцией распределение и фармакокинетические характеристики ацикловира после перорального приема одной или нескольких доз 1000 мг или 2000 мг валацикловира остаются неизменными по сравнению со здоровыми добровольцами.
Трансплантация органов
Максимальная концентрация ацикловира у пациентов после трансплантации органов, получавших 2000 мг валацикловира 4 раза в сутки, была сопоставима или выше максимальной концентрации, наблюдаемой у здоровых добровольцев, получавших такую же дозу. Установленные суточные значения AUC могут быть охарактеризованы как заметно более высокие.
Фармакокинетика у взрослых пациентов:
Поглощение и биодоступность: После перорального приема валацикловир гидрохлорид быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и почти полностью превращается в ацикловир и L-валин в результате метаболизма при «первом прохождении» через кишечник и / или печеночном метаболизме.
Абсолютная биодоступность ацикловира после приема валацикловир гидрохлорида составляет 54,5% ± 9,1%, как это определено после приема дозы 1 грамма валацикловир гидрохлорида и 350 мг внутривенного ацикловира у 12 здоровых добровольцев. Биодоступность ацикловира при приеме валацикловир гидрохлорида не меняется при приеме с пищей (через 30 минут после завтрака в 873 ккал, содержащего 51 г жира).
Фармакокинетические параметры ацикловира, оценивающие последующий прием валацикловир гидрохлорида у здоровых взрослых добровольцев, представлены в таблице 1. Наблюдалось меньшее дозопропорциональное увеличение максимальной концентрации ацикловира (Сmах) и площади фармакокинетической кривой ацикловира (AUC) после приема однократной и многократной дозы (4 раза в день) валацикловир гидрохлорида от 250 мг до 1 грамма.
Не наблюдалось накопления ацикловира после приема валацикловира в рекомендуемых режимах дозирования у взрослых пациентов с нормальной функцией почек.
Таблица 1. Средние (± стандартное отклонение (SD)) фармакокинетические параметры ацикловира в плазме после приема валацикловир гидрохлорида у здоровых взрослых добровольцев
| Доза | Прием однократной дозы | Прием многократных доз* | ||
| Cmax (±SD) (мкг/мл) | AUC (±SD) (ч*мкг/мл) | Cmax (±SD) | AUC (±SD) | |
| 100мг | 0,83 (±0,14) | 2,28 (±0,40) | ND | ND |
| 250мг | 2,15 (±0,50) | 5,76 (±0,60) | 2,11 (±0,33) | 5,66 (±1,09) |
| 500мг | 3,28 (±0,83) | 11,59 (±1,79) | 3,69 (±0,87) | 9,88 (±2,01) |
| 750мг | 4,17 (±0,14) | 14,11 (±3,54) | ND | ND |
| 1.000мг | 5,65 (±2,37) | 19,52 (±6,04) | 4,96 (±0,64) | 15,70 (±2,27) |
*Принимается 4 раза в день в течение 11 дней.
ND = не сделано.
Распределение: Связывание валацикловира с белками плазмы крови человека колеблется от 13,5% до 17,9%. Связывание ацикловира с белками плазмы крови человека варьируется от 9% до 33%.
Метаболизм: Валацикловир превращается в ацикловир и L-валин в результате метаболизма при «первом прохождении» через кишечник и / или печеночном метаболизме. Ацикловир в небольшой степени превращается в неактивные метаболиты альдегидоксидазой, алкоголем и альдегиддегидрогеназой. Ни ацикловир, ни валацикловир не метаболизируются ферментами цитохром Р450. Плазменные концентрации непрореагировавшего валацикловира являются низкими и преходящими, как правило, не поддающимися количественному измерению через 3 часа после введения. Пиковые плазменные концентрации валацикловира, как правило, составляют менее 0,5 мкг/мл при всех дозах. После однократного приема 1 грамма валацикловир гидрохлорида наблюдаемые средние плазменные концентрации валацикловира составляли 0.5, 0.4 и 0.8 мкг/мл у пациентов с нарушением функции печени, почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев, получавших сопутствующий циметидин и пробенецид, соответственно.
Выведение: После перорального приема одной дозы 1 грамма радиоактивно меченного валацикловира 4 здоровыми испытуемыми, 46% и 47% от введенной радиоактивности было обнаружено в моче и кале, соответственно, более чем через 96 часов. Ацикловир составлял 89% радиоактивности, выводимой с мочой. Почечный клиренс ацикловира после приема разовой дозы 1 грамма валацикловир гидрохлорида у 12 здоровых добровольцев составлял приблизительно 255 ± 86 мл/мин, что составляет 42% от общего числа кажущегося плазменного клиренса ацикловира.
Период полувыведения ацикловира из плазмы обычно составляет от 2,5 до 3,3 часов во всех исследованиях валацикловир гидрохлорида у добровольцев с нормальной функцией почек.
Конкретные группы населения:
Почечная недостаточность: Для пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется снижение дозы препарата. После введения валацикловир гидрохлорида добровольцам с ХПН средний период полувыведения ацикловира составляет около 14 часов. Во время гемодиализа период полувыведения ацикловира составляет около 4 часов. Примерно треть ацикловира в организме удаляется при диализе в течение 4-часового сеанса гемодиализа. Кажущийся плазменный клиренс ацикловира у диализных пациентов составлял 86,3±21,3 мл/мин/1,73м2 по сравнению с 679,16 ± 162,76 мл/мин/1,73м2 у здоровых добровольцев.
Поражение печени: Прием валацикловир гидрохлорида пациентами с умеренным (подтвержденный биопсией цирроз) или тяжелым (с и без асцита и подтвержденный биопсией цирроз печени), заболеванием печени показал, что скорость, но не степень превращения валацикловира в ацикловир уменьшается, и период полураспада ацикловира не меняется. Для пациентов с циррозом печени изменение дозировки не рекомендуется.
ВИЧ-инфекция: У 9 больных с ВИЧ-инфекцией и клетками CD4+ 3, которые получали валацикловир гидрохлорид в дозе 1 г 4 раза в день в течение 30 дней, фармакокинетика валацикловира и ацикловира не отличается от наблюдаемой у здоровых добровольцев.
Гериатрия: После однократного приема 1 грамма валацикловир гидрохлорида здоровыми гериатрическими добровольцами период полувыведения ацикловира составлял 3,11 ±0,51 часа по сравнению с 2,91 ± 0,63 часами у здоровых молодых добровольцев. Фармакокинетика ацикловира после перорального приема однократной и многократных доз валацикловир гидрохлорида у гериатрических добровольцев изменялась с функцией почек. Снижение дозы может потребоваться у гериатрических пациентов в зависимости от состояния функции почек.
Педиатрия: Фармакокинетика ацикловира оценивалась в общей сложности у 98 педиатрических пациентов (от 1 месяца до
Таблица 2. (±SD) фармакокинетические параметры ацикловира в плазме после приема первой дозы 20 мг/кг пероральной суспензии валацикловира у педиатрических пациентов по сравнению с приемом разовой дозы 1 грамма валацикловир гидрохлорида у взрослых пациентов
| Параметр | Педиатрические пациенты (20мг/кг пероральная суспензия) | Взрослые пациенты 1 грамм твердой дозы валацикловир гидрохлорида (N=15) | ||
| 1- | 2- | 6- | ||
| AUC (мкг*ч/мл) | 14,4 (±6,26) | 10,1 (±3,35) | 13,1 (±3,43) | 17,2 (±3,10) |
| Cmax (мкг/мл) | 4,03 (±1,37) | 3,75 (±1,14) | 4,71 (±1,20) | 4,72 (±1,37) |
Лекарственные взаимодействия: При совместном приеме валацикловир гидрохлорида с антацидами, циметидином и/или пробеницидом, дигоксином или тиазидными диуретиками пациентами с нормальной функцией почек, последствия не считаются клинически значимыми (см. ниже). Поэтому при совместном приеме валацикловир гидрохлорида с этими препаратами у пациентов с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется.
Антациды: Фармакокинетика ацикловира после однократного приема валацикловир гидрохлорида (1 г) осталась без изменений при одновременном приеме однократной дозы антацидов (Al + и Mg +).
Циметидин: Сmах и AUC ацикловира после одной дозы валацикловир гидрохлорида (1г) увеличились на 8% и 32% соответственно, после приема однократной дозы циметидина (800мг).
Циметидин плюс Пробенецид: Сmах и AUC ацикловира после одной дозы валацикловир гидрохлорида (1 г) увеличились на 30% и 78% соответственно, после приема комбинации циметидина и пробенецида, в основном за счет снижения почечного клиренса ацикловира.
Дигоксин: Фармакокинетика дигоксина не была затронута при одновременном приеме валацикловир гидрохлорида 1 г 3 раза в день, фармакокинетика ацикловира после однократного приема валацикловир гидрохлорида (1 г) не изменилась при одновременном приеме дигоксина (2 дозы по 0,75 мг).
Пробенецид: Сmах и AUC ацикловира после одной дозы валацикловир гидрохлорида (1 г) увеличились на 22%) и 49%) соответственно, после приема пробенецида (1 грамм).
Тиазидные диуретики: Фармакокинетика ацикловира после однократного приема валацикловир гидрохлорида (1 г) осталась без изменений при одновременном приеме нескольких доз тиазидных диуретиков.
Всасывание
После приема внутрь валацикловир хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, быстро и практически полностью превращается в ацикловир и L-валин. Это превращение катализируется ферментом печени – валацикловиргидролазой.
При приеме валацикловира в дозе от 1000 мг биодоступность ацикловира составляет 54 % и не зависит от приема пищи. Фармакокинетика валацикловира является дозозависимой Скорость и степень всасывания уменьшается с увеличением дозы, в результате чего увеличение средней максимальной концентрации (Сmax) происходит менее пропорционально в диапазоне терапевтических доз, а также наблюдается снижение биодоступности в дозах выше 500 мг.
Фармакокинетические параметры (ФКП) ацикловира после однократного приёма
250-2000 мг валацикловира здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек приведены в Таблице 1.
Таблица 1. Фармакокинетические параметры ацикловира.
| ФКП ацикловира | 250 мг (N=15) | 500 мг (N=15) | 1000 мг (N=15) | 2000 мг (N=8) | |
| Сmax | мкг/мл | 2,20 ± 0,38 | 3,37 ± 0,95 | 5,20 ±1,92 | 8,30 ±1,43 |
| Тmax* | ч | 0,75 (0,75-1,5) | 1,0 (0,75-2,5) | 2,0 (0,75-3,0) | 2,0 (1,5-3,0) |
| AUC** | ч.мкг/мл | 5,50 ± 0,82 | 11,1 ± 1,75 | 18,9 ± 4,51 | 29,5 ±6,36 |
* - время достижения максимальной концентрации;
Значения для Сmax и AUC приведены в виде средних значений ± стандартное отклонение, значения для Тmax приведены в виде средних значений и диапазона значений.
Сmax валацикловира в плазме крови составляет 4 % от концентрации ацикловира и достигается в среднем через 30-100 мин после приема препарата; через 3 ч Сmax остается прежней или снижается. Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после однократного или многократного приема.
Распределение
Связывание валацикловира с белками плазмы очень низкое (15 %). Проникновение в спинномозговую жидкость (СМЖ), определенное как соотношение AUC в СМЖ к AUC в плазме крови, не зависит от функции почек и составляет около 25 % для ацикловира и метаболита 8-гидрокси-ацикловир (8-ОН-АЦВ), и около 2,5 % для метаболита
9-(карбоксиметокси)метилгуанин (КММГ).
Метаболизм
После приема внутрь валацикловир превращается в ацикловир и L-валин посредством пресистемного метаболизма в кишечнике и/или печеночного метаболизма. Ацикловир превращается в незначительной степени в метаболиты - 9-(карбоксиметокси)метилгуанин при участии спирта и альдегиддегидрогеназы и в 8-гидрокси-ацикловир при участии альдегидоксидазы. Примерно 88 % от общего комбинированного воздействия плазмы крови обусловлено ацикловиром, 11 % КММГ и 1 % 8-ОН-АЦВ. Ни валацикловир, ни ацикловир не метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450.
Выведение
Валацикловир выводится с мочой, главным образом в виде ацикловира (более 80 % дозы) и его метаболита КММГ (около 14 % дозы). Метаболит 8-ОН-АЦВ обнаруживается в моче только в малых количествах (менее 2 % дозы). Менее 1 % принятой дозы валацикловира выводится через почки в неизмененном виде. У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения ацикловира из плазмы крови после однократного или многократного применения валацикловира составляет примерно 3 ч.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность
Выведение ацикловира коррелирует с функцией почек и воздействие ацикловира будет возрастать с увеличением почечной недостаточности. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности период полувыведения ацикловира после применения валацикловира в среднем составляет 14 ч по сравнению с примерно 3 часами при нормальной функции почек.
Воздействие ацикловира и его метаболитов КММГ и 8-ОН-АЦВ в плазме и спинномозговой жидкости было оценено в стабильном состоянии после многократного применения валацикловира у 6 добровольцев с нормальной функцией почек (средний клиренс креатинина 111 мл/мин, диапазон 91-144 мл/мин), получавших 2000 мг каждые
6 ч, и у 3 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (средний клиренс креатинина 26 мл/мин, диапазон 17-31 мл/мин), получавших 1500 мг каждые 12 ч. При тяжелой почечной недостаточности по сравнению с нормальной функцией почек в плазме крови, также как и в спинномозговой жидкости, концентрация ацикловира, КММГ и
8-ОН-АЦВ была в среднем в 2, 4 и 5-6 раз выше, соответственно.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетические данные показывают, что печеночная недостаточность уменьшает скорость превращения валацикловира в ацикловир, но не степень трансформации.
Показания
Взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет
Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ, включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес (Herpes genitalis), а также лабиальный герпес (Herpes labialis).
Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ, включая генитальный герпес, в том числе у взрослых с иммунодефицитом.
Профилактика инфекций, вызванных цитомегаловирусом (ЦМВ), и заболеваний после трансплантации паренхиматозных органов.
Лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster) и офтальмического опоясывающего герпеса.
Взрослые пациенты:
Простой герпес (герпес губ): Валацикловир таблетки предназначены для лечения простого герпеса (герпес губ). Эффективность валацикловир гидрохлорида, начиная от развития клинических проявлений простого герпеса (например, папулы, пузырьки или язвы), не была установлена.
Генитальный герпес:
Первый эпизод: Валацикловир таблетки, показаны для лечения начального периода генитального герпеса у иммунокомпетентных взрослых. Эффективность лечения валацикловир гидрохлоридом через 72 часа после появления симптомов заболевания не была установлена.
Рецидив генитального герпеса: Валацикловир таблетки показаны для лечения рецидивов генитального герпеса у иммунокомпетентных взрослых. Эффективность лечения валацикловир гидрохлоридом более чем через 24 часа после появления симптомов не была установлена.
Подавляющая терапия генитального герпеса: Валацикловир таблетки показаны для подавляющей терапии хронических повторяющихся эпизодов генитального герпеса у иммунокомпетентных пациентов и у ВИЧ-инфицированных взрослых. Эффективность и безопасность применения валацикловир гидрохлорида для подавления генитального герпеса за 1 год у иммунокомпетентных больных и за 6 месяцев у ВИЧ-инфицированных пациентов не установлена.
Сокращение риска передачи генитального герпеса: Валацикловир таблетки показаны для снижения передачи генитального герпеса у иммунокомпетентных взрослых. Эффективность валацикловир гидрохлорида для снижения передачи генитального герпеса за 8 месяцев у дискордантных пар не была установлена. Эффективность валацикловир гидрохлорида для снижения передачи генитального герпеса у людей с многочисленными партнерами и у негетеросексуальных пар не была установлена.
Опоясывающий герпес: Валацикловир таблетки показаны для лечения опоясывающего герпеса (опоясывающий лишай) у иммунокомпетентных взрослых. Эффективность валацикловир гидрохлорида при использовании его более чем через 72 часа после появления сыпи, а также эффективность и безопасность применения валацикловир гидрохлорида для лечения опоясывающего герпеса не были установлены.
Применение в педиатрической практике:
Простой герпес (герпес губ): Валацикловир таблетки, показаны для лечения простого герпеса (герпес губ) у педиатрических пациентов 12 лет и старше. Эффективность валацикловир гидрохлорида после развития клинических проявлений простого герпеса (например, папулы, пузырьки или язвы) не была установлена.
Ветряная оспа: Валацикловир таблетки, показаны для лечения ветряной оспы у иммунокомпетентных педиатрических пациентов от 2 лет и старше. Лечение таблетками валацикловир следует начинать в течение 24 часов после появления сыпи.
Ограничения к применению препарата:
Эффективность и безопасность применения таблеток валацикловира, не были установлены у:
Пациентов с ослабленным иммунитетом, кроме как для подавления генитального герпеса у ВИЧ-инфицированных пациентов с CD4+ клетками >100 клеток/мм3.
Пациентов младше 12 лет с простым герпесом (герпес губ).
Пациентов младше 2 лет и старше 18 лет с ветряной оспой.
Пациентов младше 18 лет с генитальным герпесом.
Пациентов младше 18 лет при опоясывающем герпесе.
Новорожденных и младенцев при подавляющей терапии вируса простого герпеса.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к валацикловиру, ацикловиру и любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
Детский возраст до 12 лет.
Детский возраст до 18 лет при лечении опоясывающего герпеса и офтальмического опоясывающего герпеса.
ВИЧ-инфекция при содержании CD4+ лимфоцитов менее 100 в 1 мкл;
С осторожностью
При одновременном применении с нефротоксичными препаратами, почечная недостаточность, беременность, период лактации, клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции.
Гидратация
У пациентов с риском дегидратации, особенно у пациентов пожилого возраста, необходимо обеспечить адекватный водно-электролитный баланс.
Применение у пациентов с нарушением функции почек и у пациентов пожилого возраста
Поскольку ацикловир выводится почками, необходимо уменьшить дозу препарата Валацикловир у пациентов с нарушением функции почек. У пациентов пожилого возраста может наблюдаться нарушение функции почек, поэтому следует рассмотреть уменьшение дозы для этой группы пациентов. Как пациенты пожилого возраста, так и пациенты с нарушением функции почек входят в группу повышенного риска развития неврологических осложнений, таким пациентам необходимо обеспечить тщательный врачебный контроль. Как правило, эти реакции в основном носят обратимый характер в случае отмены препарата.
Лечение лабиального герпеса и профилактика ЦМВ-инфекций и заболеваний
Применение высоких доз препарата Валацикловир при нарушении функции печени и после пересадки печени
Нет данных о применении препарата Валацикловир в высоких дозах (4000 мг в сутки и выше) у пациентов с заболеванием печени, поэтому таким пациентам высокие дозы препарата Валацикловир должны назначаться с осторожностью. Специальные исследования по изучению действия препарата Валацикловир при пересадке печени не проводились. Однако было установлено, что профилактическое назначение ацикловира в высоких дозах уменьшает проявления ЦМВ-инфекции и заболевания.
Использование при генитальном герпесе
Пациентам следует рекомендовать воздерживаться от половых контактов при наличии симптомов, даже если лечение противовирусным препаратом Валацикловир уже было начато. Супрессивная терапия препаратом Валацикловир снижает риск передачи генитального герпеса, но полностью не исключает риск инфицирования и не приводит к полному излечению. Терапия препаратом Валацикловир рекомендуется в сочетании с надежными средствами барьерной контрацепции.
Тромбоцитопенический акроангиотромбоз / гемолитический уремический синдром в некоторых случаях приводящие к смерти, наблюдались у пациентов с ВИЧ-инфекцией, а также у реципиентов с аллогенной трансплантацией костного мозга и почечного трансплантата, участвующих в клинических исследованиях валацикловир гидрохлорида в дозе 8 г в сутки. Лечение валацикловир гидрохлоридом должно быть немедленно прекращено при наблюдении клинических признаков, симптомов и лабораторных отклонений в соответствии с тромбоцитопеническим акроангиотромбозом / гемолитическим уремическим синдромом.
Острая почечная недостаточность: Случаи острой почечной недостаточности были зарегистрированы у:
пациентов пожилого возраста с или без снижения функции почек. Следует соблюдать осторожность при назначении валацикловир гидрохлорида гериатрическим пациентам, для людей с нарушенной функцией почек рекомендуется снижение дозы.
пациентов с основными заболеваниями почек, которые получали валацикловир гидрохлорид выше рекомендуемых доз для уровня функции их почек. Пациентам с почечной недостаточностью при назначении валацикловир гидрохлорида рекомендуется снижение дозы.
пациентов, получающих другие нефротоксические препараты. Следует соблюдать осторожность при назначении валацикловир гидрохлорида пациентам, принимающим потенциально нефротоксические препараты.
пациентов без соответствующей гидратации. Осадки ацикловира в почечных канальцах могут наблюдаться при повышенной растворимости (2,5мг/мл) в интратубулярной жидкости. Соответствующая гидратация должна поддерживаться у всех пациентов.
Центральная нервная система:
Побочные реакции центральной нервной системы, в том числе возбуждение, галлюцинации, спутанность сознания, бред, судороги и энцефалопатия, были зарегистрированы у взрослых и педиатрических пациентов с или без сниженной функции почек и у пациентов с сопутствующими заболеваниями почек, которые получали большие рекомендуемые дозы валацикловир гидрохлорид для уровня функции их почек. Пожилые пациенты вполне вероятно могут иметь побочные реакции центральной нервной системы. Прием валацикловир гидрохлорида должен быть прекращен при появлении неблагоприятных реакций центральной нервной системы.
Применение в педиатрии: Эффективность и безопасность применения валацикловира не были установлены у педиатрических пациентов:
Младше 12 лет с простым герпесом;
Младше 18 лет с генитальным герпесом;
Младше 18 лет при опоясывающем герпесе;
Младше 2 лет и старше 18 лет с ветряной оспой;
У новорожденных с подавляющей терапией после герпетической инфекции.
Гериатрическое использование:
У пожилых пациентов наблюдается снижение функции почек и требуется снижение дозы препарата. У пациентов пожилого возраста также чаще встречаются неблагоприятные побочные реакции со стороны почек и центральной нервной системы.
Нарушения функции почек:
При назначении валацикловир гидрохлорида пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется снижение дозы.
Применение во время беременности и в период лактации:
Не проводилось никаких соответствующих и хорошо контролируемых исследований валацикловир гидрохлорида или ацикловира у беременных женщин. На основе перспективных данных регистра беременных у 749 беременных женщин общий уровень врожденных дефектов у младенцев, подвергавшихся воздействию ацикловира внутриутробно, такой же, как у младенцев в общей популяции населения. Валацикловир гидрохлорид следует применять во время беременности, только если потенциальная выгода оправдывает потенциальный риск для плода.
Перспективный эпидемиологический регистр использования ацикловира во время беременности был создан в 1984 году и завершен в апреле 1999 года. В него были включены 749 беременных женщин, подвергшихся системному приему ацикловира в течение первого триместра беременности, зарегистрировано 756 результатов. Встречаемость врожденных дефектов приблизительно равна им же в общей популяции. Тем не менее, небольшой размер регистра недостаточен, чтобы оценить риск для менее распространенных дефектов или признать надежными и окончательными выводы относительно безопасности ацикловира у беременных женщин и их развивающихся эмбрионов.
При исследовании на животных тератогенного воздействия препарата не было выявлено.
Ацикловир, основной метаболит валацикловира, экскретируется с грудным молоком. После назначения валацикловира внутрь в дозе 500 мг Сmах ацикловира в грудном молоке в 0,5-2,3 раза (в среднем в 1,4 раза) превышала соответствующие концентрации в крови матери. Отношение AUC ацикловира, находящегося в грудном молоке, к AUC ацикловира в плазме матери составляло 1,4-2,6 (в среднем 2,2). Среднее значение концентрации ацикловира в грудном молоке — 2,24 мкг/мл. При назначении кормящей матери валацикловира в дозе 500мг 2 раза в день ребенок подвергнется такому же воздействию ацикловира, как при приеме его внутрь в дозе около 0,61 мг/кг/день. Валацикловир в неизмененном виде не определяется в крови и грудном молоке матери или моче ребенка. Валацикловир следует назначать кормящим женщинам с осторожностью, только в случае необходимости.
Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами:
Препарат не влияет на способность к управлению автотранспортом и на занятие видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.
Почечная недостаточность, пожилой возраст, пациенты с риском дегидратации, одновременный прием нефротоксичных лекарственных средств, беременность, период лактации, клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции у пациентов.
У пациентов с риском дегидратации, особенно у пациентов пожилого возраста, в период лечения необходимо обеспечить адекватное восполнение жидкости.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов
Поскольку ацикловир выводится почками, доза препарата Валацикловир должна быть уменьшена в зависимости от степени нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов отмечается повышенный риск развития неврологических осложнений, таким пациентам необходимо обеспечить тщательное наблюдение. Как правило, эти реакции носят в основном обратимый характер.
Применение высоких доз валацикловира при нарушении функции печени и после трансплантации печени
Применение при ЦМВ инфекциях
Применение валацикловира в высоких дозах для профилактики ЦМВ инфекции приводит к более частому появлению побочных эффектов, включая нарушения со стороны ЦНС, чем при применении в более низких дозах по другим показаниям. Необходимо тщательное наблюдение за показателями функции почек у таких пациентов с коррекцией дозы препарата при необходимости.
Беременность и лактация
Фертильность
В исследованиях на животных валацикловир не оказывал влияния на фертильность. Тем не менее, применение высоких доз ацикловира при парентеральном введении вызывало тестикулярные эффекты у крыс и собак.
Исследования по влиянию валацикловира на фертильность у людей не проводились. Однако не было зарегистрировано изменений в количестве, подвижности и морфологии сперматозоидов у 20 пациентов через 6 месяцев ежедневного применения валацикловира в дозах от 400 мг до 1000 мг.
Беременность
Имеются ограниченные данные о применении препарата Валацикловир при беременности. Препарат следует применять при беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
В регистрах беременных были задокументированы исходы беременности у женщин, принимавших валацикловир или другие препараты, содержащие ацикловир (ацикловир является активным метаболитом валацикловира), 111 и 1246 наблюдений, соответственно (из которых 29 и 756 принимали препараты в первом триместре беременности), представляли собой исходы беременности, зарегистрированные проспективно. Анализ данных, представленных в регистре беременных, повергавшихся воздействию ацикловира, не выявил увеличения числа врожденных дефектов у их детей по сравнению с общей популяцией, ни по одному из пороков развития не выявлено специфичности или закономерности, указывающих на общую причину. Поскольку в регистр беременных было включено небольшое количество женщин, принимавших валацикловир во время беременности, то достоверных и определенных заключений о безопасности применения валацикловира при беременности сделать нельзя.
Препарат Валацикловир следует назначать с осторожностью женщинам в период грудного вскармливания.
Ацикловир, основной метаболит валацикловира, проникает в грудные молоко. После приема валацикловира в дозе 500 мг внутрь Сmax в грудном молоке в 0,5-2,3 раза (в среднем в 1,4 раза) превышала соответствующие концентрации ацикловира в плазме крови матери. Соотношение значений AUC ацикловира в грудном молоке к AUC в сыворотке крови матери варьировались от 1,4 до 2,6 (среднее значение 2,2). Среднее значение концентрации ацикловира в грудном молоке составляло 2,24 мкг/мл (9,95 мкмоль/л). При приеме матерью валацикловира в дозе 500 мг 2 раза в сутки дети, находящиеся на грудном вскармливании, подвергаются такому же воздействию ацикловира, как при приеме его внутрь в дозе около 0,61 мг/кг/сутки. Период полувыведения ацикловира из грудного молока такой же, как из плазмы крови.
Валацикловир в неизмененном виде не определялся в плазме крови матери, грудном молоке или моче ребенка.
Тем не менее, ацикловир для внутривенного введения применяется для лечения ВПГ у младенцев в дозе 30 мг/кг/сутки.
Беременность
Имеются ограниченные данные по применению валацикловира и незначительные данные по применению ацикловира (активный метаболит валацикловира) при беременности у женщин. Зарегистрированные данные об исходе беременности у женщин, принимавших валацикловир или ацикловир, не показали увеличения числа врожденных дефектов у их детей по сравнению с общей популяцией. Валацикловир применяют только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Ацикловир, основной метаболит валацикловира, выделяется с грудным молоком. После назначения валацикловира в дозе 500 мг внутрь Сmax ацикловира в грудном молоке в
Способ применения и дозы
Препарат Валацикловир принимается вне зависимости от приема пищи, таблетки следует запивать водой.
Дополнительная информация для показания: лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ, включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес (Herpes genitalis), а также лабиальный герпес (Herpes labialis)
| Показания | Клиренс креатинина, мл/мин | Доза препарата Валацикловир |
| Опоясывающий герпес и офтальмический опоясывающий герпес у иммунокомпетентных взрослых (лечение) | не менее 50 от 30 до 49 от 10 до 29 менее 10 | 1000 мг 3 раза в сутки 1000 мг 2 раза в сутки 1000 мг 1 раз в сутки 500 мг 1 раз в сутки |
| ВПГ (лечение) | ||
| Иммунокомпетентные взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет | не менее 30 менее 30 | 500 мг 2 раза в сутки 500 мг 1 раз сутки |
| Лабиальный герпес у иммунокомпетентных взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет (лечение) | не менее 50 от 30 до 49 от 10 до 29 менее 10 | 2000 мг 2 раза в сутки 1000 мг 2 раза в сутки 500 мг 2 раза в сутки 500 мг 1 раз в сутки |
| ВПГ (профилактика (супрессия)) | ||
| Иммунокомпетентные взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет | не менее 30 менее 30 | 500 мг 1 раз сутки 500 мг 1 раз в двое суток |
| Взрослые с иммунодефицитом | не менее 30 менее 30 | 500 мг 2 раза в сутки 500 мг 1 раз в сутки |
| Профилактика инфекций, вызванных ЦМВ, у взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет | не менее 75 от 50 до 75 от 25 до 50 от 10 до 25 менее 10 или у пациентов на гемодиализе | 2000 мг 4 раза в сутки 1500 мг 4 раза в сутки 1500 мг 3 раза в сутки 1500 мг 2 раза в сутки 1500 мг 1 раз в сутки |
У взрослых пациентов с иммунодефицитом рекомендуемая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки.
В случае рецидивов лечение должно продолжаться 3 или 5 дней. В случае первичного герпеса, который может протекать в более тяжелой форме, лечение следует начинать как можно раньше, а его продолжительность должна быть увеличена с 5 до 10 дней. При рецидивах ВПГ наиболее верным считается назначение препарата Валацикловир в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов заболевания. Применение валацикловира может предотвратить развитие поражения, если его применять при первых признаках и симптомах рецидива, вызванного ВПГ.
В качестве альтернативного лечения лабиального герпеса эффективно назначение препарата Валацикловир в дозе 2000 мг 2 раза в сутки в течение 1 суток. Вторая доза должна быть принята приблизительно через 12 часов (но не раньше, чем через 6 часов) после приема первой дозы. При использовании такого режима дозирования продолжительность лечения не должна превышать 1 сутки, так как превышение продолжительности этого курса лечения не приводит к дополнительной клинической пользе.
Терапия должна быть начата при появлении самых ранних симптомов лабиального герпеса (т.е. пощипывание, зуд, жжение).
Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ, включая генитальный герпес, в том числе у взрослых с иммунодефицитом
У иммунокомпетентных пациентов рекомендуемая доза составляет 500 мг 1 раз в сутки.
Через 6-12 месяцев лечения необходимо оценить эффективность терапии.
Взрослые с иммунодефицитом
Дополнительная информация для показания: профилактика инфекций, вызванных ЦМВ, и заболеваний после трансплантации паренхиматозных органов
Рекомендуемая доза составляет 2000 мг 4 раза в сутки, назначается как можно раньше, после трансплантации. Дозу следует снижать в зависимости от клиренса креатинина.
Продолжительность лечения обычно составляет 90 дней, но у пациентов с высоким риском курс лечения может быть продлен.
Лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster) и офтальмического опоясывающего герпеса
Рекомендуемая доза составляет 1000 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней.
Особые группы пациентов
Дети в возрасте до 12 лет
Эффективность лечения препаратом Валацикловир у детей не исследовали.
Пациенты пожилого возраста
Необходимо учитывать возможное нарушение функции почек у пациентов пожилого возраста, доза препарата Валацикловир должна быть соответствующим образом скорректирована (см. Таблицу 2). Необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс.
Дозу препарата Валацикловир рекомендуется уменьшать у пациентов с выраженным нарушением функции почек (см. режим дозирования в Таблице 2). У таких пациентов необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс.
Пациенты с нарушением функции почек
Таблица 2. Коррекция дозы препарата Валацикловир для применения у взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет с нарушением функции почек
Опыт применения препарата Валацикловир у детей со значениями клиренса креатинина менее 50 мл/мин/1,73 м2 отсутствует.
Необходимо часто определять клиренс креатинина, особенно в период, когда функция почек быстро меняется, например, сразу после трансплантации или приживления трансплантата, при этом доза препарата Валацикловир корректируется в соответствии с показателями клиренса креатинина.
Дополнительная информация для показания: лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster) и офтальмического опоясывающего герпеса
Препарат Валацикловир следует применять после гемодиализа у пациентов, которым проводят периодический гемодиализ.
Пациенты с нарушением функции печени
На основании исследования с применением однократной дозы валацикловира 1000 мг у взрослых пациентов с циррозом печени легкой или средней степени тяжести (при сохраненной синтетической функции печени) коррекции дозы препарата Валацикловир не требуется.
По имеющимся данным о применении однократной дозы валацикловира 1000 мг, у взрослых пациентов с циррозом печени легкой и средней степени тяжести (при сохраненной синтетической функции печени) коррекция дозы препарата Валацикловир не требуется. Фармакокинетические данные у взрослых пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (декомпенсированным циррозом), с нарушением синтетической функции печени и наличием портокавальных анастомозов также не свидетельствуют о необходимости коррекции дозы препарата Валацикловир, однако клинический опыт при данных патологиях ограничен.
Информация о дозах более 4000 мг в сутки для пациентов с инфекциями, вызванными ВПГ и ЦМВ, указана в разделе «Особые указания».
Валацикловир таблетки могут приниматься без учета приема пищи. Валацикловир пероральная суспензия (25 мг/мл и 50 мг/мл) может быть приготовлена из таблеток валацикловир 500 мг для использования у педиатрических пациентов, для которых не подходит твердая лекарственная форма.
Дозировка для взрослых:
Простой герпес (герпес губ): Рекомендуемая доза валацикловир гидрохлорида для лечения герпеса у детей 12 лет и старше составляет 2 грамма два раза в день в течение 1 дня с интервалом 12 часов. Терапия должна быть начата как можно скорее при появлении признаков простого герпеса (например, покалывание, зуд или жжение).
Генитальный герпес:
Первый эпизод: Рекомендуемая дозировка валацикловир гидрохлорида для лечения начального периода генитального герпеса составляет 1 грамм два раза в день в течение 10 дней. Терапия наиболее эффективна при приеме внутрь в течение 48 часов с момента появления признаков и симптомов заболевания.
Периодические эпизоды: Рекомендуемая дозировка валацикловир гидрохлорида для лечения рецидивирующего генитального герпеса составляет 500 мг два раза в день в течение 3 дней. Лечение необходимо начинать при первых признаках заболевания.
Подавляющая терапия: Рекомендуемая доза валацикловир гидрохлорида при хронической подавляющей терапии рецидивирующего генитального герпеса составляет 1 грамм один раз в день у пациентов с нормальной иммунной функцией. У пациентов, имеющих в анамнезе не более 9 рецидивов в год альтернативная доза составляет 500 мг один раз в день.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с CD4+ клетками ≥100 клеток/мм3 рекомендуемая доза валацикловир гидрохлорида при хронической подавляющей терапии рецидивирующего генитального герпеса составляет 500 мг два раза в день.
Сокращение риска передачи: Рекомендуемая доза валацикловир гидрохлорида для снижения передачи генитального герпеса у пациентов, имеющих в анамнезе не более 9 рецидивов в год составляет 500 мг один раз в день для партнера-носителя.
Опоясывающий герпес: Рекомендуемая дозировка валацикловир гидрохлорида для лечения опоясывающего герпеса составляет 1 грамм 3 раза в день в течение 7 дней. Терапия должна быть начата как можно скорее при появлении признаков или симптомов опоясывающего герпеса и является наиболее эффективной при ее начале в течение 48 часов с момента появления сыпи.
Дозировка в педиатрической практике:
Ветряная оспа: Рекомендуемая дозировка валацикловир гидрохлорида для лечения ветряной оспы у иммунокомпетентных педиатрических пациентов от 2 до 18 лет составляет 20 мг / кг 3 раза в день в течение 5 дней. Общая доза не должна превышать 1 грамм при приеме 3 раза в день. Терапия должна быть начата как можно скорее при появлении признаков или симптомов заболевания.
Пациенты с почечной недостаточностью:
Рекомендации по дозировке для взрослых пациентов со сниженной функцией почек представлены в таблице 3 (рекомендации не подходят для использования валацикловир гидрохлорида у педиатрических пациентов с клиренсом креатинина 2).
Таблица 3. Рекомендации по дозировке валацикловир гидрохлорида для взрослых пациентов с почечной недостаточностью
| Признаки | Режим нормальной дозировки (Клиренс креатинина >50мл/мин) | Клиренс креатинина (мл/мин) | ||
| 30-49 | 10-29 |
| ||
| Простой герпес (Герпес губ). Лечение не должно быть более чем 1 день. | Две дозы по 2 грамма с интервалом 12 часов | Две дозы по 1 грамму с интервалом 12 часов | Две дозы по 500мг с интервалом 12 часов | Однократная доза по 500мг |
| Генитальный герпес: начальный эпизод | 1 грамм каждые 12 часов | Нет редукции | 1 грамм каждые 24 часа | 500мг каждые 24 часа |
| Генитальный герпес: повторный эпизод | 500 мг каждые 12 часов | Нет редукции | 500мг каждые 24 часа | 500мг каждые 24 часа |
| Генитальный герпес: подавляющая терапия |
|
|
|
|
| иммунокомпетентные пациенты | 1г каждые 24 часа | Нет редукции | 500мг каждые 24 часа | 500мг каждые 24 часа |
| альтернативные дозы для больных с нормальным иммунитетом с ≤ 9 рецидивов / год | 500мг каждые 24 часов | Нет редукции | 500мг каждые 48 часа | 500мг каждые 48 часа |
| ВИЧ-инфицированные пациенты | 500мг каждые 12 часов | Нет редукции | 500мг каждые 24 часа | 500мг каждые 24 часа |
| Опоясывающий герпес | 1 грамм каждые 8 часов | 1 грамм каждые 12 часов | 1 грамм каждые 24 часа | 500мг каждые 24 часа |
Гемодиализ: Пациенты, нуждающиеся в гемодиализе, должны получать рекомендуемые дозы валацикловир гидрохлорида после гемодиализа. Во время гемодиализа период полувыведения ацикловира после приема валацикловир гидрохлорида составляет около 4 часов. Около трети ацикловира в организме удаляется при диализе в течение 4-часового сеанса гемодиализа.
Перитонеальный диализ: Не имеется информации, относящейся к приему валацикловир гидрохлорида у пациентов, получающих перитонеальный диализ. Изучалось влияние хронического амбулаторного перитонеального диализа (ХАПД) и непрерывной артериовенозной гемофильтрации с сопутствующим гемодиализом (CAVHD) на фармакокинетику ацикловира. Удаление ацикловира после ХАПД и CAVHD менее выражено, чем при гемодиализе, и фармакокинетические параметры напоминают параметры у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ХПН), не получающих гемодиализ. Таким образом, нет необходимости в дополнительных дозах валацикловир гидрохлорида при ХАПД или CAVHD.
Внутрь, независимо от приема пищи, запивая водой.
| Показания | Клиренс креатинина, мл/мин | Доза валацикловира |
| Опоясывающий герпес и офтальмический опоясывающий герпес у иммунокомпетентных взрослых (лечение) | не менее 50 от 30 до 49 от 10 до 29 менее 10 | 1000 мг 3 раза в сутки 1000 мг 2 раза в сутки 1000 мг 1 раз в сутки 500 мг 1 раз в сутки |
| ВПГ (лечение) | ||
| Иммунокомпетентные взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет | не менее 30 менее 30 | 500 мг 2 раза в сутки 500 мг 1 раз в сутки |
| Лабиальный герпес у иммунокомпетентных взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет (лечение) | не менее 50 от 30 до 49 от 10 до 29 менее 10 | 2000 мг 2 раза в сутки 1000 мг 2 раза в сутки 500 мг 2 раза в сутки 500 мг 1 раз в сутки |
| ВПГ (профилактика (супрессия)) | ||
| Иммунокомпетентные взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет | не менее 30 менее 30 | 500 мг 1 раза в сутки 500 мг 1 раз в двое суток |
| Взрослые с иммунодефицитом | не менее 30 менее 30 | 500 мг 2 раза в сутки 500 мг 1 раз в сутки |
| Профилактика инфекций, вызванных ЦМВ, у взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет | не менее 75 от 50 до 75 от 25 до 50 от 10 до 25 менее 10 или у пациентов на гемодиализе | 2000 мг 4 раза в сутки 1500 мг 4 раза в сутки 1500 мг 3 раза в сутки 1500 мг 2 раза в сутки 1500 мг 1 раз в сутки |
Нет данных о применении валацикловира у детей до 12 лет.
Побочные эффекты
Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с классификацией по основным системам и органам и частоте встречаемости, которая была определена следующим образом: очень часто: > 1 на 10, часто: > 1 на 100 и < 1 на 10, нечасто: > 1 на 1000 и < 1 на 100, редко: > 1 на 10000 и < 1 на 1000, очень редко: < 1 на 10000.
Данные клинических исследований
Со стороны нервной системы и психики: часто – головная боль; редко – головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, угнетение сознания; очень редко – тремор, ажитация, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, судороги, энцефалопатия, кома.
Часто: головная боль.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота; редко – дискомфорт в животе, рвота, диарея.
Часто: тошнота.
Данные постмаркетинговых исследований
Со стороны системы крови и органов кроветворения: очень редко – лейкопения (в основном отмечается у пациентов со сниженным иммунитетом), тромбоцитопения.
Очень редко: лейкопения, тромбоцитопения. В основном, лейкопения наблюдалась у больных со сниженным иммунитетом.
Со стороны иммунной системы: редко - анафилаксия.
Очень редко: анафилаксия.
Редко: головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, угнетение сознания.
Очень редко: ажитация, тремор, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, судороги, энцефалопатия, кома. Перечисленные выше симптомы, в основном, обратимы и обычно наблюдаются у пациентов с нарушением функции почек или на фоне других предрасполагающих состояний. У взрослых пациентов с трансплантированным органом, получающих высокие дозы (8 г в день) препарата Валацикловир для профилактики ЦМВ-инфекции, неврологические реакции развиваются чаще, чем при приеме более низких доз.
Со стороны дыхательной системы и органов средостения
Нечасто: одышка.
Редко: дискомфорт в животе, рвота, диарея.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко – обратимые нарушения функциональных печеночных проб, которые иногда расценивают как проявление гепатита.
Очень редко: обратимые нарушения функциональных печеночных проб, которые иногда расценивают как проявления гепатита.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто – высыпания, включая проявления фоточувствительности; редко – зуд; очень редко – крапивница, ангионевротический отек.
Нечасто: высыпания, включая проявления фоточувствительности.
Редко: зуд.
Очень редко: крапивница, ангионевротический отек.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – гематурия (часто связанная с другими нарушениями со стороны почек); редко – нарушение функции почек; очень редко – острая почечная недостаточность, почечная колика.
Нечасто: гематурия (часто связанная с другими нарушениями со стороны почек).
Редко: нарушение функции почек.
Очень редко: острая почечная недостаточность, почечная колика. Почечная колика может быть связана с нарушением функции почек.
Сообщалось о случаях осаждения кристаллов ацикловира в просвете почечных канальцев. Необходимо соблюдать адекватный питьевой режим во время лечения.
Прочие: У больных с тяжелыми нарушениями иммунитета, особенно у взрослых пациентов с далеко зашедшей стадией ВИЧ-инфекции, получающих высокие дозы валацикловира (8 г ежедневно) в течение длительного периода времени, наблюдались случаи почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в комбинации). Подобные осложнения были отмечены у пациентов с теми же основным и/или сопутствующими заболеваниями, но не получающих валацикловир.
В результате клинических испытаний были выявлены следующие побочные реакции:
У взрослых:
Острая почечная недостаточность и побочные эффекты со стороны нервной системы не являются общими, но могут быть серьезными у некоторых пациентов, принимающих таблетки Валацикловир.
Побочные эффекты со стороны нервной системы включают агрессивное поведение, неустойчивость движений, шаткость походки, спутанность сознания, речи, галлюцинации, судороги. Нарушения со стороны почек и проблемы со стороны нервной системы наблюдаются у пациентов, у которых уже есть заболевания почек, а также у пожилых пациентов, у которых функция почек снижена из-за возраста. К общим побочным реакциям у взрослых относятся: головная боль, тошнота, боль в животе, рвота и головокружение. Побочные реакции у ВИЧ-инфицированных взрослых: головная боль, усталость и сыпь. Эти побочные реакции обычно умеренны и не вынуждают пациентов прекращать прием таблеток Валацикловир.
Другие, менее распространенные, побочные реакции у взрослых: болезненные менструации у женщин, боли в суставах, депрессия, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение АЛТ, ACT, снижение количества нейтрофилов и снижение количества тромбоцитов, назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей.
Педиатрические пациенты в возрасте от 12 до 18 лет: головная боль, тошнота.
Педиатрические пациенты в возрасте от 1 месяца до 12 лет: диарея, гипертермия, обезвоживание, вирус простого герпеса и насморк. Не наблюдалось клинически значимых изменений лабораторных показателей.
Кроме того, наблюдались следующие побочные реакции в ходе пострегистрационного применения валацикловир гидрохлорида:
Аллергические реакции: острые реакции гиперчувствительности, включая анафилактический шок, отёк Квинке, одышка, зуд, сыпь и крапивница
Со стороны центральной нервной системы: агрессивное поведение, возбуждение, атаксия, кома, спутанность сознания; помутнение сознания, дизартрия, энцефалопатия, мании и психоз, в том числе слуховые и зрительные галлюцинации, судороги, тремор.
Со стороны органа зрения: зрительные нарушения.
Со стороны желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы: диарея, аномалии ферментов печени, гепатит.
Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, почечная боль (может быть связано с почечной недостаточностью).
Гематологические показатели: тромбоцитопения, апластическая анемия, лейкоцитокластический васкулит, тромбоцитопенический акроангиотромбоз /гемолитический уремический синдром.
Со стороны кожных покровов: эритема, сыпь, включая фотосенсибилизацию, алопеция.
Прочие: отек лица, гипертония, тахикардия.
Противопоказания
Валацикловир гидрохлорид противопоказан пациентам с клинически значимыми реакциями гиперчувствительности (например, анафилаксия) на валацикловир, ацикловир или любой компонент препарата.
Передозировка
Следует соблюдать осторожность для предотвращения случайной передозировки. Осадки ацикловира в почечных канальцах могут наблюдаться из-за повышенной растворимости (2,5 мг / мл) в интратубулярной жидкости. В случае острой почечной недостаточности и анурии пациенту может помочь гемодиализ при восстановлении функции почек.
Категории частоты возникновения побочных эффектов:
Перечисленные выше симптомы в основном обратимы и обычно наблюдаются у пациентов с почечной недостаточностью или другими предрасполагающими состояниями. У пациентов с трансплантированным органом, получающих валацикловир в высоких дозах (8 г/сут) для профилактики ЦМВ инфекции, неврологические реакции развиваются чаще, чем при приеме в более низких дозах.
Со стороны дыхательной системы: нечасто – одышка.
Также отмечалось осаждение кристаллов ацикловира в просвете почечных канальцев. Во время лечения следует соблюдать адекватный питьевой режим.
У пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета, особенно у взрослых пациентов с далеко зашедшей стадией ВИЧ-инфекции, получающих валацикловир в высоких дозах
(8 г/сут ежедневно) в течение длительного времени, наблюдались случаи почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в сочетании). Подобные осложнения были отмечены у пациентов с такими же основными и/или сопутствующими заболеваниями, но не получавших валацикловир.
Передозировка
Симптомы
Острая почечная недостаточность и неврологические нарушения, включая спутанность сознания, галлюцинации, ажитацию, угнетение сознания и кому, а также тошнота и рвота, наблюдались у пациентов, получивших дозы валацикловира, превышающие рекомендованные. Подобные состояния чаще отмечались у пациентов с нарушением функции почек и пациентов пожилого возраста, получивших повторные превышающие рекомендованные дозы валацикловира, вследствие несоблюдения режима дозирования.
Лечение
Больные должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Гемодиализ в значительной степени способствует выведению ацикловира из крови и может считаться методом выбора при ведении пациентов с передозировкой препарата.
При передозировке валацикловира возможно возникновение острой почечной недостаточности и развитие неврологических симптомов, включая спутанность сознания, галлюцинации, ажитацию, угнетение сознания и кому, отмечены также тошнота и рвота. Для предупреждения передозировки следует соблюдать режим дозирования. Многие случаи передозировки были связаны с применением препарата для лечения пациентов с нарушением функции почек и пациентов пожилого возраста вследствие несоблюдения режима дозирования (повторно получивших дозы валацикловира, превышающие рекомендованные).
Пациенты подлежат тщательному наблюдению для своевременной диагностики токсических проявлений. Гемодиализ значительно ускоряет выведение ацикловира из плазмы крови и может считаться оптимальным способом лечения в случае передозировки.
Взаимодействие
Клинически значимые взаимодействия не установлены.
Ацикловир выводится почками, в основном, в неизмененном виде посредством активной почечной секреции. Сочетанное применение лекарственных средств с этим механизмом выведения может привести к повышению концентрации ацикловира в плазме крови.
После назначения препарата Валацикловир в дозе 1000 мг и препаратов циметидин, пробенецид, которые выводятся тем же путем, что и препарат Валацикловир, наблюдается повышение AUC ацикловира и, таким образом, снижается почечный клиренс ацикловира. Тем не менее, ввиду широкого терапевтического индекса ацикловира, коррекции дозы препарата Валацикловир не требуется.
При лечении лабиального герпеса, профилактике и лечении заболеваний, вызванных ЦМВ, необходимо соблюдать осторожность в случае одновременного применения препарата Валацикловир в более высоких дозах (4000 мг в сутки и выше) и лекарственных препаратов, которые конкурируют с ацикловиром за путь выведения, так как существует потенциальная угроза повышения в плазме крови концентрации одного или обоих препаратов или их метаболитов. Было отмечено повышение AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила (иммунодепрессант, применяемый у пациентов после трансплантации органов) при одновременном применении этих препаратов.
Одновременное применение препарата Валацикловир с нефротоксичными препаратами, в том числе аминогликозидами, органическими соединениями платины, йодированным контрастным веществом, метотрексатом, пентамидином, фоскарнетом, циклоспорином и такролимусом, должно проводиться с осторожностью, особенно у пациентов с нарушением функции почек, и требует регулярного мониторинга функции почек.
Клинически значимых взаимодействий у пациентов с нормальной функцией почек не установлено. Циметидин и пробенецид (по отдельности или вместе) после приема валацикловира в однократной дозе 1000мг повышают Сmах и AUC и снижают почечный клиренс ацикловира. Фармакокинетика валацикловира не меняется при одновременном приеме с дигоксином, алюминий/магнийсодержащими антацидами, тиазидными диуретиками. Нефротоксичные препараты повышают риск развития почечной недостаточности и нарушений со стороны ЦНС. Клинически значимого взаимодействия препарата с пищей не выявлено.
После назначения препарата Валацикловир в дозе 1000 мг циметидин и пробенецид, которые выводятся тем же путем, что и валацикловир, повышают AUC ацикловира и, таким образом, снижают его почечный клиренс. Однако, ввиду широкого терапевтического индекса ацикловира, коррекция дозы препарата Валацикловир в этом случае не требуется.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Во время лечения следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности.
Специальных исследований не проводилось. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций валацикловира при оценке способности пациента управлять транспортными средствами, механизмами.
Нет данных о влиянии валацикловира, применяемого в терапевтических дозах, на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Однако при оценке способности пациента управлять автомобилем или движущимися механизмами необходимо учитывать, что возможно возникновение побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, поэтому следует соблюдать осторожность.
Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 оС. Хранить в местах, недоступных для детей.
Условия хранения
В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Срок годности
3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
2 года.
Не применять по истечении срока годности.