Проверить совместимость лекарств с зидовудин-азт: взаимодействие медикаментов при их совместном применении, употребление с алкоголем, можно ли принимать одновременно. [#36709]

Состав на одну капсулу:

Активное вещество

Зидовудин 100 мг

Вспомогательные вещества

Крахмал кукурузный 82,8 мг

Целлюлоза микрокристаллическая 34,5 мг

Карбоксиметилкрахмал натрия 11,5 мг

Магния стеарат 1,2 мг

Оболочка капсулы

Твердая желатиновая капсула № 1 [корпус: титана диоксид - 1 %, краситель железа 80,0 мг, оксид желтый - 0,192 %, желатин - до 100 %; крышка: краситель железа оксид черный - 0,53 %, краситель железа оксид красный - 0,93 %, краситель железа оксид желтый - 0,2 %, титана диоксид - 0,3333 %, желатин - до 100 %]

На одну таблетку:

Действующее вещество:
Зидовудин	300,0 мг
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая	62,0 мг
Кросповидон	20,0 мг
Гипромеллоза	12,0 мг
Магния стеарат	4,0 мг
Кремния диоксид коллоидный	2,0 мг
Пленочная оболочка:
Опадрай II (белый) 85F48105[поливиниловый спирт - 46,9%, макрогол 4000 - 23,6%,тальк - 17,4%, титана диоксид - 12,1%]	12,0 мг

На 1 мл

Действующее вещество:
Зидовудин	10,0 мг
Вспомогательные вещества:
Вода для инъекций	до 1,0 мл
Хлористоводородная кислота* или	q.s.
Натрия гидроксид*	q.s.

* Используется при необходимости для корректировки значения pH от 4,0 до 7,0 раствора препарата в технологическом процессе.

Твердые желатиновые капсулы № 1 с корпусом желтого цвета и крышкой коричневого цвета. Содержимое капсул - белого или почти белого цвета порошок.

Таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

От бесцветного до светло-желтого цвета, прозрачный или слегка опалесцирующий раствор без видимых механических включений.

Популярные медикаменты с которыми взаимодействует Зидовудин-азт:

Все взаимодействующие медикаменты

Противовирусное [ВИЧ] средство

Механизм действия. Зидовудин представляет собой противовирусный препарат, высокоактивный in vitro в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках зидовудин подвергается фосфорилированию с образованием монофосфатного производного. Данная реакция катализируется клеточной тимидинкиназой. После этого монофосфат зидовудина фосфорилируется до дифосфата, затем до трифосфата (реакции катализируются клеточной тимидинкиназой и неспецифическими киназами, соответственно). Зидовудин-трифосфат действует как ингибитор и субстрат для обратной транскриптазы вируса. Синтез вирусной ДНК блокируется включением зидовудин-монофосфата в ее цепь, происходит обрыв цепи. Сродство зидовудин-трифосфата к обратной транскриптазе ВИЧ в 100 раз выше, чем к клеточной ДНК-полимеразе альфа.

Клиническая вирусология. Оценка чувствительности ВИЧ in vitro не является стандартизованным методом, и результаты могут варьировать из-за особенностей методики. Имеются сообщения о снижении чувствительности ВИЧ к зидовудину in vitro у пациентов, длительно получавших зидовудин. Кроме того, на ранних стадиях ВИЧ-инфекции частота и степень снижения чувствительности вируса in vitro значительно ниже, чем на поздних стадиях заболевания.

Снижение чувствительности вирусов и появление резистентных к зидовудину штаммов ограничивает применение монотерапии зидовудином. Зидовудин, особенно в сочетании с ламивудином, а также диданозином или залцитабином, значительно снижает риск прогрессирования заболевания и уменьшает летальность. Использование ингибиторов протеазы совместно с зидовудином и ламивудином обеспечивает дополнительные преимущества, замедляя прогрессирование заболевания и улучшая показатели выживаемости, в сравнении с комбинацией двух препаратов.

Показано, что комбинация зидовудина и ламивудина, а также исследования in vitro продемонстрировали, что изоляты зидовудин-резистентных вирусов могут стать зидовудин-чувствительными при приобретении ими резистентности к ламивудину. Более того, имеются данные, что комбинация зидовудина и ламивудина замедляет развитие резистентности к зидовудину у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Зидовудин может действовать аддитивно или синергично с другими препаратами, использующимися для лечения ВИЧ (ламивудин, диданозин и интерферон-альфа), ингибируя репликацию вируса в культуре клеток. Однако комбинации трех аналогов нуклеозидов или двух аналогов нуклеозидов и ингибитора протеаз более эффективно подавляют цитопатические эффекты ВИЧ-1, по сравнению с монотерапией или комбинацией двух препаратов.

Устойчивость к аналогам тимидина (к которым относится и зидовудин) подробно охарактеризована и связана с пошаговым накоплением специфических мутаций (в 6 кодонах) в гене обратной транскриптазы ВИЧ (кодоны 41, 67, 70, 210, 215 и 219). Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина при сочетании мутаций в кодонах 41 и 215 или при накоплении от 4 до 6 мутаций. Данные мутации не вызывают перекрестную резистентность к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет применять другие препараты ингибиторов обратной транскриптазы для дальнейшего лечения ВИЧ-инфекции.

Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной устойчивости. В первом случае это мутации в кодонах 62, 75, 77, 116 и 151 обратной транскриптазы ВИЧ, во втором - мутация T69S в сочетании со вставкой в положение 6-ой пары азотистых оснований, соответствующих этой позиции. Данные изменения приводят к развитию фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида мутаций, приводящих к множественной лекарственной устойчивости, значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

Зидовудин - противовирусный препарат, аналог тимидина, in vitro высокоактивный в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Зидовудин подвергается фосфорилированию как в инфицированных, так и в интактных клетках с образованием монофосфата посредством клеточной тимидинкиназы. Последующее фосфорилирование зидовудина монофосфата до зидовудина дифосфата, а затем до зидовудина трифосфата катализируется клеточной тимидилаткиназой и неспецифическими киназами соответственно.

Зидовудин подвергается фосфорилированию как в инфицированных, так и в интактных клетках с образованием монофосфата посредством клеточной тимидинкиназы. Последующее фосфорилирование зидовудина монофосфата до зидовудина дифосфата, а затем до зидовудина трифосфата катализируется клеточной тимидинкиназой и неспецифическими киназами соответственно. Зидовудина трифосфат действует как ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образование провирусной ДНК блокируется встраиванием зидовудина трифосфата в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина трифосфата за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за клеточную альфа-полимеразу ДНК человека.

Антагонизма между зидовудином и другими антиретровирусными препаратами (абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон альфа) in vitro не наблюдалось.

Развитие резистентности к аналогам тимидина (зидовудин - один из них) происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления по крайней мере 4 из 6 мутаций. Данные мутации не вызывают перекрестную резистентность к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет в дальнейшем применять для лечения ВИЧ-инфекции другие ингибиторы обратной транскриптазы. Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.

К развитию множественной лекарственной резистентности приводят 2 вида мутаций. В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151-м кодонах обратной транскриптазы ВИЧ, во втором случае речь идет о Т69S-мутации со вставкой 6 пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Оба вида мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

Снижение чувствительности к зидовудину изолятов ВИЧ in vitro наблюдалось при длительном лечении ВИЧ-инфекции зидовудином. Имеющиеся данные указывают на то, что на ранних стадиях ВИЧ-инфекции частота и степень снижения чувствительности in vitro существенно меньше, чем на поздних стадиях заболевания.

В настоящее время связь между чувствительностью к зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена. Определение чувствительности in vitro не было стандартизировано, и результаты могут варьировать в зависимости от методологических факторов.

Исследования зидовудина в комбинации с ламивудином in vitro показали, что резистентные к зидовудину изоляты вируса становятся чувствительными к зидовудину при одновременном приобретении резистентности к ламивудину. В клинических исследованиях продемонстрировано, что применение зидовудина в комбинации с ламивудином задерживает появление резистентных к ламивудину штаммов вируса у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (АРВТ).

Зидовудин широко применяется как компонент комбинированной АРВТ совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторами протеазы ВИЧ - ИП ВИЧ, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы - ННИОТ).

Исследования in vitro зидовудина в комбинации с ламивудином показали, что резистентные к зидовудину изоляты вируса становятся чувствительными к зидовудину при одновременном приобретении резистентности к ламивудину.

Взрослые

Абсорбция. Зидовудин хорошо всасывается в кишечнике. Для всех изучаемых дозировок биодоступность препарата составляет 60-70 %. При приеме зидовудина в дозе 300 мг два раза в сутки средние значения концентраций в равновесном состоянии составляют: максимальная (C_{ss max}) 8,57 (54 %) мкмоль/л (2,29 мкг/мл), минимальная (C_{ss min}) 0,08 (96 %) мкмоль/л (0,02 мкг/мл) и площадь под кривой "концентрация- время" (AUC_SS) - 8,39 (40 %) час*мкг/мл (2,24 час*мкг/мл).

Распределение. Кажущийся объем распределения зидовудина составляет 1,6 л/кг. Связывание с белками плазмы от 34 % до 38 %.

Метаболизм. Элиминация зидовудина осуществляется преимущественно в печени за счет превращения его в неактивный метаболит (конъюгация в глюкуронид). 5’-глюкуронид зидовудина - это основной метаболит препарата, определяющийся в плазме крови и моче. В виде 5’-глюкуронида с мочой выводится 50-80 % дозы препарата.

Экскреция. Почечный клиренс зидовудина значительно превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о значительной роли канальцевой секреции.

Особые группы пациентов

Дети

Абсорбция. У детей старше 5-6 месяцев фармакокинетический профиль зидовудина не отличается от фармакокинетического профиля взрослых. Зидо- вудин хорошо всасывается в кишечнике. Для всех изучаемых дозировок биодоступность препарата составляла 60-74 % (среднее значение - 65 %).

Распределение. У детей среднее соотношение концентраций зидовудина в плазме и цереброспинальной жидкости через 0,5-4 часа после перорального приема препарата составляет 0,52-0,85.

Метаболизм. Основной метаболит зидовудина - 5'-глюкуронид в плазме и моче составляет примерно 50-80 % от введенной дозы. Элиминируется путем почечной экскреции.

Экскреция. Почечный клиренс зидовудина значительно превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о значительной роли канальцевой секреции.

Данные о фармакокинетике препарата у новорожденных и младенцев свидетельствуют, что у новорожденных снижение глюкуронизации зидовудина, сопровождающееся увеличением биодоступности, снижением клиренса и более длительным периодом полужизни препарата, выражено в меньшей степени, чем у детей в возрасте 14 дней. В более старшем возрасте фармакокинетика зидовудина у детей не отличается от фармакокинетики у взрослых.

Беременность

У беременных женщин накопление препарата не наблюдается, и фармакокинетика зидовудина не отличается от фармакокинетики у небеременных. В соответствии с пассивным механизмом прохождения препарата через плаценту, плазменные концентрации зидовудина у новорожденных были равны концентрации препарата в крови матерей во время родов.

Пожилые пациенты

Специальные данные о фармакокинетике зидовудина у пожилых пациентов отсутствуют.

Почечная недостаточность

При тяжелой почечной недостаточности клиренс зидовудина после перорального приема составляет 50 % от клиренса препарата у лиц с нормальной функцией почек. Эффективность гемодиализа и перитонеального диализа для элиминации зидовудина ограничена, однако они способны ускорить выведение глюкуронида (метаболита зидовудина).

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью может наблюдаться накопление зидовудина, связанное с подавлением глюкуронизации, что может потребовать коррекции дозы препарата.

Взрослые

Всасывание. Зидовудин хорошо всасывается в кишечнике. Для всех изучаемых дозировок биодоступность препарата составляет 60-70%. Средние значения максимальной концентрации в равновесном состоянии (C_ss_max) и минимальной концентрации в равновесном состоянии (C_ss _min) в плазме крови при приеме зидовудина в дозе 200 мг каждые 4 часа составляли 4,5 и 0,4 мкМ (или 1,2 и 0,1 мкг/мл) соответственно.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови относительно низкое (34-38%), поэтому взаимодействие с другими препаратами, влияющими на связывание с белками плазмы крови, маловероятно. Зидовудин проникает в спинномозговую жидкость, плаценту, амниотическую жидкость, кровь плода, сперму и грудное молоко.

Метаболизм. 5'-глюкуронид зидовудина является основным конечным метаболитом зидовудина, определяется в плазме крови и моче и составляет примерно 50-80% от дозы препарата, которая выводится почками.

Выведение. Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на преимущественное выведение зидовудина путем канальцевой секреции.

Особые группы пациентов

Дети. У детей старше 5-6 месяцев фармакокинетический профиль зидовудина не отличается от такового у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается в кишечнике.

Беременные. Фармакокинетика зидовудина изучалась в исследовании у 8 женщин в течение III триместра беременности. По мере увеличения срока беременности признаков накопления зидовудина не наблюдалось. Фармакокинетика зидовудина была сходна с таковой у небеременных взрослых. Концентрации зидовудина в плазме крови грудных детей при рождении были аналогичны его концентрациям в плазме крови у матерей, что согласуется с пассивным прохождением зидовудина через плаценту.

Пациенты пожилого возраста. Специальные данные о фармакокинетике зидовудина у пожилых пациентов отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с прогрессирующим нарушением функции почек максимальная концентрация зидовудина в плазме крови повышается на 50% по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. AUC зидовудина увеличивается на 100%, период полувыведения значительно не изменяется. При нарушении функции почек наблюдается существенная кумуляция 5’-глюкуронида, основного метаболита зидовудина, однако признаков токсического действия при этом не выявляется. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на выведение зидовудина, в то же время выведение 5'-глюкуронида зидовудина усиливается.

Пациенты с нарушением функции печени. При нарушении функции печени может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации. что может потребовать коррекции дозы препарата, однако поскольку имеются только ограниченные данные, точные рекомендации предоставить невозможно.

У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых. После внутривенного введения зидовудина в дозе 80 мг/м², 120 мг/м и 160 мг/м площади поверхности тела значения C_ssmax составляют соответственно 1,46 мкг/мл, 2,26 мкг/мл и 2,96 мкг/мл.

У детей средний коэффициент отношения концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и плазме крови варьировал от 0,52 до 0,85 через 0,5-4 ч после приема препарата внутрь и составлял 0,87 через 1-5 ч после одночасовой внутривенной инфузии.

Во время внутривенной инфузии среднее отношение концентрации препарата в плазме крови и спинномозговой жидкости в равновесном состоянии составляет приблизительно 0,24. При внутривенном введении средний период полувыведения и общий клиренс составляют 1,5 ч и 30,9 мл/мин/кг соответственно.

Основным метаболитом является 5’-глюкуронид зидовудина. После внутривенного введения 29% дозы препарата выделяется через почки в неизмененном виде, 45% дозы - в виде глюкуронида.

Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, указывая на значительную канальцевую секрецию.

Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что глюкуронизация зидовудина у новорожденных и детей грудного возраста снижена, что приводит к увеличению биодоступности.

Снижение клиренса и более продолжительный период полувыведения регистрируются у новорожденных младше 14 дней, затем фармакокинетические параметры становятся сходными с таковыми увзрослых.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью максимальная концентрация зидовудина в плазме повышается на 50% по сравнению с таковой у пациентов без нарушения функции почек. Системная экспозиция зидовудина (определяется как площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время", AUC) повышается на 100%; период полувыведения препарата значительно не изменяется. При нарушении функции почек наблюдается существенная кумуляция основного метаболита зидовудина - 5-глюкуронида, однако признаков токсического действия при этом не выявляется.

Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на выделение зидовудина, в то же время выведение глюкуронида усиливается.

При печеночной недостаточности может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации, что требует корректировки дозы препарата.

Фармакокинетика зидовудина у пациентов старше 65 лет не изучена.

Беременные женщины

Фармакокинетические параметры зидовудина у беременных женщин не изменяются по сравнению с параметрами у небеременных, признаков кумуляции зидовудина не отмечается.

Всасывание

У пациентов, получавших в течение 1 ч инфузию зидовудина в дозе 1-5 мг/кг по 3-6 раз в день, фармакокинетика зидовудина носила дозозависимый характер. Средняя равновесная максимальная (C_SSmax) и минимальная (C_SSmin) концентрация зидовудина в плазме крови у взрослых после инфузии в течение 1 ч по 2,5 мг/кг каждые 4 ч составляли 4,0 и 0,4 мкмоль соответственно (или 1,1 и 0,1 мкг/мл соответственно).

Распределение

По данным исследований, при внутривенном введении зидовудина средний терминальный период полувыведения из плазмы составлял 1,1 ч, средний общий клиренс - 27,1 мл/мин/кг, а кажущийся объем распределения - 1,6 л/кг.

У взрослых средний коэффициент отношения концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и плазме крови через 2-4 ч после введения дозы составлял примерно 0,5. Данные показывают, что зидовудин проникает через плаценту и обнаруживается в амниотической жидкости и крови плода. Зидовудин также был обнаружен в сперме и грудном молоке. Связывание с белками плазмы крови относительно низкое, составляет 34-38%, поэтому взаимодействие с другими препаратами, влияющими на связывание зидовудина с белками плазмы, маловероятно.

Метаболизм

Зидовудин метаболизируется в печени. Основным метаболитом является 5’-глюкуронид зидовудина, который определяется и в плазме, и в моче и составляет примерно 50-80% от введенной дозы препарата, которая выводится почками.

3’амино-3’-дезокситимидин является метаболитом зидовудина, который образуется при внутривенном введении препарата.

Выведение

Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на значительное выведение зидовудина с помощью канальцевой секреции.

Лечение ВИЧ-1 инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Лечение ВИЧ-1 инфекции у беременных женщин для снижения частоты трансплацентарной передачи ВИЧ от матери к плоду.

- Лечение ВИЧ-1-инфекции в составе комбинированной АРВТ у взрослых и детей с массой тела более 30 кг.

- Лечение ВИЧ-1-инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

- Профилактика передачи ВИЧ-1-инфекции от матери к плоду.

Гиперчувствительность к самому зидовудину или любым другим компонентам препарата; выраженная нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов ниже 0,75 х 10⁹/л) или анемия (гемоглобин ниже 75 г/л или ниже 4,65 ммоль/л); детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

- Повышенная чувствительность к зидовудину или любому другому компоненту препарата;

- Нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов <0,75 х 10⁹/л или <750/мкл).

- Анемия (гемоглобин <75 г/л или <4,65 ммоль/л).

- Масса тела менее 30 кг (для данной лекарственной формы).

- Тяжелая почечная недостаточность.

- Тяжелая почечная недостаточность, пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на гемодиализе или перитонеальном диализе (для данной лекарственной формы).

- нейтропения (число нейтрофилов менее 0,75 х 10⁹/л);

- снижение содержания гемоглобина (менее 75 г/л или 4,65 ммоль/л);

- период грудного вскармливания.

Угнетение костномозгового кроветворения, дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты, пожилой возраст (старше 65 лет), печеночная недостаточность, ожирение, гепатомегалия, гепатит или любые факторы риска заболеваний печени, нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов 0,75-1,0 х 10⁹/л), анемия (гемоглобин 75-90 г/л).

- Пациентам пожилого возраста;

- при печеночной недостаточности;

- при угнетении костномозгового кроветворения.

Беременность

Зидовудин проникает через плаценту. Препарат можно применять в период беременности ранее 14 недель, только если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Применение зидовудина после 14 недель беременности с последующим применением его у новорожденных приводит к снижению частоты передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду. Отдаленные последствия применения зидовудина у детей, получавших его во внутриутробном или неонатальном периодах, неизвестны.

Нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния. Имеются сообщения о незначительном преходящем повышении концентрации лактата в сыворотке крови, которое может быть обусловлено дисфункцией митохондрий у новорожденных и грудных детей, подвергавшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) во внутриутробный или перинатальный периоды. Клиническая значимость преходящего повышения концентрации лактата в сыворотке крови неизвестна. Имеются очень редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадках и прочих неврологических нарушениях (например, увеличение тонуса мышц). Тем не менее, причинно-следственная связь между данными явлениями и внутриутробной или перинатальной экспозицией НИОТ не установлена. Эти данные не влияют на настоящие рекомендации по применению антиретровирусной терапии при беременности по профилактике вертикального пути передачи ВИЧ.

Лактация

ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется отказаться от грудного вскармливания во избежание передачи ВИЧ ребенку. После приема разовой дозы зидовудина (200 мг) средние концентрации зидовудина в грудном молоке и сыворотке крови ВИЧ- инфицированных женщин одинаковые, поэтому ВИЧ-инфицированным женщинам следует отказаться от грудного вскармливания.

Фертильность

Нет данных о влиянии зидовудина на детородную функцию женщин. У мужчин прием зидовудина не влияет на состав спермы, морфологию и подвижность сперматозоидов.

Беременность

Зидовудин проникает через плаценту. Зидовудин можно применять ранее 14 недель беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Имеются сообщения о незначительном, преходящем повышении концентрации лактата в сыворотке крови, которое может быть обусловлено дисфункцией митохондрий у новорожденных и младенцев, подвергавшихся воздействию НИОТ во внутриутробный или перинатальный период. Клиническая значимость преходящего повышения концентрации лактата в сыворотке крови неизвестна. Имеются очень редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и прочих неврологических нарушений (например, увеличения тонуса мышц). Тем не менее причинно- следственная связь между данными явлениями и внутриутробной или перинатальной экспозицией НИОТ не установлена. Эти данные не влияют на настоящие рекомендации по применению APT при беременности с целью профилактики вертикального пути передачи ВИЧ.

Профилактика передачи ВИЧ от матери к плоду

В исследовании ACTG 076 применение зидовудина после 14 недель беременности с последующим назначением его новорожденным приводило к снижению частоты вертикальной передачи ВИЧ (частота инфицирования 23% в группе плацебо по сравнению с 8% в группе зидовудина). Терапия зидовудином для приема внутрь начиналась в период между 14-й и 34-й неделями беременности и продолжалась до начала родов. Во время родов зидовудин вводили внутривенно. Новорожденные получали зидовудин внутрь до 6-недельного возраста. Новорожденным, не способным принимать препарат внутрь, вводили зидовудин в виде инъекции. В исследовании монотерапии зидовудином у беременных женщин (начиная с 36-й недели беременности и до родов) прием препарата внутрь приводил к значительному снижению частоты передачи ВИЧ от матери к плоду (частота инфекции 19% в группе плацебо по сравнению с 9% в группе зидовудина). В этом исследовании матери не кормили грудью своих грудных детей. Отдаленные последствия применения зидовудина у детей, получивших зидовудин во внутриутробном или неонатальном периоде, неизвестны. На основании данных по канцерогенности и мутагенности у животных нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния зидовудина у человека. Значимость этих данных для инфицированных и неинфицированных грудных детей, подвергавшихся воздействию зидовудина, неизвестна. Беременные женщины, рассматривающие применение зидовудина во время беременности, должны быть проинформированы об этих данных.

Период грудного вскармливания

Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Зидовудин проникает через плаценту. Ранее 14-й недели беременности зидовудин можно применять только в случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Имеются очень редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и прочих неврологических нарушений, например мышечной спастичности. Тем не менее причинно-следственная связь между данными явлениями и внутриутробной или перинатальной экспозицией НИОТ не установлена. Эти данные не влияют на настоящие рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных по профилактике вертикального пути передачи ВИЧ.

Имеются данные о применении зидовудина после 14 недель беременности с последующим назначением его новорожденным, что привело к снижению частоты передачи ВИЧ от матери плоду (частота возникновения инфекции при использовании плацебо - 23% по сравнению с частотой при использовании зидовудина - 8%).

Отдаленные последствия применения зидовудина у детей, получавших его во внутриутробном или неонатальном периоде, неизвестны. Нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния. Беременные должны быть информированы об этом.

Во избежание передачи ВИЧ-инфекции ребенку грудное вскармливание ВИЧ-инфицированным пациенткам не рекомендуется. Поскольку зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Внутрь.

Взрослые и дети старше 12 лет с массой тела от 30 кг и более

Рекомендуемая доза зидовудина в составе комбинированной терапии составляет 600 мг в сутки в несколько приемов.

Дети в возрасте от 3 лет до 12 лет:

Дети с массой тела более 21 кг, но менее 30 кг

Рекомендуемая доза зидовудина в составе комбинированной терапии составляет 200 мг (две капсулы по 100 мг) утром и 200 мг (две капсулы по 100 мг) вечером.

Дети с массой тела не менее 14 кг и до 21 кг

Рекомендуемая доза зидовудина в составе комбинированной терапии составляет 100 мг (одна капсула по 100 мг) утром и 200 мг (две капсулы по 100 мг) вечером.

Дети с массой тела не менее 8 кг и до 14 кг

Рекомендуемая доза зидовудина составляет 100 мг (одна капсула по 100 мг) утром и 100 мг (одна капсула по 100 мг) вечером.

Масса тела (кг)	Утро	Вечер	Суточная доза (мг)
8-13	одна капсула по 100 мг	одна капсула по 100 мг	200
14-21	одна капсула по 100 мг	две капсулы по 100 мг	300
22-30	две капсулы по 100 мг	две капсулы по 100 мг	400
22-30	две капсулы по 100 мг	две капсулы по 100 мг

Детям с массой тела менее 8 кг, а также детям, неспособным проглатывать капсулы (вне зависимости от массы тела), рекомендуется использовать другие лекарственные формы зидовудина для перорального применения.

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду

Зидовудин назначается беременным женщинам после 14 недели беременности в дозе 500 мг/сутки (по 100 мг пять раз в сутки). Препарат принимается до начала родов. Во время родов, при кесаревом сечении, а также новорожденным, для профилактики вертикальной передачи ВИЧ необходимо использовать другие лекарственные формы зидовудина в соответствии с рекомендованными схемами введения.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях со стороны крови и лимфатической системы

При выраженном снижении гемоглобина (до 75-90 г/л (4,65- 5,59 ммоль/л)) или числа нейтрофилов (до 0,75-1,0x10⁹/л) может потребоваться коррекция режима дозирования - уменьшение дозы или отмена препарата.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет фармакокинетика зидовудина не изучалась, соответствующие данные отсутствуют. Однако, учитывая возрастные особенности - снижение почечной функции, изменение показателей крови - пожилым пациентам необходим особый контроль. До начала приема зидовудина и во время терапии следует тщательно контролировать состояние таких пациентов.

Почечная недостаточность

Рекомендуемая доза зидовудина при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 10 мл/мин) и терминальной стадии почечной недостаточности (пациенты, находящиеся на гемодиализе или перитонеальном диализе) - 100 мг каждые 6-8 часов (300-400 мг/сутки). Изменение показателей крови и некоторые клинические реакции могут потребовать коррекции дозы препарата.

Печеночная недостаточность

Данные, полученные у пациентов с циррозом печени, позволяют предположить, что при печеночной недостаточности может наблюдаться накопление зидовудина, связанное с подавлением глюкуронизации. Может потребоваться коррекция дозы препарата, однако экспозиция зидовудина при печеночной недостаточности различной степени (от легкой до тяжелой) значительно варьирует, в связи с чем представить конкретные рекомендации по изменению дозы затруднительно. При невозможности контролировать концентрацию зидовудина в плазме необходимо руководствоваться клиническими признаками непереносимости препарата (например, тяжелые нежелательные реакции со стороны системы крови: анемия, лейкопения, нейтропения). При необходимости следует уменьшать дозу зидовудина и/или увеличивать интервал между приемами препарата.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Лечение препаратом Зидовудин-АЗТ должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Взрослые и дети с массой тела более 30 кг

Препарат назначается в дозе 600 мг/сут в 2 приема в составе комбинированной терапии.

Пациенты с нарушениями со стороны крови и лимфатической системы

При снижении содержания гемоглобина до 75-90 г/л и/или уменьшении количества нейтрофилов до 0,75-1,0 х 10⁹/л может потребоваться снижение дозы препарата или отмена терапии зидовудином до восстановления кроветворения.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась, однако с учетом возрастного снижения функции почек и возможных изменений показателей периферической крови у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность при применении зидовудина и осуществлять соответствующее наблюдение перед и во время лечения препаратом.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение препарата Зидовудин-АЗТ у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе (для данной лекарственной формы), противопоказано.

Пациенты с нарушением функции печени

Данные, полученные у пациентов с циррозом печени, свидетельствуют о том, что у пациентов с печеночной недостаточностью может происходить кумуляция зидовудина из-за снижения глюкуронизации, в связи с чем может потребоваться коррекция дозы препарата; однако имеющиеся данные ограниченны и дать какие-либо рекомендации ие представляется возможным. Если мониторирование концентрации зидовудина в плазме крови невозможно, то врачу следует обращать особое внимание на клинические признаки непереносимости препарата и при необходимости провести коррекцию дозы и/или увеличить интервал между приемами препарата.

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду

Беременным женщинам начиная с 36 недель беременности рекомендуется назначать зидовудин внутрь в дозе 600 мг/сут (по 300 мг 2 раза в день) до начала родов, а затем в дозе 300 мг каждые 3 часа до родоразрешения.

Лечение препаратом Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Препарат Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий следует вводить в разведенном виде путем медленной внутривенной инфузии в течение 1 ч.

Препарат НЕЛЬЗЯ вводить внутримышечно.

Препарат Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий необходимо применять только до тех пор, пока пациенты не смогут принимать лекарственные формы для приема внутрь (капсулы, таблетки, раствор для приема внутрь).

Разведение

Препарат Зидовудин-АЗТ раствор для, инфузий необходимо развести перед введением. Необходимую дозу раствора зидовудина добавляют в 5% раствор декстрозы для внутривенного введения, чтобы конечная концентрация зидовудина была равной 2 мг/мл или 4 мг/мл. Полученный раствор перемешивают. Раствор остается химически и физически стабильным в течение 48 ч при температуре от 5 до 25°С.

Поскольку в препарате Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий отсутствует антимикробный консервант, разведение следует проводить в условиях полной асептики, непосредственно перед введением, неиспользованную часть раствора во флаконе следует уничтожить. При помутнении раствора до, во время или после разведения его следует уничтожить.

Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг

Зидовудин назначают в дозе 1 мг/кг или 2 мг/кг каждые 4 ч. Эта доза при внутривенном введении зидовудина обеспечивает такую же AUC препарата, как при приеме препарата Зидовудин-АЗТ внутрь в дозе 1,5 мг/кг или 3 мг/кг каждые 4 ч (600 или 1200 мг/сут. у пациента с массой тела 70 кг).

Особые группы пациентов

Дети в возрасте от 3 месяцев до 12 лет

Сведений о применении препарата Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий внутривенно у детей недостаточно. Рекомендуемый диапазон доз составляет от 80 до 160 мг/м² каждые 6 ч (320-640 мг/м /сут.).

Суточная доза зидовудина, составляющая 240-320 мг/м /сут. за 3-4 введения, сопоставима с рекомендованной к применению дозой от 360 мг/м до 480 мг/м² в сутки в 3-4 приема внутрь. Однако в настоящее время нет данных об эффективности применения препарата Зидовудин-АЗТ для внутривенного введения в таких низких дозах.

Дети в возрасте до 3 месяцев

Доступные данные не позволяют сформулировать четкие рекомендации по режиму дозирования препарата.

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду

Доказана эффективность двух режимов дозирования препарата Зидовудин-АЗТ:

1. Беременным, начиная со срока 14 недель, рекомендуется назначать препарат Зидовудин-АЗТ в форме капсул в дозе 500 мг (по 1 капсуле 100 мг 5 раз в сутки) до начала родов.

Во время родов и родоразрешения препарат Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий вводится внутривенно в дозе 2 мг/кг в течение 1 ч с последующей продолжительной внутривенной инфузией в дозе 1 мг/кг/ч до пережатия пуповины.

Далее новорожденным препарат Зидовудин-АЗТ раствор для приема внутрь вводится в дозе 2 мг/кг каждые 6 ч, начиная не позднее 12 ч с момента рождения и до 6-недельного возраста. Детям, которые не способны принимать пероральные формы, препарат Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий вводится внутривенно в дозе 1,5 мг/кг массы тела в течение 30 мин каждые 6 ч.

2. Беременным начиная с 36-й недели беременности рекомендуется назначать препарат Зидовудин-АЗТ в форме капсул по 300 мг (3 капсулы по 100 мг) 2 раза в день до начала родов и 300 мг (3 капсулы по 100 мг) каждые 3 ч с момента начала родов до родоразрешения.

Пациенты с нарушениями функции почек

При тяжелой степени почечной недостаточности рекомендуемая доза препарата Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий составляет 1 мг/кг 3-4 раза в сутки, что соответствует рекомендованной суточной дозе 300-400 мг при приеме внутрь для пациентов данной группы. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта может потребоваться дальнейшая коррекция дозы.

Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значимого влияния на выведение зидовудина, однако ускоряют выведение глюкуронидного метаболита.

Для пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза препарата Зидовудин- АЗТ составляет 100 мг каждые 6-8 ч.

Пациенты с нарушением функции печени

Данные, полученные у пациентов с циррозом печени, свидетельствуют о том, что у пациентов с печеночной недостаточностью может происходить кумуляция зидовудина из-за пониженной глюкуронизации, в связи с этим может потребоваться коррекция дозы, но имеющиеся данные ограниченны и рекомендации не могут быть даны.

Если мониторирование концентрации зидовудина в плазме невозможно, то врачу следует обращать особое внимание на клинические признаки непереносимости препарата и при необходимости провести коррекцию дозы и/или увеличить интервал между введениями препарата.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях со стороны системы кроветворения

Адекватная коррекция режима дозирования - уменьшение дозы или отмена зидовудина - может потребоваться в случае развития нежелательных реакций со стороны системы кроветворения, в случае снижения уровня гемоглобина до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л) или количества нейтрофилов до 0,75-1,0- 10⁹/л.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась. Однако, учитывая возрастное снижение функции почек и возможные изменения показателей периферической крови, у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность при назначении зидовудина и осуществлять соответствующее наблюдение до и во время лечения зидовудином.

Нежелательные реакции, возникающие при лечении зидовудином, у детей и взрослых совпадают.

Для оценки частоты возникновения нежелательных реакций использованы следующие градации: очень часто (более 10 %), часто (1-10 %), нечасто (0,1- 1 %), редко (0,01-0,1 %) и очень редко (менее 0,01 %).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (которая может потребовать гемотрансфузии), нейтропения и лейкопения (частота развития нейтропении возрастает у пациентов, у которых наблюдалось снижение количества нейтрофилов, содержания гемоглобина и витамина В₁₂ в сыворотке крови в начале лечения). Анемия чаще возникает при приеме высоких доз препарата (1200-1500 мг/сут) и у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, в частности при концентрации СD4-лимфоцитов 100 клеток/мкл; нечасто - панцитопения с гипоплазией костного мозга, тромбоцитопения; редко - истинная эритроцитарная аплазия; очень редко - апластическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гиперлактатемия; редко - лактат-ацидоз в отсутствие гипоксемии, анорексия, перераспределение/накопление подкожной жировой клетчатки; частота неизвестна - гипертриглицеридемия, гипергликемия, липодистрофия.

Нарушения психики: редко - тревога и депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - судороги, снижение когнитивных функций, бессонница, парестезии, сонливость.

Нарушения со стороны сердца: редко - кардиомиопатия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка; редко - кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - рвота, диарея, боль в животе; нечасто - метеоризм; редко - панкреатит, пигментация слизистой оболочки ротовой полости, нарушения вкуса, диспепсические явления.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - увеличение активности печеночных ферментов и концентрации билирубина; редко - заболевания печени, такие как выраженная гепатомегалия в сочетании со стеатозом.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь и зуд; редко - крапивница, пигментация кожи и ногтей, потливость.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия; нечасто - миопатия; частота неизвестна - остеонекроз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - учащенное мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: редко - гинекомастия.

Прочие нежелательные явления: часто - чувство недомогания; нечасто - астения, лихорадка, генерализованный болевой синдром; редко - боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, озноб; частота неизвестна - астенический синдром, развитие вторичной инфекции, митохондриальная токсичность, микобактериальные инфекции. Частота распространенных нежелательных реакций последовательно снижается в течение первых нескольких недель терапии зидовудином.

Нежелательные реакции, возникающие при применении зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду.

Беременные женщины хорошо переносят зидовудин в рекомендованных дозах. У детей наблюдается снижение содержания гемоглобина, которое, однако, не требует проведения гемотрансфузий. Анемия исчезает через 6 недель после завершения терапии зидовудином.

При использовании аналогов нуклеозидов сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда с летальным исходом, часто сопровождавшегося выраженной гепатомегалией и стеатозом печени.

Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) у ВИЧ- инфицированных пациентов часто сопровождается перераспределением жировой ткани (липодистрофия). К проявлениям липодистрофии относится уменьшение количества периферической подкожной жировой клетчатки и жировой клетчатки в области лица, висцеральное ожирение, гипертрофия молочных желез и накопление жировой ткани в области спины (в области шейного и грудного отделов позвоночника, "бычий горб").

ВААРТ ассоциирована с такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом начало ВААРТ может сопровождаться воспалительной реакцией на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены.

Имеются сообщения о случаях остеонекроза, особенно при известных факторах риска (поздние стадии ВИЧ-инфекции и/или длительное использование ВААРТ). Частота данной реакции неизвестна.

Побочные эффекты, отмечавшиеся в клинических исследованиях и в ходе пострегистрационного опыта применения зидовудина, приведены в соответствии с классификацией MedDRA: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

Нарушения психики: редко - тревожность и депрессия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз и содержания билирубина в сыворотке крови; редко - панкреатит, заболевания печени, такие как выраженная гепатомегалия в сочетании со стеатозом.

Нежелательные реакции, возникающие при применении зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду

Беременные женщины хорошо переносят зидовудин в рекомендованных дозах. У детей наблюдается снижение содержания гемоглобина, которое, однако, не требует проведения гемотрансфузий. Анемия исчезает через 6 недель после завершения терапии зидовудином.

При использовании аналогов нуклеозидов сообщалось о случаях развития лактат-ацидоза (иногда с летальным исходом), часто сопровождавшегося выраженной гепатомегалией и стеатозом печени.

Возможно развитие синдрома восстановления иммунитета, на фоне которого наблюдалось появление аутоиммунных заболеваний, частота которых варьировала, так как эти заболевания могли возникнуть через много месяцев после начала терапии и иметь атипичные проявления.

Оценивая переносимость препарата, следует учитывать, что кожные высыпания, головокружение, слабость, головная боль, анорексия, диарея, миалгия, анемия, тромбоцитопения могут быть проявлением самой ВИЧ-инфекции и вторичных заболеваний, связанных с ней, а не токсического действия зидовудина.

Частота развития нейтропении была выше у тех пациентов, у которых количество нейтрофилов, содержание гемоглобина и витамина В₁₂ в плазме крови были низкими в начале терапии зидовудином.

Частота осложнений коррелирует с дозой и длительностью применения препарата, поэтому осложнения чаще встречаются на поздних стадиях болезни. При побочных реакциях целесообразно продолжить лечение зидовудином и назначить другие препараты для коррекции осложнений. При резко выраженном токсическом действии терапию зидовудином отменяют до восстановления пораженных систем.

Нежелательные реакции, возникающие при лечении зидовудином, одинаковые у детей и взрослых.

Оценка частоты возникновения нежелательных побочных реакций приведена в соответствии с классификацией MedDRA: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10) нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (которая может потребовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения развивались при применении высоких доз зидовудина (например, 1200-1500 мг/сут. в рамках клинических исследований) и у пациентов с ВИЧ-инфекцией в далеко зашедшей стадии (особенно у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала лечения), преимущественно при снижении числа СD4-лимфоцитов ниже 100 клеток/мм³. В этих случаях может потребоваться снижение дозы зидовудина - или его отмена. Частота развития нейтропении возрастает у пациентов, у которых наблюдалось снижение количества нейтрофилов, содержания гемоглобина и витамина В₁₂ в сыворотке крови в начале лечения; нечасто - тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко - эритроцитарная аплазия; очень редко - апластическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гиперлактатемия; редко - молочнокислый ацидоз, анорексия, перераспределение/накопление подкожной жировой клетчатки (развитие этого явления зависит от многих факторов, в том числе от комбинации антиретровирусных препаратов).

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - рвота, боли в верхних отделах живота, диарея; нечасто - метеоризм; редко - пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия; панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; редко - выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь (кроме крапивницы), кожный зуд; редко - пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Прочие: часто - недомогание; нечасто - лихорадка, генерализованный болевой синдром, астения; редко - озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.

Имеется опыт назначения раствора зидовудина для внутривенного введения свыше 2 недель вплоть до 12 недель. Наиболее частыми нежелательными эффектами при этом являлись анемия, лейкопения, нейтропения; нечастыми - местные реакции.

Нежелательные реакции, возникающие при применении зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду: беременные женщины хорошо переносят зидовудин в рекомендованных дозах. У детей наблюдается снижение содержания гемоглобина, которое, однако, не требует проведения гемотрансфузий. Анемия исчезает через 6 недель, после завершения терапии зидовудином.

Симптомы

Специфические симптомы и признаки острой передозировки зидовудином отсутствуют. Наблюдаются известные реакции, перечисленные в качестве побочных эффектов: утомляемость, головная боль, рвота, в ряде случаев развиваются нарушения со стороны системы крови. Имеется одно сообщение о передозировке неизвестным количеством зидовудина; согласно сывороточным концентрациям, доза препарата составила более 17 г. При этом никаких клинических, биохимических или гематологических краткосрочных последствий не наблюдалось.

Лечение

Следует тщательно контролировать состояние пациентов на предмет симптомов токсичности. При необходимости назначается соответствующая поддерживающая терапия.

Эффективность гемодиализа и перитонеального диализа для элиминации зидовудина ограничена, однако они способны ускорить выведение глюкуронида (метаболита зидовудина).

Симптомы. Специфические симптомы острой передозировки зидовудином отсутствуют. Наблюдаются известные реакции, перечисленные в качестве побочных эффектов: утомляемость, головная боль, рвота, в ряде случаев развиваются нарушения со стороны системы крови. Имеется одно сообщение о передозировке неизвестным количеством зидовудина; согласно концентрациям в сыворотке крови, доза препарата составляла более 17 г. При этом никаких клинических, биохимических или гематологических краткосрочных последствий не наблюдалось.

Лечение. Следует тщательно контролировать состояние пациентов на предмет симптомов токсичности. При необходимости назначают соответствующую поддерживающую терапию.

Эффективность гемодиализа и перитонеального диализа для элиминации зидовудина ограниченна, однако они способны ускорить выведение 5’-глюкуронида (метаболита зидовудина).

Возможны чувство усталости, головная боль, рвота; очень редко - изменения со стороны показателей крови. Имеется одно сообщение о передозировке неизвестным количеством зидовудина, когда концентрация зидовудина в крови в 16 раз превышала обычную терапевтическую концентрацию. Тем не менее, клинические, биохимические или гематологические симптомы при этом отсутствовали.

При применении в рамках клинических исследований максимальных доз (7,5 мг/кг массы тела в виде инфузии каждые 4 ч в течение 2 недель) у 1 из 5 пациентов наблюдалось беспокойство, у оставшихся 4 пациентов не развилось никаких нежелательных реакций.

Симптоматическая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ не обладают высокой эффективностью для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита глюкуронида.

Имеющиеся данные позволяют предположить, что совместный прием зидовудина и рифампицина приводит к снижению AUC зидовудина (площадь под фармакокинетической кривой) на 48 % ± 34 %. Это может привести к частичной или полной потере эффективности препарата. Следует избегать совместного применения зидовудина и рифампицина.

С рибавирином, ставудином, доксорубицином установлен антагонизм в проявлении противовирусного действия зидовудина. Следует избегать совместного применения зидовудина и ставудина, рибавирина или доксорубицина.

Пробенецид увеличивает AUC зидовудина на 106% (100-170%). Пациенты, получающие оба препарата, нуждаются в тщательном контроле показателей крови.

Совместное применение зидовудина и ламивудина приводит к незначительному увеличению С_max (28 %), однако общая экспозиция (AUC) изменяется незначительно. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.

У ряда пациентов, принимавших зидовудин, отмечалось снижение концентрации фенитоина в крови, тогда как у одного пациента, напротив, наблюдалось увеличение концентрации фенитоина. При совместном приеме данных препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина в крови.

Атовахон: зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику атовахона. Однако фармакокинетические данные демонстрируют, что атовахон снижает скорость трансформации зидовудина в глюкуронид (AUC зидовудина в равновесном состоянии увеличивается на 33 %, пиковая плазменная концентрация глюкуронида уменьшается на 19 %). Маловероятно, что трехнедельный прием атовахона совместно с зидовудином (в дозе 500- 600 мг/сутки) способен увеличить частоту нежелательных реакций, связанных с увеличением плазменной концентрации последнего. Тем не менее, необходимо контролировать состояние пациентов, получающих атовахон совместно с зидовудином.

Одновременный прием с другими препаратами, содержащими зидовудин. Зидовудин не следует назначать с другими лекарственными препаратами, содержащими зидовудин.

Совместное применение зидовудина и вальпроевой кислоты, флуконазола или метадона приводит к увеличению AUC зидовудина и соответствующему уменьшению его клиренса. При совместном приеме зидовудина и вальпроевой кислоты, флуконазола или метадона следует тщательно контролировать состояние пациентов во избежание токсических проявлений, связанных с зидовудином.

Прием зидовудина в составе комбинированной терапии ВИЧ может усугубить анемию, связанную с приемом рибавирина, однако механизмы данного явления не ясны. В связи с увеличением риска анемии сопутствующее применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется. Если пациент уже получает зидовудин в составе ВААРТ, следует рассмотреть возможность замены его на другой препарат. Это особенно важно при наличии в анамнезе анемии, вызванной приемом зидовудина.

Сопутствующая терапия (особенно неотложная) потенциально нефротоксичными или миелосупрессивными препаратами (например, системный пентамидин, дапсон, пириметамин, ко- тримоксазол, амфотерицин В, флуцитозин, ганцикловир, интерферон альфа, винкристин, винбластин и доксорубицин) может увеличить риск нежелательных реакций, связанных с приемом зидовудина. Если сопутствующая терапия любым из перечисленных препаратов необходима, следует тщательно контролировать состояние пациента (в особенности функции почек и показатели крови) и при необходимости уменьшать дозировку одного или нескольких лекарственных препаратов.

Не наблюдается значительного увеличения риска нежелательных реакций, связанных с приемом зидовудина, если ко-тримоксазол, пентамидин (в форме аэрозоля), пириметамин и ацикловир применяются в профилактических дозировках.

Кларитромицин (таблетированная форма) уменьшает всасывание зидовудина. Двухчасовой или более длительный интервал между приемами зидовудина и кларитромицина позволяет избежать данной реакции.

Другие: ацетилсалициловая кислота, кодеин, метадон, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс могут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. К возможности применения этих препаратов в комбинации с зидовудином, особенно при длительной терапии, следует подходить с осторожностью.

Зидовудин преимущественно выводится в виде неактивного метаболита, представляющего собой глюкуронидный конъюгат, образующийся в печени. Препараты, имеющие сходный путь выведения, могут ингибировать метаболизм зидовудина. Зидовудин применяется в составе комбинированной APT вместе с другими НИОТ и препаратами из других групп (ИП ВИЧ, ННИОТ).

Перечень взаимодействий, перечисленных ниже, не следует считать исчерпывающим, однако они характерны для препаратов, которые требуют осторожного применения вместе с зидовудином.

Атовахон. Зидовудин не влияет на фармакокинетические параметры атовахона. Атовахон замедляет трансформацию зидовудина в глюкуронидный метаболит (AUC зидовудина в равновесном состоянии увеличивается на 33%, и максимальные концентрации глюкуронида уменьшаются на 19%). Маловероятно изменение профиля безопасности зидовудина в дозах 500 или 600 мг/сут при сочетанном применении с атовахоном в течение 3 недель. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием пациента.

Кларитромицин уменьшает всасывание зидовудина. Перерыв между применением зидовудина и кларитромицина должен составлять не менее 2 часов.

Ламивудин. Наблюдается умеренное повышение С_maxзидовудина (на 28%) при одновременном применении с ламивудином, однако общая экспозиция (AUC) при этом не изменяется. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина. Фенитоин. При одновременном применении зидовудина с фенитоином снижается концентрация последнего в плазме крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина; при применении этой комбинации следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Пробенецид. Ограниченные данные показали, что пробенецид снижает глюкуронизацию и увеличивает средний период полувыведения и AUC зидовудина.

Пробенецид: снижает глюкуронизацию и увеличивает средний период полувыведения и AUC зидовудина. Выведение почками глюкуронида и, возможно, самого зидовудина снижается в присутствии пробенецида.

Рибавирин. Аналог нуклеозидов рибавирин является антагонистом зидовудина, и их комбинации следует избегать.

Рифампицин. Ограниченные данные показали, что комбинация зидовудина с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48±34%, однако клиническое значение этого изменения неизвестно.

Ставудин. Зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина при совместном применении, поэтому ставудин не рекомендуется применять одновременно с зидовудином.

Доксорубицин. Следует избегать совместного применения зидовудина и доксорубицина, так как in vitro была продемонстрирована их несовместимость.

Вальпроевая кислота, флуконазол снижают клиренс зидовудина, вследствие чего повышается его системная экспозиция.

Комбинация зидовудина с потенциально нефротоксичными и миелотоксичными препаратами (например, пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином В, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном альфа, винкристином, винбластином, доксорубицином), особенно при неотложной терапии, может повышать риск развития нежелательных реакций на зидовудин. Необходимо наблюдение за функцией почек и формулой крови; при необходимости дозы препаратов снижают.

Поскольку у некоторых пациентов, получающих зидовудин, могут развиться оппортунистические инфекции, вероятно, придется рассмотреть вопрос о сопутствующем использовании профилактической антибактериальной терапии. Такая профилактика включает ко-тримоксазол, пентамидин в аэрозольной форме, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований зидовудина не указывают на значительно увеличенный риск развития нежелательных реакций на зидовудин при одновременном применении с указанными лекарственными препаратами.

Зидовудин применяется в комбинированной антиретровирусной терапии вместе с другими НИОТ и препаратами других групп (ИП ВИЧ, ННИОТ).

Фенитоин: при одновременном применении зидовудина с фенитоином снижается концентрация последнего в плазме крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина; следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови при применении этой комбинации.

Рибавирин: нуклеозидный аналог рибавирин является антагонистом зидовудина, и их комбинации следует избегать.

Рифампицин: комбинация зидовудина с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48±3 4%, однако клиническое значение этого изменения неизвестно.

Вальпроевая кислота, флуконазол, метадон снижают клиренс зидовудина, из-за чего повышается его системная экспозиция.

Доксорубицин: следует избегать совместного применения зидовудина и доксорубицина, так как их несовместимость была продемонстрирована in vitro.

Так как у некоторых пациентов, получающих зидовудин, могут развиться оппортунистические инфекции, существует вероятность, что придется рассмотреть сопутствующее использование профилактической антибактериальной терапии. Такая профилактика включала ко-тримоксазол, пентамидин в аэрозольной форме, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований зидовудина не указывают на значительно увеличенный риск развития нежелательных реакций на зидовудин с этими лекарственными препаратами.

Пациентов следует информировать о том, что зидовудин не предотвращает передачу ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови. Поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Зидовудин не может полностью излечить ВИЧ-инфекцию или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). У пациентов, получающих зидовудин или другие антиретровирусные препараты, могут по-прежнему развиваться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ-инфекции.

Беременным женщинам, рассматривающим возможность применения зидовудина во время беременности для профилактики передачи ВИЧ своим детям, следует сообщить о том, что в некоторых случаях передача может произойти даже несмотря на лечение. Следует избегать одновременного применения зидовудина с доксорубицином и рибавирином. Одновременный прием со ставудином не рекомендуется.

С рибавирином, ставудином, доксорубицином установлен антагонизм в проявлении противовирусного действия зидовудина. Следует избегать совместного применения зидовудина и ставудина, рибавирина или доксорубицина.

Следует избегать совместного применения зидовудина с рифампицином.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. У пациентов, получающих зидовудин, можно ожидать развития анемии (чаще всего развивается через 6 недель от начала терапии зидовудином, однако возможны исключения), нейтропении (чаще всего развивается через 4 недели от начала терапии зидовудином, однако возможны исключения) и лейкопении (обычно вторичная, связанная с нейтропенией). Данные нежелательные реакции чаще развиваются при высоких дозах (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов со сниженной функцией костного мозга до начала терапии (обычно на поздних стадиях ВИЧ-инфекции).

Необходимо тщательно контролировать показатели крови. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции, при наличии симптомов, в течение первых 3 месяцев терапии рекомендуется проводить анализ крови не реже, чем раз в 2 недели, затем - каждый месяц. В зависимости от общего состояния пациента, показатели крови могут контролироваться реже (например, каждые 1-3 месяца).

При снижении содержания гемоглобина до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л) и количества нейтрофилов до 0,75 х 10⁹/л и 1,0 х 10⁹/л суточная доза зидовудина может быть уменьшена, прием уменьшенной дозы может продолжаться до восстановления показателей крови. Альтернативным вариантом восстановления показателей крови является кратковременная отмена препарата (на 2-4 недели). Восстановление показателей крови обычно происходит через 2 недели, после чего терапия зидовудином (в меньшей дозе) может быть возобновлена. При тяжелой анемии коррекция дозы не всегда позволяет избежать гемотрансфузии.

Лактоацидоз. Лактоацидоз, наблюдающийся при использовании аналогов нуклеозидов, обычно ассоциирован с гепатомегалией и стеатозом печени. К ранним симптомам лактоацидоза относятся диспепсические проявления (тошнота, рвота и боль в животе), чувство недомогания, снижение аппетита, потеря веса, симптомы со стороны дыхания (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологическая симптоматика (включая мышечную слабость). Лактоацидоз - состояние с высокой летальностью и может быть ассоциирован с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Лактоацидоз обычно наблюдается через несколько месяцев приема препарата.

Гиперлактатемия сопровождается симптомами: метаболический лактоацидоз, прогрессирующая гепатомегалия, быстрое увеличение активности трансаминаз. Гиперлактатемия является показанием для отмены аналогов нуклеозидов.

Следует соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов пациентам с гепатомегалией (особенно женщинам, страдающим ожирением), гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и стеатоза печени (включая прием ряда лекарственных препаратов и злоупотребление алкоголем). Пациенты, инфицированные вирусом гепатита С и принимающие интерферон-альфа и рибавирин, имеют особенно высокий риск.

Пациенты с высоким риском возникновения лактоацидоза, должны более тщательно мониторироваться.

Митохондриальная токсичность. Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов могут быть причиной митохондриальной токсичности различной степени выраженности. Наблюдается митохондриальная дисфункция у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов во внутриутробном и/или постнатальном периоде. Основные нежелательные явления включают в себя гематологические (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия); часто они являются транзиторными. Также имеются сообщения об отсроченных реакциях со стороны нервной системы (гипертонус мышц, судороги, патологическое поведение), степень обратимости которых неизвестна. Каждый ребенок, подвергавшийся воздействию аналогов нуклеозидов во внутриутробном периоде, нуждается в контроле клинических и лабораторных показателей вне зависимости от статуса по ВИЧ. При появлении соответствующих симптомов показано полное обследование для исключения возможной митохондриальной дисфункции. Данные о митохондриальной дисфункции не влияют на современные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин (профилактика вертикального пути передачи ВИЧ).

Липодистрофия. Комбинированная антиретровирусная терапия у ВИЧ- инфицированных пациентов часто сопровождается перераспределением жировой ткани (липодистрофия). Долговременные последствия данного явления на сегодняшний день неясны, данные о механизме его возникновения ограничены. Предполагается, что прием ингибиторов протеаз ассоциирован с висцеральным липоматозом, а прием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы - с липоатрофией. К факторам, увеличивающим риск липоатрофии, относят пожилой возраст (индивидуальный фактор), а также длительную антиретровирусную терапию и связанные с ней метаболические изменения (лекарственные факторы). При физикальном осмотре необходимо обращать внимание на признаки перераспределения жировой ткани. Также необходимо контролировать концентрацию липидов и глюкозы в крови (натощак). Терапия нарушений липидного обмена проводится в соответствии с клинической картиной.

Миопатия. Миопатия и миозит с патологическими изменениями, характерными для течения ВИЧ-инфекции, были ассоциированы с продолжительным применением зидовудина.

Заболевания печени. Данные, полученные у пациентов с циррозом печени, позволяют предположить, что при печеночной недостаточности может наблюдаться накопление зидовудина, связанное с подавлением глюкуронизации. Может потребоваться коррекция дозы препарата, однако экспозиция зидовудина при печеночной недостаточности различной степени (от легкой до тяжелой) значительно варьирует, в связи с чем представить конкретные рекомендации по изменению дозы затруднительно. При невозможности контролировать концентрацию зидовудина в плазме необходимо руководствоваться клиническими признаками непереносимости препарата (например, тяжелые нежелательные реакции со стороны системы крови: анемия, лейкопения, нейтропения). При необходимости следует уменьшать дозу зидовудина и/или увеличивать интервал между приемами препарата.

Пациенты, страдающие хроническим гепатитом В или С и получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск тяжелых нежелательных реакций со стороны печени, способных также привести к летальному исходу. При назначении пациентам, страдающим гепатитом В или С, комбинированной антиретровирусной терапии необходимо внимательно ознакомиться с информацией обо всех лекарственных препаратах, которые будет получать пациент.

Наличие предшествующих заболеваний печени (включая хронический активный гепатит) увеличивает риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, состояние таких пациентов следует контролировать в соответствии со стандартами клинической практики. В случае усугубления заболевания печени необходимо уменьшить дозу препарата или прервать его прием.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом начало ВААРТ может сопровождаться воспалительной реакцией на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены. Данная реакция может привести к развитию тяжелых клинических проявлений или усугубить существующие симптомы. Обычно подобные реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала ВААРТ. В качестве примера можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмоцистную пневмонию. Следует контролировать симптомы воспаления и, при необходимости, назначать соответствующую терапию. Могут наблюдаться аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьирует, и заболевание может возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Остеонекроз. Хотя этиология некроза костной ткани считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдаются преимущественно при поздних стадиях ВИЧ-инфекции и/или при длительном использовании ВААРТ. Пациентов следует предупредить о том, что дискомфорт и боли в суставах, чувство скованности и затрудненность движений требуют консультации врача.

Ко-инфекция вирусом гепатита С. Совместный прием рибавирина и зидовудина не рекомендован в связи с увеличением риска развития анемии. Пациентов следует предупредить о том, что прием каких-либо других лекарственных препаратов без назначения врача нежелателен.

У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С и получающих комбинированную антиретровирусную терапию по поводу ВИЧ и интерферон альфа в сочетании с рибавирином или без него, наблюдалось развитие печеночной недостаточности (иногда с летальным исходом). Необходимо обеспечить наблюдение за пациентами, получающими интерферон альфа с рибавирином или без него и зидовудин, с целью выявления токсического действия, связанного с лечением, особенно, развитие печеночной недостаточности, нейтропении и анемии. В таких случаях следует рассмотреть вопрос о прекращении применения зидовудина. Также следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращение применения интерферона альфа, рибавирина или обоих препаратов в случае усиления клинических признаков токсичности, включая развитие печеночной недостаточности (например, более 6 баллов по классификации Чайлд-Пью) (см. инструкцию по применению интерферона альфа и рибавирина).

Следует сменить режим антиретровирусной терапии, применяя схему, не содержащую зидовудин, особенно у пациентов с зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе.

Одновременный прием с другими препаратами, содержащими зидовудин. Зидовудин не следует назначать с другими лекарственными препаратами, содержащими зидовудин.

У пациентов, принимающих зидовудин в составе комбинированной противовирусной терапии, может возникнуть синдром восстановления иммунитета, который может потребовать медицинского вмешательства.

Оценивая переносимость препарата, следует учитывать, что кожная сыпь, головокружение, слабость, головная боль, анорексия, диарея, миалгия, анемия, тромбоцитопения могут быть проявлением самой ВИЧ-инфекции и вторичных заболеваний, связанных с ней, а не токсическим действием зидовудина.

Пациенты должны быть проинформированы об опасности одновременного применения препарата Зидовудин-АЗТ с другими препаратами, а также о том, что применение зидовудина не предотвращает заражение ВИЧ половым путем или через инфицированную кровь. Необходимы соответствующие меры безопасности.

Препарат Зидовудин-АЗТ не излечивает от ВИЧ-инфекции, и у пациентов сохраняется риск развития оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований, что связано с подавлением иммунитета. Хотя зидовудин снижает риск развития оппортунистических инфекций, данные по риску развития новообразований, в том числе лимфом, на фоне применения препарата ограниченны. Имеющиеся данные о пациентах, получавших лечение по поводу ВИЧ-инфекции на поздних стадиях, указывают на то, что риск развития лимфомы соответствует таковому у пациентов, не получавших лечение. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции, получающих длительное лечение, риск развития лимфомы неизвестен.

Экстренная профилактика при вероятном заражении

Согласно международным рекомендациям, при вероятном контакте с ВИЧ-инфицированной кровью, например, при уколе иглой, необходимо срочно в течение 1-2 ч от момента заражения назначить комбинированную терапию зидовудином и ламивудином. В случае высокого риска заражения в схему лечения должен быть включен препарат из группы ИП ВИЧ. Профилактическое лечение рекомендуется проводить в течение 4 недель. Данных об эффективности профилактического лечения после случайного заражения ВИЧ накоплено недостаточно, контролируемых исследований не проводилось. Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить развитие сероконверсии.

Нежелательные реакции со стороны системы кроветворения

Анемия (обычно наблюдается через 6 недель после начала применения препарата Зидовудин-АЗТ, но иногда может развиться раньше), нейтропения (обычно развивается через 4 недели после начала лечения препаратом Зидовудин-АЗТ, но иногда возникает раньше), лейкопения (обычно вторичного характера вследствие нейтропении) могут встречаться у пациентов, получающих зидовудин и имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения, особенно при продвинутой стадии ВИЧ-инфекции.

Во время приема препарата Зидовудин-АЗТ у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции необходимо контролировать гематологические показатели не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем ежемесячно. На ранних стадиях ВИЧ-инфекции (при неистощенных резервах костномозгового кроветворения) нежелательные реакции со стороны системы кроветворения развиваются редко. Общие анализы крови можно выполнять реже, в зависимости от общего состояния пациента (например, 1 раз в 1-3 месяца). Если содержание гемоглобина уменьшается до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов снижается до 0,75-1,0 х 10⁹/л (750/мкл), суточная доза препарата Зидовудин-АЗТ должна быть уменьшена до восстановления показателей крови или прием препарата отменяют на 2-4 неделе до восстановления показателей крови. Обычно картина крови нормализуется через 2 недели, после чего зидовудин в уменьшенной дозе может быть назначен повторно. Несмотря на снижение дозы препарата, при выраженной анемии могут потребоваться гемотрансфузии.

Лактат-ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Эти осложнения могут иметь летальный исход как при монотерапии зидовудином, так и при применении препарата Зидовудин-АЗТ в составе комбинированной терапии. Риск развития данных осложнений возрастает у женщин. Клиническими признаками этих осложнений могут быть симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе), общая слабость, анорексия, отсутствие аппетита, стремительная необъяснимая потеря массы тела, респираторные симптомы (одышка и тахипноэ) или неврологические симптомы (включая моторную слабость). Применение аналогов нуклеозидов следует прекратить при появлении симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактат-ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии либо при быстром повышении активности аминотрансфераз.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Зидовудин-АЗТ пациентам (особенно женщинам с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).

Пациенты с коинфекцией гепатита С и пациенты, которые получают лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут составлять группу особого риска.

Пациенты с повышенным риском требуют особого внимания. Препарат Зидовудин-АЗТ следует отменить во всех случаях появления клинических или лабораторных признаков лактат-ацидоза с гепатитом или без него, которые могут включать гепатомегалию со стеатозом даже в отсутствие повышения активности трансаминаз.

Анемия (обычно наблюдается через 6 недель от начала применения зидовудина, но иногда может развиться раньше), нейтропения (обычно развивается через 4 недели от начала лечения зидовудином, но иногда возникает раньше), лейкопения (обычно вторичного характера вследствие нейтропении) могут встречаться у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции, получающих зидовудин, особенно в высоких дозах (1200-1500 мг/сут.), и имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения, особенно на поздней стадии ВИЧ-инфекции.

Во время приема зидовудина у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции необходимо контролировать гематологические показатели не реже 1 раза в неделю в течение первых 3 месяцев терапии, а затем ежемесячно. В ранней стадии СПИДа (когда костномозговое кроветворение еще в пределах нормы) побочные реакции со стороны крови развиваются редко, поэтому анализы крови выполняются реже, в зависимости от общего состояния пациента, один раз в 1-3 месяца.

Если содержание гемоглобина уменьшается до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л), количество нейтрофилов снижается до 0,75-1,0 х 10⁹/л, суточная доза зидовудина должна быть уменьшена до восстановления показателей крови или зидовудин следует отменить на 2- 4 недели до восстановления показателей крови. Обычно картина крови нормализуется через 2 недели, после чего зидовудин в уменьшенной дозе, может быть назначен повторно. Данные по внутривенному применению зидовудина в течение периодов, превышающих 2 недели, ограниченны.

Несмотря на снижение дозы зидовудина, при выраженной анемии могут потребоваться гемотрансфузии.

Перераспределение подкожной жировой клетчатки

Перераспределение и/или накопление подкожной жировой клетчатки, включая центральный тип ожирения, увеличение жирового слоя на задней поверхности шеи ("горб буйвола"), уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение молочных желез, повышение сывороточных липидов и глюкозы в крови было отмечено как в комплексе, так и по отдельности у некоторых пациентов, получавших комбинированную APT. До настоящего времени все препараты из класса ИИ ВИЧ и НИОТ ассоциировались с одним или более специфическим нежелательным явлением, связанным с общим синдромом, часто называемым липодистрофией. Однако клинические данные показывают наличие различий в риске развития данного синдрома между конкретными представителями терапевтических классов. Кроме того, синдром липодистрофии имеет мультифакторную этиологию, например, такие факторы, как стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность APT, играют важную, возможно, синергичную роль. Долгосрочные последствия данного явления в настоящее время неизвестны. Клиническое обследование должно включать физикальный осмотр для оценки наличия перераспределения подкожной жировой клетчатки. Следует рекомендовать исследование концентрации сывороточных липидов и глюкозы в крови. Липидные нарушения следует лечить в соответствии с клиническими показаниями.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала APT возможно обострение воспалительного процесса на фоне асимптоматической или резидуальной оппортунистической инфекции, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно такие реакции были описаны в первые недели или месяцы APT. Наиболее значимые примеры - цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (Р. carinii). Любые симптомы воспаления необходимо немедленно выявлять и при необходимости начинать лечение.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Сопутствующий вирусный гепатит С

Сообщалось о нарастании рибавирин-индуцированной анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих одновременно терапию зидовудином, но точный механизм этого явления неизвестен. Поэтому сочетанное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется. Следует сменить режим APT, применяя схему, не содержащую зидовудин, особенно у пациентов с зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе. У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С и получающих комбинированную APT по поводу ВИЧ и интерферон альфа в сочетании с рибавирином или без него, наблюдалось развитие печеночной недостаточности (иногда с летальным исходом). Необходимо обеспечить наблюдение за пациентами, получающими интерферон альфа с рибавирином или без него и зидовудин, с целью выявления токсического действия, связанного с лечением, особенно развития печеночной недостаточности, нейтропении и анемии. В таких случаях следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Зидовудин-АЗТ. Также следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении применения интерферона альфа, рибавирина или обоих препаратов в случае усиления клинической токсичности, включая развитие печеночной недостаточности (например, более 6 баллов по шкале Чайлд-Пью) (см. инструкции по применению для интерферона альфа и рибавирина).

Миопатия и миозит

Миопатия и миозит с патологическими изменениями, характерными для течения ВИЧ-инфекции, были ассоциированы с продолжительным применением зидовудина. Совместное применение с зидовудин содержащим и препаратами

Препарат Зидовудин-АЗТ не следует принимать совместно с препаратами, содержащими зидовудин как один из компонентов (например ламивудин + зидовудин или абакавир + ламивудин + зидовудин).

Совместное применение с зидовудинсодержащими препаратами

Препарат Зидовудин-АЗТ не следует принимать совместно с препаратами, содержащими зидовудин в качестве одного из компонентов (например, комбинации ламивудин и зидовудин или абакавир, ламивудин и зидовудин).

Лактат-ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Эти осложнения могут иметь летальный исход как при монотерапии зидовудином, так и при применении зидовудина в составе комбинированной терапии. Риск развития данных осложнений возрастает у женщин.

Клиническими признаками этих осложнений могут быть симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе), общая слабость, анорексия, отсутствие аппетита, стремительная необъяснимая потеря массы тела, респираторные симптомы (одышка и тахипноэ) или неврологические симптомы (включая моторную слабость).

Применение нуклеозидных аналогов следует прекратить при появлении симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактат-ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии либо при быстром повышении активности аминотрансфераз.

Следует соблюдать осторожность при назначении зидовудина пациентам (особенно женщинам с излишней массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).

Пациенты с коинфекцией гепатита С и пациенты, которые получают лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут составлять группу особого риска. Пациенты с повышенным риском требуют особого внимания. Зидовудин следует отменить во всех случаях появления клинических или лабораторных признаков лактат-ацидоза с гепатитом или без него, которые могут включать гепатомегалию со стеатозом даже в отсутствие повышения активности трансаминаз.

Коинфекция ВИЧ и вирусного гепатита С

Сообщалось о нарастании рибавирин-индуцированной анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих одновременно терапию зидовудином, но точный механизм этого явления неизвестен. Поэтому не рекомендуется сочетанное применение рибавирина и зидовудина. Следует сменить режим APT, применяя схему, не содержащую зидовудин, особенно у пациентов с зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе.

У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С и получавших комбинированную APT по поводу ВИЧ и интерферон альфа в сочетании с рибавирином или без него, наблюдалось развитие печеночной недостаточности (иногда со смертельным исходом). Необходимо обеспечить наблюдение за пациентами, получающими интерферон альфа с рибавирином или без него и препарат Зидовудин-АЗТ, с целью выявления токсического действия, связанного с лечением, особенно развитие печеночной недостаточности, нейтропении и анемии. В таких случаях следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Зидовудин-АЗТ. Также следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения применения интерферона альфа, рибавирина или обоих препаратов в случае усиления клинической токсичности, включая развитие печеночной недостаточности (например, более 6 баллов по шкале Чайлда-Пью).

Аллергия на латекс

Резиновая пробка флакона, содержащего препарат Зидовудин-АЗТ раствор для внутривенной инфузии, может содержать сухой натуральный латекс, который может вызывать аллергические реакции у чувствительных к латексу пациентов.

Исследований по изучению влияния зидовудина на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не проводилось. Фармакодинамические свойства препарата не позволяют предположить наличие подобного эффекта. Тем не менее, при оценке способности пациента управлять автомобилем или работать с механизмами следует учитывать общее состояние пациента и характер нежелательных реакций.

Влияние зидовудина на способность управлять транспортными средствами и механизмами не изучалось. Однако неблагоприятное влияние на эти способности маловероятно, исходя из фармакокинетики препарата. Тем не менее при решении вопроса о возможности управлять транспортными средствами и механизмами следует учитывать состояние пациента и возможность развития побочных реакций (головокружение, сонливость, заторможенность, судороги) при приеме зидовудина.

Капсулы 100 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг.

Раствор для инфузий, 10 мг/мл.

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 10, 20 или 100 капсул в банку (флакон) полимерную для лекарственных средств или в банку (флакон) для лекарственных средств из пластика. Свободное пространство в банке (флаконе) заполняют ватой медицинской гигроскопической или стерильным ватным шариком медицинским.

Каждую банку (флакон), 1, 2 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

По 60 таблеток в банку (флакон) полимерную для лекарственных средств или банку (флакон) для лекарственных средств из пластика.

По 20 мл во флаконы темного стекла, укупоренные резиновыми пробками и обжатые колпачками алюминиевыми или комбинированными.

По 5 или 20 флаконов вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

Зидовудин-азт

Состав

Описание

Взаимодействие с другими медикаментами

Фармакотерапевтическая группа

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

С осторожностью

Беременность и лактация

Способ применения и дозы

Побочные эффекты

Передозировка

Взаимодействие

Особые указания

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Форма выпуска/дозировка

Упаковка

Условия хранения

Срок годности

Условия отпуска из аптек