Проверить совместимость лекарств с исентресс: взаимодействие медикаментов при их совместном применении, употребление с алкоголем, можно ли принимать одновременно. [#36816]

1 таблетка покрытая пленочной оболочкой содержит

активное вещество: ралтегравир калия 434,4 мг (эквивалентно 400 мг ралтегравира); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 169,4 мг, лактозы моногидрат 26,06 мг, кальция гидрофосфат 69,50 мг, гипромеллоза 2208 43,44 мг, полоксамер 407* 104,3 мг, натрия стеарилфумарат 8,688 мг, магния стеарат 13,03 мг;

* содержит 0,01% бутилгидрокситолуола в качестве антиоксиданта. пленочное покрытие: краситель Опадрай II розовый (85F94224) 26,06 мг; состав пленочной оболочки: поливиниловый спирт 44,75%, макрогол 22,0%, тальк 21,415%, титана диоксид 11,32%, краситель железа оксид красный 0,495%, краситель железа оксид черный 0,02%.

Описание:

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой "227" на одной стороне и гладкие на другой.

действующие вещества : ралтегравир;

1 таблетка жевательная содержит 25 мг или 100 мг ралтегравира;

Вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, Опадрай ^® YS-1-19025-А прозрачный (гипромеллоза 6ср, полиэтиленгликоль 400), Сурелиз ^® Е-7-19040 в виде этилцеллюлозы 25% водной дисперсии (вода очищенная, этилцеллюлоза 20 сР, аммония гидроксид, триглицериды средней звена, кислота олеиновая), цукралоза, сахарин натрия, натрия, дигидрат; манит (Е-421) железа оксид красный (Е-172) железа оксид желтый (Е-172) моноамонию глициризинат Magnasweet ^® 135 (корня солодки экстракт, сорбит (Е-420), фруктоза) ароматизатор банановый натуральный WONF Durarome® 501392 TD0991; ароматизатор апельсиновый натуральный и искусственный 501331 ТР 0551; ароматизатор маскировочный натуральный и искусственный 501482 ТР0424; кросповидон; магния стеарат натрия стеарилфумарат.

Популярные медикаменты с которыми взаимодействует Исентресс:

Все взаимодействующие медикаменты

Ралтегравир ингибирует каталитическую активность ВИЧ интегразы - фермента, участвующего в репликации вируса ВИЧ. Ингибирование интегразы предотвращает ковалентное введение (интеграцию) генома ВИЧ в геном клетки хозяина на ранних стадиях развития инфекции. Не включенные в ДНК человека геномы ВИЧ не способны индуцировать продукцию новых вирусных частиц, поэтому подавление процесса интеграции предотвращает распространение вирусной инфекции в организме. Ингибирующая способность ралтегравира в отношении фосфотрансфераз человека, включая ДНК-полимеразы α, β, γ и у, выражена незначительно.

Микробиология

При плазменной концентрации 31 ± 20 нмоль/л ралтегравир обеспечивал подавление репликации вируса на 95% (95% ингибирующая концентрация, ИК95) в клеточных культурах человеческих Т-лимфоцитов, инфицированных адаптированным к культурам клеток вариантом H9IIIB ВИЧ-1, по сравнению с контрольной вирус-инфицированной культурой клеток. ИК₉₅ достигалась в концентрациях от 6 до 50 нмоль/л в культурах человеческих митоген-активированных мононуклеаров периферической крови, инфицированных различными первичными клиническими штаммами ВИЧ-1, включая штаммы 5 не-В подтипов ВИЧ-1, а также штаммы, резистентные к ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеазы ВИЧ. При анализе одного цикла инфекции ралтегравир подавлял инфицирование, вызванное 23 штаммами ВИЧ, представляющими 5 не-В подтипов и 5 циркулирующих рекомбинантных форм, с ИК₅о при концентрации от 5 до 12 нмоль/л. Ралтегравир также подавлял репликацию штаммов ВИЧ-2 при тестировании на клетках линии СЕМх174 (ИК₉₅=6 нмоль/л). При одновременном введении в культуру человеческих Т-лимфоцитов, инфицированных вариантом H9IIIB вируса ВИЧ-1, ралтегравира с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (зидовудин, зальцитабин, ставудин, абакавир, тенофовир, диданозин и ламивудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (эфавиренз, невирапин и делавирдин), ингибиторами протеазы ВИЧ (индинавир, саквинавир, ритонавир, ампренавир, лопинавир, нелфинавир и атазанавир) или ингибитором слияния (энфувиртид) наблюдалась антиретровирусная активность от аддитивной до синергичной.

Резистентность к препарату

Мутации интегразы ВИЧ-1, способствующие появлению резистентных к ралтегравиру штаммов вируса (развивались или in vitro, или у пациентов, принимавших ралтегравир), в основном включают замену аминокислот либо Y143 (замена на С, Н или R), или Q148 (замена на Н, К или R), или N155 (замена на Н) плюс наличие еще одной или более дополнительных мутаций (например, L74I/M, E92Q, Е138А/К, G140A/S или VI5II). Рекомбинантные вирусы с одной первичной мутацией (Q148H, К или R или N155H) отличались сниженной способностью к репликации и сниженной чувствительностью к ралтегравиру in vitro. Вторичные мутации вируса еще больше снижали чувствительность к ралтегравиру, иногда компенсируя сниженную способность вируса к репликации.

Влияние на электрофизиологическую активность сердца или на показатели электрокардиограммы

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев однократный прием 1600 мг ралтегравира не оказывал какого-либо влияния на продолжительность интервала QTc, несмотря на то, что максимальная концентрация (Сmах) ралтегравира в плазме крови была в 4 раза больше, чем при однократном приеме ралтегравира в дозе 400 мг.

механизм действия

Ралтегравир - это ингибитор переноса цепочки интегразы, который является активным против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Ралтегравир ингибирует каталитическую активность интегразы - ВИЧ-кодированного фермента, необходимого для репликации вируса. Ингибирования интегразы предупреждает Ковалентное введение или интеграцию генома ВИЧ в геном клетки хозяина на ранних стадиях развития инфекции. Геномы ВИЧ, не могут интегрировать, не способны продуцировать новые вирусные частицы, в результате чего происходит угнетение процесса интеграции и предупреждения дальнейшего распространения вирусной инфекции в организме.

Противовирусная активность in vitro

Ралтегравир в концентрациях 31 ± 20 нмоль на 95% (ПК ₉₅ ) подавляет репликацию ВИЧ-1 (по сравнению с нелеченной вирус-инфицированным культурой клеток) в клеточных культурах человеческих Т-лимфоцитов, которые были инфицированы адаптированным к культурам клеток вариантом H9ИИИВ ВИЧ-1. Кроме того, ралтегравир подавлял репликацию вируса в культурах человеческих митоген-активированных мононуклеаров периферической крови, инфицированных различными первичными клиническими штаммами ВИЧ-1, включая штаммы 5-никак B подтипов и резистентные к ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы. В анализе разового цикла инфицирования ралтегравир ингибировал 23 штаммы ВИЧ подгруппы 5-никак В и 5 циркулирующих рекомбинантных форм со значениями ПК ₅₀ от 5 до 12 нмоль.

резистентность

Большинство вирусов, выделенных у пациентов, не ответивших на лечение ралтегравира, имели высокий уровень резистентности к ралтегравира, которая стала результатом двух или более мутаций. Большинство имели характерные мутации в аминокислоте 155 (N155 менялась на H), аминокислоте 148 (Q148 менялась на H, K или R) или 143 (Y143 менялась на C, H или R), или одновременно с одной или более дополнительными мутациями интегразы (например , L74M, E92Q, T97A, E138A / K, G140A / S, V151I, G163R, S230R). Характерные мутации снижают чувствительность вируса к ралтегравира и дополнительно к другим мутаций, приводящих к дальнейшему снижению чувствительности к ралтегравира. Факторами, которые уменьшают вероятность развития резистентности, является ниже первичное вирусная нагрузка и применения других активных антиретровирусных препаратов.

Мутации, которые обеспечивают резистентность к ралтегравира, как правило, также обеспечивают резистентность к ингибитора переноса цепочки интегразы элвитегравира. Мутации в аминокислоте 143 обеспечивают большую резистентность к ралтегравира чем в элвитегравира, и мутация E92Q обеспечивает большую резистентность к элвитегравира чем в ралтегравира. Вирусы, несущие мутацию в аминокислоте 148, вместе с другом или несколькими другими мутациями резистентности к ралтегравира, также могут иметь клинически значимую резистентность к долутегравиру.

эффективность

Пациенты детского возраста

IMPAACT P1066 - это открытое многоцентровое исследование фазы I / II, в котором оценивались фармакокинетический профиль, безопасность, переносимость и эффективность ралтегравира у ВИЧ-инфицированных детей. В этом исследовании принимали участие 126 детей и подростков в возрасте от 2 до 18 лет, лечившихся ранее. Пациенты были стратифицированы по возрасту, сначала подростки, а затем последовательно дети младшего возраста. Пациенты получали таблетки 400 мг (возраст от 6 до 18 лет) или таблетки жевательные (возраст от 2 до 11 лет). Ралтегравир получали вместе с оптимизированной фоновой терапией.

Первая стадия определения дозы включала интенсивную фармакокинетическое оценку. Выбор дозы базировался на достижении одинакового содержания ралтегравира в плазме крови и минимальной концентрации, которая наблюдалась у взрослых, а также на приемлемой кратковременной безопасности. После выбора дозы были привлечены дополнительные пациенты для оценки долгосрочной безопасности, переносимости и эффективности. Из 126 пациентов 96 получали рекомендованную дозу препарата Исентресс.

Таблица 1. Исходные характеристики и результаты эффективности на неделе 24-м и 48-м в исследовании IMPAACT P1066

параметр		Популяция окончательной дозы N = 96
демографические характеристики
Возраст (годы), медианное значение (диапазон)		13 (2-18)
мужской пол		49%
раса
белокожие		34%
чернокожие		59%
начальные характеристики
РНК ВИЧ-1 в плазме крови (log ₁₀ копий / мл), медианное значение (диапазон)		4,3 (2,7-6)
Количество клеток CD4 (клеток / мм ³ ), медианное значение (диапазон)		481 (0-2361)
Процент CD4, медианное значение (диапазон)		23,3% (0-44)
РНК ВИЧ-1> 100000 копий / мл		8%
ВИЧ Центра контроля заболеваемости категории В или С		59%
Предварительное применение антиретровирусной терапии по классу
Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы		78%
ингибитор протеазы		83%
Ответная реакция	Неделя 24-й	Неделя 48-й
Достижения уменьшение концентрации РНК ВИЧ относительно начального уровня ≥1 log ₁₀или <400 копий >	72%	79%
Достижения РНК ВИЧ <50 копий >	54%	57%
Среднее увеличение количества клеток CD4 (%) с начала	119 клеток / мм ³ (3,8%)	156 клеток / мм ³ (4,6%)

Европейское агентство по контролю качества лекарственных средств отложила обязательства подавать на рассмотрение результаты исследований препарата Исентресс в одной или более подгруппах детской популяции при инфекции вирусом иммунодефицита человека.

У взрослых пациентов Всасывание

Ралтегравир быстро всасывается после приема препарата натощак, С_max в плазме крови определяется примерно через 3 часа. Площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) и значение Сmax ралтегравира увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 мг до 1600 мг. Значения С124 ралтегравира возрастают пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 мг до 800 мг и возрастают в несколько меньшей степени в диапазоне доз от 100 мг до 1600 мг. При режиме приема препарата 2 раза в сутки равновесное состояние достигается быстро, примерно в течение 2 дней после начала лечения. Значения AUC и Сmax свидетельствуют в пользу отсутствия или минимальной кумуляции препарата, значение С 12ч - в пользу незначительной кумуляции препарата. В режиме монотерапии по 400 мг 2 раза в сутки значение среднего геометрического для AUC0-124 составляло 14,3 мкмоль/л х ч, значение С124 - 14 нмоль/л.

Абсолютная биодоступность ралтегравира не установлена. Ралтегравир можно принимать вне зависимости от режима приема пищи.

Распределение

Примерно 83% ралтегравира связываются с белками плазмы крови в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль.

Ралтегравир легко преодолевал плацентарный барьер в экспериментальных исследованиях на крысах, но не проникал через гематоэнцефалический барьер в заметной степени.

В двух клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВИЧ-1, которые принимали ралтегравир в дозе 400 мг 2 раза в сутки, ралтегравир быстро определялся в спинномозговой жидкости. В первом исследовании средняя концентрация ралтегравира в спинномозговой жидкости составила 5,8% (в диапазоне от 1 до 53,5%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Во втором исследовании средняя концентрация ралтегравира в спинномозговой жидкости составила 3% (в диапазоне от 1 до 61%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Медианы полученных значений были приблизительно в 3-6 раз ниже, чем концентрации свободной фракции ралтегравира в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Исследования с использованием селективных ингибиторов изоформы фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ), полученной путем экспрессии комплементарной ДНК, показали, что УДФ-ГТ1А1 является основным ферментом, участвующим в образовании ралтегравир-глюкуронида. Эти данные показали, что основной путь метаболизма ралтегравира у человека представлен процессом глюкуронирования, опосредованного УДФ-ГТ1А1. Длительность конечной фазы периода полувыведения ралтегравира составляет около 9 часов, большая часть AUC соответствует более короткой a-фазе кажущегося периода полувыведения ралтегравира (составляет примерно 1 час). После приема внутрь радиоактивно меченого ралтегравира примерно 51% от принятой дозы выводилось через кишечник и 32% - через почки. В кале обнаруживался только ралтегравир, который, вероятно, образовывался путем гидролиза ралтегравир-глюкуронида, выделившегося с желчью. В моче определялись ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид в количестве 9% и 23% от принятой дозы соответственно. В плазме крови основным циркулирующим радиоактивным компонентом был ралтегравир (примерно 70% от общей радиоактивности), в то время как на ралтегравир-глюкуронид приходилось только 30%.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол, раса и индекс массы тела (ИМТ)

Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется. Пожилые пациенты

В исследованиях на пациентах от 18 и старше не было обнаружено значимой зависимости фармакокинетических параметров ралтегравира от возраста пациентов, поэтому коррекция дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.

Подростки и дети

Дозы для подростков и детей старше 6 лет для лечения ВИЧ-1 инфекции рекомендованы на основании того, что фармакокинетические параметры ралтегравира сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов.

Фармакокинетика ралтегравира у детей младше 2 лет не изучалась.

Пациенты из разных расово-этнических групп

Расово-этническая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с различным индексом массы тела (ИМТ)

ИМТ не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира у взрослых пациентов. Коррекция дозы препарата в зависимости от ИМТ пациента не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Ралтегравир выводится преимущественно путем глюкуронирования в печени. Фармакокинетика препарата была изучена у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, а также в комбинированном фармакокинетическом анализе. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлено. Таким образом, коррекция дозы препарата при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется. Влияние тяжелой степени печеночной недостаточности на фармакокинетические параметры ралтегравира не изучалось.

Пациенты с почечной недостаточностью

На почечный клиренс приходится незначительная доля в выведении ралтегравира из организма. Фармакокинетика препарата была изучена у взрослых пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности, а также в сложном фармакокинетическом анализе. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлено. Таким образом, коррекции дозы препарата пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности не требуется. Поскольку эффективность диализа ралтегравира неизвестна, принимать препарат накануне сеанса диализа не рекомендуется.

Пациенты с полиморфизмом УДФ-ГТ1А1

Доказательства или какие-либо данные, свидетельствующие, что наличие полиморфизма у фермента УДФ-ГТ1А1 может оказывать клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ралтегравира, не были получены. По данным сравнительного исследования с участием 30 взрослых здоровых добровольцев с генетически детерминированной сниженной активностью УДФ-ГТ1А1 и 27 взрослых здоровых добровольцев с неизмененным генотипом УДФ-ГТ1А1 отношение средних геометрических AUC ралтегравира составило 1,41 (90% доверительный интервал составил 0,96; 2,09).

абсорбция

Как было продемонстрировано с участием здоровых добровольцев, ралтегравир быстро всасывался с достижением максимальной концентрации t _max примерно через 3:00 после приема натощак. Площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) и значение С _max увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 1600 мг. Показатель С _12г увеличивается пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 800 мг и увеличивается несколько меньше, чем пропорционально дозе, при диапазоне доз от 100 до 1600 мг. У пациентов не установлена пропорциональность доз.

При режиме применения препарата 2 раза в сутки фармакокинетический стабильное состояние достигается быстро, в течение примерно 2 суток после начала лечения. Значение AUC и С _maxсвидетельствуют об отсутствии или минимальное накопление препарата, а значение С _12г - о незначительном накопления препарата. Биодоступность ралтегравира не установлена.

Исентресс можно принимать независимо от приема пищи. В базовых клинических исследованиях безопасности и эффективности, которые проводились с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, ралтегравир принимали независимо от приема пищи. Прием многократных доз ралтегравира после еды со средним содержанием жира не имел клинически значимого влияния на AUC ралтегравира, увеличение относительно приема натощак составило 13%. C _12г ралтегравира была выше на 66%, и C _max выше на 5% после еды со средним содержанием жира по сравнению с приемом натощак. Прием ралтегравира после употребления пищи с высоким содержанием жира повышал AUC и C _max примерно в 2, а C _{12 г} - в 4,1 раза. Прием ралтегравира после еды с низким содержанием жира уменьшал AUC и C _max на 46% и 52%, соответственно; значительные изменения C _12г не наблюдалось. Еда повышает вариабельность по фармакокинетическим параметрам относительно применения натощак.

В общем значительная вариабельность наблюдалась фармакокинетики ралтегравира. Для C _12г , которая наблюдалась в исследованиях BENCHMRK 1 и 2, коэффициент вариации (CV) межиндивидуальной вариабельности = 212%, а CV внутришньоиндивидуальнои вариабельности = 122%. Источники вариабельности могут включать разницу в одновременном приеме пищи и приеме сопутствующих лекарственных средств.

распределение

Ралтегравир легко проникал через плацентарный барьер у крыс, но не проникал в мозг.

В двух исследованиях ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших 400 мг ралтегравира 2 раза в сутки, препарат быстро оказывался в спинномозговой жидкости. В первом исследовании (n = 18) средняя концентрация в спинномозговой жидкости составляла 5,8% (диапазон от 1% до 53,5%) соответствующей концентрации в плазме крови. Во втором исследовании (n = 16) средняя концентрация в спинномозговой жидкости составляла 3% (диапазон от 1% до 61%) соответствующей концентрации в плазме крови. Эти медианные соотношения были в 3-6 раз меньше свободной фракции ралтегравира в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Воображаемый конечный период полувыведения ралтегравира составляет около 9:00, с короткой альфа-фазой полувыведения (примерно 1:00), что составляет большую часть AUC. После приема внутрь радиоактивно меченого ралтегравира примерно 51% и 32% от общей дозы выделяется с калом и мочой соответственно. Согласно наблюдениям в доклинических исследованиях с калом выводился только ралтегравир, большее количество которого, вероятно, образуется в результате гидролиза ралтегравир-глюкуронида, который секретируется в желчь. Оба компонента - ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид - выделяются с мочой в количестве 9% и 23% от дозы соответственно. Основной циркулирующей веществом был ралтегравир, который составил около 70% от общей радиоактивности; остальным радиоактивно меченого препарата в плазме крови ралтегравир-глюкуронид. Исследования, в которых использовали изоформ-селективные химические ингибиторы и сДНК-выражены УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ), показали, что УДФ-ГТ1А1 является основным ферментом, который отвечает за образование ралтегравир-глюкуронида. Таким образом, эти данные указывают на то, что основным механизмом клиренса ралтегравира у человека есть УДФ-ГТ1А1-опосредованная глюкуронизация.

Полиморфизм УДФ-ГТ1A1

При сравнении данных 30 взрослых лиц с генотипом * 28 / * 28 и 27 взрослых лиц с немутантный типу генотипа средний геометрический показатель (90% ДИ) AUC составил 1,41 (0,96, 2,09), а средний геометрический показатель AUC _{0 -12г.}составил 1,91 (1,43, 2,55). Не считается нужным корректировки дозы для пациентов со сниженной активностью УДФ-ГТ1A1 через генетический полиморфизм.

особые популяции

дети

По результатам сравнительного исследования лекарственных форм, в здоровых взрослых добровольцев жевательная таблетка имеет более высокую пероральную биодоступность, чем таблетка 400 мг. В этом исследовании прием жевательной таблетки с пищей с высоким содержанием жира приводил к уменьшению AUC в среднем на 6%, уменьшение C _max на 62% и увеличение C _12г на 188% по сравнению с применением в состоянии натощак. Прием жевательной таблетки с пищей с высоким содержанием жира не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику ралтегравира, поэтому жевательную таблетку можно принимать независимо от приема пищи.

В таблице 2 приведены фармакокинетические параметры таблетки 400 мг и жевательной таблетки в зависимости от веса тела.

Таблица 2. Фармакокинетические параметры ралтегравира по исследованию IMPAACT P1066 согласно дозировки

вес тела	Лекарственная форма	доза	N ^*	среднее геометрическое (% CV ^‡) AUC _0-12_г (кмоль * ч)	среднее геометрическое (% CV ^‡) C ₁₂_г (нмоль)
≥ 25 кг	В / о таблетка 400 мг	400 мг 2 раза в сутки	18	14.1 (121%)	233 ( 157% )
≥ 25 кг	жевательная таблетка	В зависимости от массы тела ( см. Таблицу 4 )	9	22.1 ( 36% )	113 ( 80% )
11-25 кг	жевательная таблетка	В зависимости от массы тела ( см. Таблицу 4 )	13	18.6 ( 68% )	82 (123%)
^* Количество пациентов с интенсивными фармакокинетическими результатами при конечной рекомендованной дозе. ^‡ Геометрический коэффициент вариации

Фармакокинетика ралтегравира в возрасте до 4 недель не изучалась.

У взрослых клинически значимого влияния пола, расы или ИМТ на фармакокинетику ралтегравира не наблюдалось.

Нарушение функции почек

На почечный клиренс приходится незначительная доля в элиминации неизмененного ралтегравира из организма. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у взрослых пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек по сравнению со здоровыми лицами не наблюдалось. Поскольку эффективность диализа ралтегравира неизвестна, принимать препарат перед сеансом диализа не рекомендуется.

Нарушение функций печени

Ралтегравир выводится главным образом путем глюкуронизации в печени. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у взрослых пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми пациентами не обнаружили. Влияние тяжелых нарушений функции печени на фармакокинетику ралтегравира не изучали.

Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у взрослых, подростков и детей, начиная с 6 лет и с массой тела не менее 25 кг, как ранее получавших, так и не получавших антиретровирусную терапию.

Лечение детей и подростков в возрасте от 2 до 12 лет с ВИЧ-1-инфекцией в сочетании с другими антиретровирусными препаратами.

Повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата;

Детский возраст до 6 лет;

Масса тела до 25 кг;

Беременность;

Отсутствуют данные о поступлении ралтегравира в грудное молоко человека. Однако обнаружена секреция ралтегравира в молоко у крыс. При введении препарата в суточной дозе 600 мг/кг концентрация ралтегравира в молоке превышала плазменную концентрацию примерно в 3 раза. Препарат Исентресс® не должен назначаться в период лактации. Кроме этого, грудное вскармливание не рекомендуется ВИЧ-инфицированным матерям во избежание постнатальной передачи ВИЧ детям.

Исентресс® содержит лактозу, поэтому пациенты с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозо- галактозы не должны принимать этот препарат.

С осторожностью:

Миопатия и рабдомиолиз (в том числе в анамнезе), наличие состояний и факторов, предрасполагающих к их развитию.

Печеночная недостаточность тяжелой степени.

Одновременное применение с сильными индукторами УДФ-ГТ1А1 (рифампицин).

Одновременное применение препарата Исентресс® с антацидами, содержащими алюминий или магний.

Депрессия, включая суицидальные идеи и поведение, наблюдалась в основном у пациентов с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Исентресс® пациентам с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе.

Беременность и лактация:

Контролируемых исследований препарата Исентресс® у беременных не проводилось, поэтому Исентресс® не рекомендуется назначать во время беременности.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Пациентов следует информировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения препаратом Исентресс пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.

Также пациенты должны быть проинформированы о том, что у них все еще могут развиться инфекции или другие состояния, распространенные среди ВИЧ- инфицированных пациентов (оппортунистические инфекции). Очень важно оставаться под наблюдением врача во время терапии препаратом Исентресс®.

Ралтегравир имеет относительно низкий генетический барьер к развитию резистентности, поэтому для повышения эффективности лечения и снижения риска развития резистентности к препарату ралтегравир необходимо назначать в комбинации с двумя другими активными антиретровирусными средствами, если это возможно.

Важно объяснить пациентам необходимость изучить инструкцию по применению перед началом терапии препаратом Исентресс® и перечитывать ее каждый раз при получении очередного рецепта от врача. Пациенты должны быть проинформированы о

необходимости сообщать врачу о появлении каких-либо необычных симптомов, либо сохранении или ухудшении любого известного симптома.

Синдром восстановления иммунитета

На начальных этапах комбинированной АРВТ у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться так называемый синдром восстановления иммунитета, то есть воспалительная реакция на бессимптомно текущие или остаточные оппортунистические инфекции (цитомегаловирусный ретинит, пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci,диссеминированные или очаговые микобактериальные инфекции и др.). Это может способствовать ухудшению клинического состояния и усилению имеющихся симптомов. Обычно такая реакция может наблюдаться в первые недели или месяцы после начала комбинированной терапии. Любые воспалительные симптомы должны быть оценены и при необходимости назначено лечение.

При развитии синдрома восстановления иммунитета были описаны такие аутоиммунные расстройства, как Базедова болезнь. Тем не менее, развитие таких нарушений может наблюдаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного осложнения считается многофакторной (включая терапию кортикостероидами, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), описаны случаи развития остеонекроза, особенно на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и/или при длительном приеме комбинированной АРВТ. Пациентам, у которых появились такие симптомы, как боль в суставах, скованность или ограничение подвижности, нужна срочная консультация специалиста.

Тяжелые реакции со стороны кожи и реакции гиперчувствительности Получены данные о тяжелых (потенциально жизнеугрожающих) и фатальных нежелательных реакциях со стороны кожи у пациентов, принимавших препарат Исентресс® в составе комбинированной терапии с другими лекарственными средствами, ассоциирующимися с этими нежелательными реакциями, такими как синдром Стивенса- Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Также сообщалось о реакциях гиперчувствительности, которые проявлялись в виде сыпи генерализованного характера, и иногда органной дисфункции, включая печеночную недостаточность. Следует немедленно прекратить применение препарата Исентресс® и других препаратов, предположительно способных вызвать такие реакции, если появились признаки или симптомы тяжелых реакций со стороны кожи или реакции гиперчувствительности (включая тяжелую кожную сыпь или сыпь, сопровождающуюся лихорадкой, общее недомогание, слабость, боли в мышцах или суставах, появление волдырей на коже, повреждения в ротовой полости, конъюнктивит, отек лица, гепатит, эозинофилию, ангионевротический отек, но не ограничиваясь только ими). В этих случаях необходимо мониторировать клинический статус, включая активность "печеночных" аминотрансфераз, и начать соответствующую терапию. Несвоевременное прекращение терапии препаратом Исентресс® или другими лекарственными средствами, ассоциирующимися с этими нежелательными реакциями, после появления тяжелой сыпи может привести к жизнеугрожающим реакциям.

Миопатия и рабдомиолиз

Сообщалось о развитии миопатии и рабдомиолиза. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с миопатией и рабдомиолизом в анамнезе или с какими- либо факторами, предрасполагающими к их развитию, в частности, при сопутствующей терапии препаратами, способными вызвать эти нежелательные реакции.

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность препарата Исентресс® у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями печени не установлены. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Исентресс⁴’ пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

У пациентов с существующей дисфункцией печени, включая хронический гепатит, повышается частота нарушений функции печени на фоне комбинированной АРВТ, и они подлежат мониторингу в соответствии со стандартной практикой. При появлении у таких пациентов признаков ухудшения заболевания печени должен быть рассмотрен вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, также получающие комбинированную АРВТ, входят в группу риска развития тяжелых и потенциально фатальных нежелательных явлений со стороны печени.

Кожная сыпь

У пациентов, ранее получавших АРВТ, при применении препарата Исентресс одновременно с дарунавиром кожная сыпь наблюдается чаще, чем у пациентов, применяющих препараты по отдельности (см. раздел ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ).

Депрессия

Депрессия, включая суицидальные идеи и поведение, наблюдалась в основном у пациентов с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Исентресс® пациентам с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Сильные индукторы УДФ-ГТ1А1

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Исентресс® одновременно с сильными индукторами УДФ-ГТ1А1, такими как рифампицин, вследствие вызываемого ими снижения плазменной концентрации ралтегравира. При необходимости проведения комбинированной терапии рифампицином и препаратом Исентресс® доза препарата Исентресс® должна быть увеличена в 2 раза у взрослых пациентов. Нет данных для возможности корректировки доз препаратов при одновременном применении препарата Исентресс® и рифампицина у пациентов младше 18 лет (см. раздел ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).

Антациды

Одновременное применение препарата Исентресс® с антацидами, содержащими алюминий или магний, приводит к снижению концентрации ралтегравира в плазме крови. Одновременное применение препарата Исентресс® с антацидами, содержащими алюминий или магний, не рекомендуется (см. раздел ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Учитывая возможность развития головокружения, слабости, сонливости и нечеткости зрения на фоне лечения препаратом Исентресс®, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Внутрь. Таблетки препарата Исентресс®, которые нельзя жевать, крошить, разламывать, назначают вне зависимости от приема пищи.

Лечение препаратом Исентресс® должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ-инфекции.

Рекомендуемые дозы препарата Исентресс® для лечения ВИЧ-1 инфекции:

- для взрослых: 400 мг х 2 раза в сутки.

- для детей и подростков (старше 6 лет и с массой тела не менее 25 кг): 400 мг х 2 раза в сутки.

Лечение препаратом Исентресс® проводят в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Пациентов следует предупредить о том, что текущая антиретровирусная терапия не излечивает ВИЧ-заболевания и не препятствует передаче вируса ВИЧ другим лицам через кровь. Хотя эффективная угнетение вируса при антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи инфекции при половом контакте, наличие остаточного риска исключить нельзя. Во время лечения Исентресс следует продолжать придерживаться соответствующих национальных мер безопасности для предупреждения передачи вируса.

В общем, наблюдалась значительная меж- и внутришньоиндивидуальна вариабельность по фармакокинетическим параметрам ралтегравира.

Ралтегравир имеет относительно низкий генетический барьер к резистентности. Поэтому, когда возможно, ралтегравир следует назначать с двумя другими активными антиретровирусными препаратами, чтобы минимизировать возможность вирусологической неэффективности и развитие резистентности.

Относительно пациентов, которым ранее не проводилось лечение, являются ограниченные данные клинических исследований применения ралтегравира в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат).

Депрессия. Сообщалось о депрессии, включая суицидальное направленность мышления и поведения, в частности у пациентов с депрессией или психиатрическим заболеванием в анамнезе. Следует принять меры предосторожности при лечении пациентов с депрессией или психиатрическим заболеванием в анамнезе.

Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность применения ралтегравира у пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени не установлены. Поэтому Исентресс следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести.

Пациенты с уже имеющимися нарушениями функции печени, включая хронический гепатит, имеют большую частоту случаев побочных явлений со стороны печени при комбинированной антиретровирусной терапии за их состоянием следует наблюдать по стандартной практикой. Если у таких пациентов признаки ухудшения течения заболевания печени, то нужно принять решение о временном прекращении применения или отмене препарата.

Применение препарата Исентресс пациентам, инфицированным одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В или С. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые применяют комбинированную антиретровирусную терапию, имеют более высокий риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.

Остеонекроз. Хотя считается, что этиология заболевания является многофакторной (в том числе применение кортикостероидов, употребление алкоголя, выраженная иммуносупрессия, высокий индекс массы тела), сообщалось о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием и / или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует посоветовать обращаться к врачу, если возникает ломота или боль в суставах, скованность суставов или осложнения движений.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунной недостаточности при проведении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиваться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы, что приводит к серьезным клинических состояний или к ухудшению симптомов. Обычно такая реакция наблюдается в течение первых недель или месяцев после начала КАРТ. Примерами могут быть: ЦМВ ретинит, общие или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (прежнее название Pneumocystis carnii ) необходимо оценивать все симптомы воспалительных реакций и, если необходимо, назначать лечение.

Также сообщалось, что аутоиммунные расстройства (например, болезнь Грейвса) возникали в ситуациях восстановления иммунитета, однако время до начала развития различен, и эти явления могут иметь место много месяцев после начала лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Антациды . Одновременное применение Исентрессу с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводит к снижению уровней ралтегравира в плазме крови. Одновременное применение Исентрессу с антацидами, содержащими алюминий и / или магний, не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рифампицин . Следует с осторожностью назначать препарат Исентресс одновременно с эффективными индукторами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ) 1А1 (например, рифампицин). Рифампицин снижает уровень ралтегравира в плазме крови влияние на эффективность ралтегравира неизвестен. Однако если у взрослых пациентов одновременного применения с рифампицином невозможно избежать, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата Исентресс в 2 раза (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нет данных, чтобы предоставить рекомендации относительно одновременного применения Исентрессу и рифампицина пациентам в возрасте до 18 лет.

Миопатия и рабдомиолиз. Сообщалось о случаях развития миопатии и рабдомиолиза. Следует с осторожностью назначать пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе и пациентам с факторами риска, такими как применение препаратов, которые могут вызывать вышеуказанные состояния.

Кожные и аллергические реакции . Тяжелые, потенциально опасные для жизни и летальные кожные реакции были зарегистрированы у пациентов, принимавших Исентресс одновременно с другими лекарствами, которые связаны с такими реакциями. К ним относятся случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Зарегистрированы также реакции повышенной чувствительности, которые характеризовались сыпью, системными проявлениями и иногда нарушением функции органов, включая печеночную недостаточность. Следует немедленно прекратить применение Исентрессу и других препаратов, которые могут вызвать такие реакции, при появлении симптомов тяжелых кожных или аллергических реакций (в том числе сильного сыпи или сыпи, сопровождающееся лихорадкой, общего недомогания, усталости, боли в мышцах или суставах, пузырей , поражения ротовой полости, конъюнктивита, отека лица, гепатита, эозинофилии, ангионевротического отека). Необходимо контролировать клинический статус, включая уровни печеночных аминотрансфераз, и начать соответствующую терапию. Задержка прекращения лечения Исентрессом или другими подозреваемыми препаратами после появления сильного сыпи может привести к опасной для жизни реакции.

Сыпь. Сыпь наблюдался чаще при лечении пациентов, получавших Исентресс + дарунавир по сравнению с пациентами, получавшими Исентресс без дарунавира или дарунавир без Исентрессу (см. Раздел «Побочные реакции»).

Фруктоза. Препарат Исентресс, таблетки жевательные, содержит фруктозу и сорбит. Поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости фруктозы нельзя применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат предназначен для применения у детей.

Беременность. Нет надлежащих данных по применению ралтегравира беременным женщинам. Исследования на животных токсичность со стороны репродуктивной функции. Потенциальный риск для человека неизвестен, поэтому препарат Исентресс нельзя применять в период беременности.

Регистрация случаев применения антиретровирусных препаратов в период беременности.

Для наблюдения влияния препарата Исентресс на мать и плод был создан Реестр случаев применения антиретровирусных препаратов в период беременности. Врачам рекомендуется регистрировать таких пациенток в этом реестре.

При рассмотрении вопроса о применении антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин, и следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному следует принимать во внимание клинический опыт лечения беременных и результаты исследований на животных с целью определения безопасности для плода.

Период кормления грудью. Неизвестно, ралтегравир проникает в грудное молоко. Однако известно, что ралтегравир проникает в молоко животных. При введении самцы животные дозы 600 мг / кг / день средние концентрации активного вещества в молоке примерно в 3 раза превышают концентрации в материнской плазме.

Женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения Исентресс. Вообще, рекомендуется грудное вскармливание ВИЧ-инфицированными матерями с целью предупреждения постнатальной передачи ВИЧ.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У некоторых пациентов возникало головокружение при применении Исентрессу. Таким образом, препарат может влиять на способность пациента управлять автотранспортом и работать с механизмами (см. Раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Для перорального применения.

Исентресс, таблетки жевательные, можно принимать независимо от приема пищи.

Лечение препаратом должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Максимальная доза жевательных таблеток составляет 300 мг дважды в день.

Поскольку различные лекарственные формы препарата Исентресс не является биоэквивалентными, нельзя заменять таблетки жевательные на таблетки, покрытые оболочкой 400 мг.

Таблица 4. Рекомендуемая доза * таблеток жевательных Исентресс

вес тела	доза	Количество таблеток для
(Кг)		жевания
От 11 до 14	75 мг дважды в день	3 табл. по 25 мг дважды в день
От 14 до 20	100 мг дважды в день	1 табл. по 100 мг дважды в день
От 20 до 28	150 мг дважды в день	1,5 табл. по 100 мг ^† дважды в день
От 28 до 40	200 мг дважды в день	2 табл. по 100 мг дважды в день
40 и более	300 мг дважды в день	3 табл. по 100 мг дважды в день

^* Рекомендуемая доза в зависимости от веса из расчета 6 мг / кг / доза дважды в день.

^† Таблетку жевательную 100 мг можно разделить на две равные части, но этого следует избегать по возможности.

Пациентов нужно инструктировать о том, что дозы Исентресс, таблетки жевательные, надо менять в соответствии с ростом ребенка.

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы.

Нарушение функции печени

Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени нет необходимости в коррекции дозы. Безопасность и эффективность ралтегравира не установлены у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Поэтому Исентресс следует с осторожностью применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Дети.

Исентресс, таблетки жевательные, в данной лекарственной форме назначают детям в возрасте от 2 до 12 лет и с массой тела от 11 кг.

Безопасность и эффективность ралтегравира для детей до 4 недель не установлена.

Профиль безопасности препарата Исентресс® основан на результатах обобщенных данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований с участием пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию (АРВТ), и пациентов, ранее не получавших АРВТ.

В объединенном анализе результатов клинических исследований антиретровирусной терапии у взрослых пациентов, ранее получавших АРВТ, частота отмены терапии по причине нежелательных реакций составила 3,9% в группе пациентов, принимавших препарат Исентресс® и оптимизированную дополнительную терапию (ОДТ), и 4,6% в группе пациентов, принимавших плацебо и ОДТ. Частота отмены терапии по причине нежелательных реакций у взрослых пациентов, ранее не получавших АРВТ, составила 5,0% в группе пациентов, принимавших препарат Исентресс® одновременно с эмтрицитабином и тенофовиром, и 10,0% в группе пациентов, принимавших одновременно эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир.

Ниже представлены данные о нежелательных явлениях, наблюдавшихся в клинических исследованиях, с различной степенью вероятности связанные с препаратом Исентресс® или его комбинацией с другой АРВТ. Нежелательные явления перечислены в соответствии с системно-органными классами и классификацией по частоте: "частые" (>1/100 и <1/10), "нечастые" (>1/1000 и <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечастые: генитальный герпес, фолликулит, гастроэнтерит, простой герпес, герпетическая инфекция, опоясывающий лишай, грипп, абсцесс лимфоузла, контагиозный моллюск, назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования /включая кисты и полипы)

Нечастые: папилломатоз кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечастые: анемия, железодефицитная анемия, болезненность лимфоузлов, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения¹.

Со стороны иммунной системы

Нечастые: синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность к препарату, и гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания Частые: снижение аппетита.

Нечастые: кахексия, сахарный диабет, дислипидемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гиперфагия, повышение аппетита, полидипсия, нарушение жирового обмена.

Нарушения психики

Частые: необычные сновидения, бессонница, ночные кошмары, нарушение поведения², депрессия.

Нечастые: психические расстройства, суицидальные попытки, чувство тревоги, спутанность сознания, подавленное настроение, большое депрессивное расстройство, бессонница середины ночи, изменения настроения, панические атаки, нарушения сна, суицидальные идеи¹, суицидальное поведение¹ (особенно у пациентов с психиатрическими заболеваниями в анамнезе).

Со стороны нервной системы

Частые: головокружение, головная боль, психомоторная гиперреактивность .

Нечастые: амнезия, синдром запястного канала, когнитивные расстройства, нарушения внимания, постуральное головокружение, дисгевзия, гиперсомния, гипестезия, летаргия, расстройство памяти, мигрень, периферическая нейропатия, парестезии, сонливость, головная боль напряжения, тремор, снижение качества сна.

Со стороны органа зрения Нечастые: снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Частые: вертиго.

Нечастые: шум в ушах.

Со стороны сердца

Нечастые: ощущение сердцебиения, синусовая брадикардия, желудочковая экстрасистолия.

Со стороны сосудов

Нечастые: "приливы" крови к коже лица с ощущением жара, артериальная гипертензия. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечастые: дисфония, носовое кровотечение, заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Частые: чувство распирания в животе, боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, диспепсия.

Нечастые: гастрит, ощущение дискомфорта в животе, боль в верхних отделах живота, болезненность в области живота, чувство дискомфорта в области заднего прохода, запор, сухость во рту, ощущение дискомфорта в эпигастральной области, эрозивный дуоденит, отрыжка, гастроэзофагеальный рефлюкс, гингивит, глоссит, болезненность при глотании, острый панкреатит, пептическая язва, ректальные кровотечения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечастые: гепатит, стеатоз печени, алкогольный гепатит, печеночная недостаточность¹.

Со стороны кожи и подкожных тканей Частые: кожная сыпь.

Нечастые: акне, алопеция, угревидная сыпь, сухость кожи, эритема, липоатрофия лица, гипергидроз, липоатрофия, приобретенная липодистрофия, липогипертрофия, ночная потливость, пруриго, зуд (локальный и генерализованный), макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, крапивница, ксеродермия, другие поражения кожи, синдром Стивенса-Джонсона¹, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами¹.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечастые: артралгия, артрит, боль в спине, боль в боку, скелетно-мышечная боль, миалгия, боль в области шеи, остеопения, боль в конечностях, остеопороз, полиартрит, тендинит, миопатия, рабдомиолиз¹.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечастые: почечная недостаточность, нефрит, нефролитиаз, никтурия, киста почки, нарушение функции почек, тубулоинтерстициальный нефрит.

Со стороны половых органов и молочной железы

Нечастые: эректильная дисфункция, гинекомастия, симптомы менопаузы.

Общие расстройства и нарушения в месте введения Частые: астения, слабость, лихорадка.

Нечастые: дискомфорт в груди, озноб, отек лица, увеличение объема жировой ткани, состояние беспокойства, недомогание, подчелюстное новообразование, периферические отеки, боль.

Лабораторные и инструментальные данные

Частые: повышение активности в плазме аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), липазы и амилазы поджелудочной железы, повышение концентрации триглицеридов и количества атипичных лимфоцитов.

Нечастые: снижение абсолютного числа нейтрофилов плазмы; повышение активности в плазме щелочной фосфатазы, амилазы, креатинфосфокиназы, снижение концентрации альбумина; повышение концентрации билирубина, холестерина, креатинина, глюкозы (в том числе определяемой натощак), азота мочевины, холестерина липопротеинов высокой плотности , холестерина липопротеинов низкой плотности ; повышение значения международного нормализованного отношения; снижение количества тромбоцитов и лейкоцитов в крови; наличие глюкозы в моче, наличие эритроцитов в моче; увеличение окружности талии; увеличение или снижение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций Нечастые: непреднамеренная передозировка.

Нежелательные явления без наличия причинно-следственной связи с применением препарата Исентресс®, которые наблюдались в пострегистрационном периоде наблюдения и не наблюдались в ходе клинических исследований.

2 У одного пациента детского возраста наблюдались связанные с приемом препарата нежелательные реакции: психомоторная гиперреактивность 3 степени и нарушение поведения; также у данного пациента наблюдалась бессонница.

В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших и ранее не получавших АРВТ, наблюдались случаи развития злокачественных новообразований при использовании комбинации препарата Исентресс® с другими антиретровирусными средствами. Характеристика и частота злокачественных новообразований соответствовали таковым для пациентов с тяжелым иммунодефицитом. Риск развития злокачественных новообразований в клинических исследованиях был одинаков как в группах пациентов, принимавших препарат Исентресс®, так и в группах пациентов, принимавших препараты сравнения.

У пациентов, принимавших препарат Исентресс®, наблюдалось повышение активности креатинфосфокиназы 2-4 степени. Наблюдались случаи развития миопатии и рабдомиолиза. Пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе, а также имеющим другие факторы риска (включая сопутствующую терапию), препарат следует назначать с осторожностью.

Сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-заболевания или длительным воздействием комбинированной АРВТ. Частота его развития неизвестна.

В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших АРВТ, кожная сыпь, вне зависимости от этиологии, чаще наблюдалась при применении препарата Исентресс® одновременно с дарунавиром, чем при применении данных препаратов по отдельности. Тем не менее, частота развития кожной сыпи, связанной с приемом препаратов, была сопоставима во всех трех группах лечения. Кожная сыпь была легкой и умеренной

степени тяжести и не влияла на продолжение АРВТ. У пациентов, ранее не принимавших АРВТ, при лечении препаратом Исентресс® в комбинации с эмтрицитабином и тенофовиром, развитие сыпи наблюдалось реже, чем при лечении эфавирензом в комбинации с эмтрицитабином и тенофовиром.

Пациенты с ко-инфекцией гепатита В и/или гепатита С

В целом профиль безопасности препарата Исентресс® у пациентов, как ранее получавших, так и не получавших АРВТ, ко-инфицированных хроническим (но не острым) активным гепатитом В и/или гепатитом С, был аналогичен профилю безопасности у пациентов без ко-инфекции гепатита В и/или гепатита С, хотя частота отклонения активностей АЛТ и ACT иногда была выше в группах с ко-инфекцией гепатита В и/или гепатита С.

Дети

По результатам клинических исследований по применению ралтегравира в рекомендованных дозах в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами у ВИЧ-1 инфицированных детей и подростков от 2 до 18 лет было установлено, что частота, тип и выраженность нежелательных реакций, связанных с приемом препарата, были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов.

У одного пациента наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции: психомоторная гиперактивность 3 степени, нарушение поведения и бессонница. У другого пациента наблюдалась серьезная нежелательная реакция 2 степени - аллергическая сыпь.

Еще у одного пациента наблюдалось повышение активности ACT 4 степени и АЛТ 3 степени, которое было расценено как серьезное.

Профиль безопасности препарата Исентресс основывается на объединенных данных безопасности, полученных в ходе двух клинических исследований III фазы с участием взрослых пациентов, ранее получавших лечение, и одного клинического исследования Фазы III с участием взрослых пациентов, ранее не получавших лечения. В ходе лечения чаще всего сообщалось о головной боли и тошнота, которые возникали с частотой 5% и более. Серьезная побочная реакция, о которой сообщалось чаще всего, - синдром восстановления иммунитета.

В ходе двух рандомизированных клинических исследований с участием пациентов, ранее получавших лечение, рекомендованную дозу Исентрессу 400 мг 2 раза в сутки в комбинации с оптимизированной фоновой терапией (ОФО) применяли 462 пациентам, а 237 пациентов принимали плацебо в комбинации с ОФО. Во время двойного слепого лечения общий период последующего наблюдения составил 708 пациенто-лет в группе применения Исентрессу (400 мг 2 раза в сутки) и 244 пациенто-лет в группе применения плацебо.

В ходе многоцентрового, рандомизированного двойного слепого активно-контролируемого клинического исследования пациентам, которые ранее не лечились, применяли дозу 400 мг Исентрессу два раза в сутки в комбинации с фиксированной дозой эмтрицитабина 200 мг (+) 245 мг тенофовир - 281 пациенту, а 282 пациентам применяли 600 мг эфавиренца (EFV) на ночь в сочетании с эмтрицитабином (+) тенофовир. Во время двойного слепого лечения общий период наблюдения в группе, получавшей 400 мг Исентрессу 2 раза в сутки, составил 1104 пациенто-лет, и 1036 пациенто-лет - в группе, получавшей 600 мг эфавиренза на ночь.

В сводном анализе данных по пациентов, ранее не получавших лечения, показатели прекращения терапии из-за побочных реакции составляли 3,9% у пациентов, получавших ИСЕНТРЕСС + ОФО, и 4,6% у пациентов, получавших плацебо + ОФО.

У этих пациентов показатели прекращения терапии из-за побочных реакции составляли 5% у пациентов, получавших Исентресс + эмтрицитабин (+) тенофовир, и 10% у пациентов, получавших эфавиренз + эмтрицитабин (+) тенофовир.

Побочные реакции, указанные ниже в таблице, были признаны исследователями такими, связанные с монотерапией Исентрессом или комбинированной терапией Исентрессом с ОФО. Реакции распределены по системам органов и частоте возникновения: часто - от ≥1 / 100 до

Таблица 5. Побочные реакции (ПР).

системы органов	Частота возникновения ПР	ПР Исентрессу (Монотерапия или в комбинации с ОФО)
Инфекции и инвазии	нечасто	генитальный герпес, фолликулит, гастроэнтерит, простой герпес, инфекция, вызванная вирусом герпеса, опоясывающий лишай, грипп, абсцесс лимфатического узла, контагиозный моллюск, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы)	нечасто	папилломы кожи
Со стороны кровяной и лимфатической систем	нечасто	анемия, анемия, связанная с дефицитом железа, боль в лимфатических узлах, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы	нечасто	синдром восстановления иммунитета, повышенная чувствительность к препарату, повышенная чувствительность

системы органов	Частота возникновения ПР	ПР Исентрессу (Монотерапия или в комбинации с ОФО)
Со стороны метаболизма и пищеварения	часто	снижение аппетита
	нечасто	кахексия, сахарный диабет, дислипидемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гиперфагия, усиление аппетита, полидипсия, расстройство обмена жиров в организме
психиатрические нарушения	часто	необычные сновидения, бессонница, ночные кошмары, необычное поведение ^§ , депрессия
	нечасто	умственные расстройства, суицидальные попытки, чувство страха, спутанность сознания, депрессивное настроение, глубокая депрессия, интрасомничний расстройство, изменение настроения, приступ паники, расстройства сна, суицидальные мысли, суицидальное поведение (в частности у пациентов с уже имеющейся психиатрической болезнью в анамнезе)
Со стороны нервной системы	часто нечасто	головокружение, головная боль, психомоторная гиперактивность ^§ амнезия, синдром запястного канала, расстройство когнитивной функции, нарушение внимания, постуральное головокружение, дисгевзия, гиперсомния, гипестезия, летаргический состояние, нарушение памяти, мигрень, периферическая невропатия, парестезии, сонливость, головная боль напряжения, тремор, плохое качество сна
Со стороны органов зрения	нечасто	нарушение зрения
Со стороны органов слуха и лабиринта	часто нечасто	вертиго звон в ушах
Со стороны сердечно-сосудистой системы	нечасто	учащенное сердцебиение, синусовая брадикардия, желудочковые экстрасистолы
Со стороны сосудистой системы	нечасто		приливы, гипертензия
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения	нечасто		дисфония, носовые кровотечения, заложенность носа
системы органов	Частота возникновения ПР	ПР Исентрессу (Монотерапия или в комбинации с ОФО)
Со стороны пищеварительной системы	часто		вздутие живота, боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, диспепсия
	нечасто		гастрит, ощущение дискомфорта в животе, боль в верхней части живота, болезненность в животе, ощущение дискомфорта в аноректальной области кишечника, запор, сухость во рту, ощущение дискомфорта в эпигастральной области, эрозивный дуоденит, отрыжка, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гингивит, глоссит, одинофагия , острый панкреатит, язвенная болезнь, ректальные кровоизлияния
Со стороны печени и желчевыводящих путей	нечасто		гепатит, печеночной стеатоз, гепатит алкогольной, печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	часто		сыпь
	нечасто		акне, алопеция, угревая дерматит, сухость кожи, эритема, кахексия лицо, гипергидроз, липоатрофия, липодистрофия приобретенная, липогипертрофия, потоотделение ночью, пруриго, зуд, зуд генерализованный, сыпь макулярный, сыпь макуло-папулярний, сыпь зудящий, поражения кожи, кропил ' Каменка, ксеродерме, синдром Стивенса-Джонсона, медикаментозный сыпь с эозинофилией и системными симптомами
Со стороны костно-мышечного аппарата и соединительной ткани	нечасто		артралгия, артрит, боли в спине, боль в боку, боль в мышцах и костях, миалгия, боль в шее, остеопения, боль в конечностях, тендинит, рабдомиолиз
Со стороны почек и мочевыводящих путей	нечасто		почечная недостаточность, нефрит, нефролитиаз, никтурия, киста почек, нарушение функций почек, тубулоинтерстициальный нефрит
Со стороны половой системы и молочных желез	нечасто		эректильная дисфункция, гинекомастия, симптомы менопаузы

системы органов	Частота возникновения ПР	ПР Исентрессу (Монотерапия или в комбинации с ОФО)
Общие нарушения и нарушения условий введения	часто		астения, повышенная утомляемость, повышение температуры тела
	нечасто		дискомфорт в грудной клетке, озноб, отек лица, увеличение жировой ткани, ощущение нервозности, недомогание, опухоль под нижней челюстью, периферический отек, боль
результаты исследований	часто		повышенный уровень АлАТ, атипичная количество лимфоцитов, повышенный уровень АсАТ, повышенный уровень триглицеридов в крови, повышенный уровень липазы, повышенный уровень панкреатического амилазы в крови
	нечасто		снижен уровень абсолютного количества нейтрофилов, повышение алкалинфосфатазы, снижение уровня альбумина в крови, повышенный уровень амилазы в крови, повышенный уровень билирубина в крови, повышенный уровень холестерина в крови, повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень глюкозы в крови, повышенный уровень азота мочевины в крови, повышенный уровень КФК, повышенный уровень глюкозы в крови в состоянии натощак, наличие глюкозы в моче, повышенный уровень липопротеинов высокой плотности, повышенный уровень международного норм лизированных соотношение, повышенный уровень липопротеинов низкой плотности, снижено количество тромбоцитов, наличие эритроцитов в моче, увеличение объема талии, увеличение массы тела, пониженное количество лейкоцитов
Ранения, отравления и осложнения, связанные с проведением процедур	нечасто		случайная передозировка
^§ У одного ребенка были клинические побочные реакции III степени, связанные с приемом препарата, а именно: психомоторная гиперактивность и необычное поведение. У этого пациента также была бессонница.

Описание отдельных побочных реакций

Рак наблюдался как у пациентов с опытом лечения, так и у пациентов без опыта лечения, которые получали Исентресс вместе с другими антиретровирусными препаратами. Типы и частота специфических раковых заболеваний были такими, что ожидались в группе пациентов с выраженным иммунодефицитом. Риск развития рака в этих исследованиях был похож в группах применения препарата Исентресс и в группах применения препаратов сравнения.

Увеличение уровня КФК II-IV степени наблюдалось у пациентов, получавших Исентресс. Сообщалось о миопатии и рабдомиолиз. Препарат следует с осторожностью применять пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе, пациентам, имеющим факторы риска, включая применение других препаратов, приводят к возникновению таких состояний (см. Раздел «Особенности применения»).

Описаны случаи развития остеонекроза, в частности у лиц с общеизвестными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота появления этой побочной реакции неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиваться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно патогенные микроорганизмы. Также сообщалось о аутоиммунные расстройства (например, болезнь Грейвса) эти явления могут иметь место много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Наблюдались серьезные проявления таких реакций: генитальный герпес, анемия, синдром восстановления иммунитета, депрессия, психическое расстройство, попытка суицида, гастрит, гепатит, почечная недостаточность, случайная передозировка.

В клинических исследованиях с участием пациентов, ранее получавших лечение, сыпь, независимо от причины, появлялся чаще у пациентов, получавших Исентресс + дарунавир по сравнению с пациентами, получавшими Исентресс без дарунавира или дарунавир без препарата Исентресс. Частота появления сыпи, признанного исследователем таким, что был вызван лечением, была одинаковой в обеих группах. Скорректированы по экспозиции процента появления сыпи (все причины) составляли соответственно 10,9, 4,2 и 3,8 на 100 пациенто-лет а для связанного с приемом препарата сыпи составляли соответственно 2,4, 1,1 и 2,3 на 100 пациенто-лет. В клинических исследованиях интенсивность такого сыпи была от слабо выраженной до умеренной и не приводила к прекращению терапии (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и / или гепатита С

В исследованиях фазы ИИИ было разрешено включение пациентов, ранее получавших лечение (N = 114/699 или 16%; ВГВ = 6%, ВГС = 9%, ВГВ + ВГС = 1%) и пациентов, ранее не получавших лечения (N = 34/563 или 6%; ВГВ = 4%, ВГС = 2%, ВГВ + ВГС = 0,2%), с одновременным хроническим (но не острым) активным гепатитом В и / или гепатитом с, при условии, что показатели функциональной пробы печени на этапе включения не превышали верхнюю границу нормы более чем в 5 раз. В общем профиль безопасности препарата Исентресс был похож у пациентов без сопутствующего инфицирования вирусом гепатита В и / или гепатита С и у пациентов с сопутствующим гепатитом В и / или С, хотя отклонения от нормы АСТ и АЛТ были несколько выше в подгруппе пациентов с сопутствующим гепатитом В и / или гепатитом С в обеих группах лечения. На 96-й неделе у пациентов, ранее получавших лечение, отклонения в лабораторных показателях II степени или выше АСТ, АЛТ или общего билирубина, имели место соответственно в 29%, 34% и 13% пациентов с сопутствующей инфекцией, лечились препаратом Исентресс, по сравнению с 11%, 10% и 9% всех остальных пациентов, лечившихся препаратом Исентресс. В течение 240 недель применения препарата у пациентов, ранее не получавших лечения, отклонения в лабораторных показателях II степени или выше, АСТ, АЛТ или общего билирубина имели место соответственно в 22%, 44% и 17% пациентов с сопутствующей инфекцией и лечились препаратом Исентресс, по сравнению с 13%, 13% и 5% всех остальных пациентов, лечившихся препаратом Исентресс.

В течение постмаркетингового наблюдения были выявлены следующие побочные реакции, которые ранее не были связаны с приемом препарата в ходе рандомизированных контролируемых клинических исследований Фазы III (протоколы 018, 019 и 021): тромбоцитопения, суицидальные мысли, суицидальное поведение (в частности у пациентов с уже имеющейся психиатрической болезнью в анамнезе), печеночная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона, сыпь с эозинофилией и системными симптомами, связанный с приемом лекарств (DRESS), рабдомиолиз.

дети

В ходе исследования IMPAACT P1066 ралтегравир исследовали в 126 ВИЧ-1-инфицированных детей и подростков в возрасте 2-18 лет, которые ранее получали лечение антиретровирусными препаратами в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Из 126 пациентов 96 получали рекомендованную дозу препарата Исентресс. В 96 детей и подростков частота появления, вид и интенсивность побочных реакций, связанных с препаратом, на 48-й неделе были такими же, что наблюдались у взрослых.

У одного пациента с клиническими побочными реакциями, связанными с применением препарата, наблюдалась психомоторная гиперактивность III степени, патологическое поведение и бессонница у одного пациента наблюдался связанный с применением препарата аллергическая сыпь II степени. У одного пациента наблюдались связанные с лечением отклонения лабораторных показателей - АСТ IV степени и АЛТ III степени, которые были признаны серьезными.

Ралтегравир также исследовали в 26 ВИЧ-1 инфицированных младенцев и детей в возрасте от 4 недель до 2 лет, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в исследовании IMPAACT P1066. В этих 26 младенцев и детей частота появления, вид и интенсивность побочных реакций, связанных с препаратом, на 48-й неделе были такими же, что наблюдались у взрослых. У одного пациента наблюдался связан с применением препарата аллергическая сыпь III степени, что в результате привело к досрочному прерыванию терапии.

Специфических симптомов передозировки препарата Исентресс® не выявлено. Ралтегравирхорошо переносился здоровыми добровольцами в режиме 1600 мг х 1 раз в сутки и 800 мг х 2 раза в сутки, без каких-либо проявлений токсичности.

Однократный прием дозы 1800 мг в сутки в исследованиях II/III фазы не оказывал токсического воздействия. На основании имеющихся данных можно заключить, что ралтегравир хорошо переносится в дозах до 800 мг два раза в сутки, а также при приеме с препаратами, увеличивающими его экспозицию на 50-70% (например, тенофовиром и атазанавиром). Ралтегравир имеет широкий терапевтический диапазон, поэтому потенциал токсического действия в результате передозировки ограничен.

В случае передозировки необходимо следовать стандартным рекомендациям, таким как удаление невсосавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, наблюдение за

показателями жизнедеятельности, включая ЭКГ, назначение симптоматической терапии. Данных об эффективности диализа при передозировке препаратом Исентресс® нет.

Есть специфической информации о лечении при передозировке препаратом Исентресс.

В случае передозировки рекомендованы стандартные поддерживающие мероприятия, например удаление препарата, не впитался желудочно-кишечного тракта, клинический мониторинг (включая ЭКГ), а также назначение при необходимости поддерживающей терапии. Следует учитывать, что ралтегравир представлен для клинического применения в виде калиевой соли. Данных об эффективности диализа в выводе ралтегравира нет.

Лекарственное средство с учетом терапевтической области применения

Взаимодействие (механизм, если известен)

Рекомендации по коррекции режима дозирования

Антиретровирусные лекарственные средства

Ингибиторы протеазы (ИП

)

атазанавир/ритонавир (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)

ралтегравир AUC↑41% ралтегравир C 12ч↑ 77% ралтегравир Сmax↑ 24%

(ингибирование УДФ-ГТ1А1)

Коррекция дозы препарата Исентресс® не требуется.

типранавир/ритонавир (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)

ралтегравир AUC↓ 24% ралтегравирС12ч ↓55% ралтегравир C max ↓18%

(индукция УДФ-ГТ1А1)

Коррекция дозы препарата Исентресс® не требуется.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

эфавиренз

(ралтегравир 400 мг 1 раз в сутки)

ралтегравир AUC↓ 36% ралтегравирС_12ч ↓21% ралтегравир C max ↓36%

(индукция УДФ-ГТ1А1)

Коррекция дозы препарата Исентресс® не требуется.

этравирин (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)

ралтегравир AUC↓ 10% ралтегравирC12ч ↓34% ралтегравир C_max ↓11%

(индукция УДФ-ГТ1А1)

этравирин AUC↑ 10%

этравирин С12ч ↑ 17%

этравирин C max ↑4%

Коррекция доз препарата Исентресс® или этравирина не требуется.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ниот)

тенофовир (ралтегравир400 мг 2 раза в сутки)

ралтегравир AUC↑49% ралтегравир С12Ч ↑3%

ралтегравир Cmax↑64%

(механизм взаимодействия неизвестен)

тенофовир AUC↓10%

тенофовир С24Ч ↓13%

тенофовир Cmax ↓23%

Коррекция доз препарата Исентресс® или тенофовира дизопроксила фумарата не требуется.

Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5

Маравирок (ралтегравир400мг 2 раза в сутки)

Ралтегравир AUC ↓ 37%

ралтегравир C 12ч ↓28%

ралтегравир C max ↓33%

(механизм взаимодействия неизвестен)

маравирок AUC↓ 14%

маравирок C 12ч.↓ 10% маравирокCmax↓ 21%

Коррекция доз препарата исентресс или маравирока не требуется.

Лекарственные средства против вируса гепатита С

Ингибиторы протеазы NS3/4A вируса гепатита С

боцепревир

(ралтегравир 400 мг 1 раз в сутки)

ралтегравир AUC↑ 4% ралтегравирC12ч↓ 25% ралтегравир Cmax↓ 11%

(механизм взаимодействия неизвестен)

Коррекция дозы препарата Исентресс® или боцепревира не требуется.

Противомикробные препараты

Противотуберкулезные препараты

рифампицин

(ралтегравир 400 мг 1 раз в сутки)

ралтегравир AUC↓ 40% ралтегравир С 12ч. ↓61% ралтегравир С max ↓ 38%

(индукция УДФ-ГТ1А1)

Рифампицин снижает концентрацию ралтегравира в плазме крови. Если комбинированной терапии с рифампицином избежать невозможно, необходимо рассмотреть возможность увеличения дозы препарата Исентресс® в 2 раза.

Седативные препараты

мидазолам (ралтегравир400 мг 2 раза в сутки)

мидазолам AUC↓8%

мидазолам C max ↑3%

Коррекция доз препарата Исентресс® или мидазолама не требуется.

Полученные данные указывают на то, что ралтегравир не является индуктором или ингибитором CYP3A4 и что ралтегравир не влияет на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами CYP3A4.

Антациды

Антациды, содержащие алюминий или магний (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)

Одновременно с ралтегравиром ралтегравир AUC↓ 49% ралтегравирC12ч ↓63% ралтегравир С max ↓ 44%

За 2 часа до приема ралтегравира ралтегравир AUC↓ 51% ралтегравирC12ч ↓56% ралтегравир C max ↓51%

Через 2 часа после приема ралтегравира

ралтегравир AUC↓30% ралтегравирС12ч ↓ 57% ралтегравир C max ↓22%

Антациды, содержащие алюминий или магний, снижают концентрацию ралтегравира в плазме крови. Одновременное применение препарата Исентресс® и антацидов, содержащих алюминий или магний, не рекомендовано.

	(хелатирование катионами металлов)
Антациды, содержащие кальция карбонат (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)	ралтегравир AUC↓ 55% ралтегравирС12ч ↓ 32% ралтегравир C max ↓ 52% (хелатирование катионами металлов)	Коррекция дозы препарата Исентресс® не требуется.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонного насоса
омепразол (ралтегравир400 мг 2 раза в сутки)	ралтегравир AUC↑ 37% ралтегравирC12ч ↑ 24% ралтегравир С max ↑51 % (увеличение растворимости)	Коррекция дозы препарата Исентресс® не требуется.
фамотидин (ралтегравир400 мг 2 раза в сутки)	ралтегравир AUC↑ 44% ралтегравирС12ч↑ 6% ралтегравир Сmax ↑ 60% (увеличение растворимости)	Коррекция дозы препарата Исентресс® не требуется.
Гормональные контрацептивы
этинилэстрадиол норэлгестромин (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)	этинилэстрадиол AUC↓ 2% этинилэстрадиол C max ↑6% норэлгестромин AUC↑ 14% норэлгестромин C max ↑ 29%	Коррекция доз препарата Исентресс® или гормональных контрацептивов (эстроген и/или прогестагенсодержащих) не требуется.
Опиоидные анальгетики
метадон (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки)	метадон AUC↔ метадон C max ↔	Коррекция доз препарата Исентресс® или метадона не требуется.

В исследованиях in vitro установлено, что ралтегравир не является субстратом изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP) и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A, не стимулирует CYP3A4, а также не ингибирует транспорт, опосредованный Р-гликопротеином. На основании этих данных не ожидается, что препарат Исентресс влиять на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами указанных ферментов или Р-гликопротеина.

По данным исследований in vitro и и иn vиvo , ралтегравир выводится из организма преимущественно путем метаболизма в процессе глюкуронирования УДФ-ГТ1А1.

Хотя исследования in vitr o и указывали на то, что ралтегравир не является ингибитором уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансфераз (УДФ-ГТ) - 1А1, 2В7, но одно клиническое исследование указывает на то, что некоторое угнетение УДФ-ГТ1А1 может иметь место in vivo , несмотря на эффекты, наблюдавшиеся во время глюкуронизации билирубина. Однако клинически важного взаимодействия между лекарствами не предвидится.

Наблюдалась значительная меж- и внутри-личная вариабельность по фармакокинетическим параметрам ралтегравира. Нижеследующая информация о взаимодействии между лекарствами основывается на геометрических средних значениях; нельзя точно предсказать эффект для каждого отдельного пациента.

Влияние ралтегравира на фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях взаимодействия ралтегравир не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику этравирина, маравирок, тенофовир, гормональных контрацептивов, метадона, мидазолама или боцепревир.

В некоторых исследованиях одновременное применение Исентресс с Дарунавир привело к умеренному снижению концентраций дарунавира в плазме; механизм этого эффекта неизвестен. Однако влияние ралтегравира на концентрации дарунавира в плазме не имеет клинического значения.

Влияние других препаратов на фармакокинетику ралтегравира

Учитывая, что ралтегравир метаболизируется с участием УДФ-ГТ1А1, следует с осторожностью одновременно назначать Исентресс с препаратами, являются мощными стимуляторами УДФ-ГТ1А1 (рифампицин). Рифампицин снижает концентрации ралтегравира в плазме; влияние на эффективность ралтегравира неизвестен. Однако, если нельзя избежать сопутствующего введения рифампицин, то для взрослых возможно удвоение дозы Исентресс. Нет данных, чтобы дать рекомендации по одновременного применения Исентресс рифампицин пациентам в возрасте до 18 лет. Влияние других мощных стимуляторов ферментов, метаболизируют препарат, как фенитоин и фенобарбитал, на УДФ-ГТ1А1 неизвестен. Менее мощные индукторы (например, эфавиренз, невирапин, этравирин, рифабутин, глюкокортикоиды, зверобой, пиоглитазон) можно применять одновременно с рекомендованными дозами препарата Исентресс.

Одновременное применение препарата Исентресс с мощными ингибиторами УДФ-ГТ1А1 (например, атазанавир) может увеличить концентрации ралтегравира в плазме. Менее мощные ингибиторы УДФ-ГТ1А1 (например, индинавир, саквинавир) могут также увеличить плазменные уровни ралтегравира, но в меньшей степени, чем атазанавир. Кроме того, тенофовир может увеличить уровни ралтегравира в плазме, однако механизм этого эффекта неизвестен (см. Таблицу «Данные о фармакокинетических взаимодействия»). Во время клинических исследований большинство пациентов применяли атазанавир и / или тенофовир - препараты, приводящие к увеличению плазменных уровней ралтегравира, при оптимизированных основных режимах. Профиль безопасности, наблюдался у пациентов, получавших атазанавир и / или тенофовир, был обычно подобным профилю безопасности у пациентов, не применяли эти препараты. Поэтому необходимости в коррекции дозы нет.

Одновременное применение Исентрессу с антацидными средствами, содержащими катионы двухвалентных металлов, может уменьшать абсорбцию ралтегравира за счет образования хелатов, что приводит к уменьшению уровней ралтегравира в плазме крови. Прием антацидов, содержащих алюминий и магний, в течение 6:00 после приема Исентрессу значительно снижает уровень ралтегравира в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение Исентрессу с антацидами, содержащими алюминий и / или магний, не рекомендуется. Одновременное применение Исентрессу с антациды, содержащие карбонат кальция, уменьшает уровне ралтегравира в плазме; однако такое взаимодействие не является клинически значимым. Поэтому при одновременном назначении Исентрессу с антацидами, содержащие карбонат кальция, необходимости в коррекции дозы нет.

Одновременное применение Исентрессу с другими препаратами, повышающими рН желудка (например, омепразол и фамотидин), может повышать скорость абсорбции ралтегравира и привести к повышению плазменных уровней ралтегравира (см. Таблицу 3 «Данные о фармакокинетических взаимодействия»). Профили безопасности в подгруппах пациентов в исследованиях III фазы, которые принимали ингибиторы протонного насоса или блокаторы H ₂ -гистаминовых рецепторов, были сопоставимы с профилями безопасности в тех, кто не принимал эти препараты. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы при применении ингибиторов протонного насоса или блокаторов H ₂ - рецепторов.

Все исследования проводились с участием взрослых пациентов.

Таблица 3. Данные о фармакокинетических взаимодействия

Лекарственные препараты по терапевтическим назначением	взаимодействие (Механизм, если известен)	Рекомендации по сопутствующего приема
антиретровирусные препараты
ингибиторы протеазы
атазанавир / ритонавир (Ралтегравир 400 мг дважды в сутки)	AUC ралтегравира ↑ 41% C ₁₂_ч ралтегравира ↑ 77% C _max ралтегравира ↑ 24% (Угнетение УДФ-ГТ1A1)	Для приема препарата Исентресс не нужно коррекции дозы.
типранавир / ритонавир (Ралтегравир 400 мг дважды в сутки)	AUC ралтегравира ↓ 24% C ₁₂_ч ралтегравира ↓ 55% C _max ралтегравира ↓ 18% (Стимуляция УДФ-ГТ1A1)	Для приема препарата Исентресс не нужно коррекции дозы.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
эфавиренз (Ралтегравир 400 мг однократная доза)	AUC ралтегравира ↓ 36% C ₁₂_ч ралтегравира ↓ 21% C _max ралтегравира ↓ 36% (Стимуляция УДФ-ГТ1A1)	Для приема препарата Исентресс не нужно коррекции дозы.
этравирин (Ралтегравир 400 мг дважды в сутки)	AUC ралтегравира ↓ 10% C ₁₂_ч ралтегравира ↓ 34% C _max ралтегравира ↓ 11% (Стимуляция УДФ-ГТ1A1) AUC этравирина ↑ 10% C _{12 ч} этравирина ↑ 17% C _max этравирина ↑ 4%	Для приема препарата Исентресс или этравирина не нужно коррекции дозы.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
тенофовир (Ралтегравир 400 мг дважды в сутки)	AUC ралтегравира ↑ 49% C ₁₂_ч ралтегравира ↑ 3% C _max ралтегравира ↑ 64% (Механизм взаимодействия неизвестен) AUC тенофовира ↓ 10% C _{12 ч} тенофовир ↓ 13% C _max тенофовир ↓ 23%		Для приема препарата Исентресс или тенофовир дизопроксила фумарата не нужно коррекции дозы.
Ингибиторы ХЕМОКИНОВОГО рецептора CCR5
маравирок (Ралтегравир 400 мг дважды в сутки)	AUC ралтегравира ↓ 37% C ₁₂_ч ралтегравира ↓ 28% C _max ралтегравира ↓ 33% (Механизм взаимодействия неизвестен) AUC маравирок ↓ 14% C _{12 ч} маравирок ↓ 10% C _max маравирок ↓ 21%		Для приема препарата Исентресс или маравирок не нужно коррекции дозы.
Противовирусных препаратов ПРОТИВ ВИРУСА ГЕПАТИТА C
Ингибиторы протеазы NS3 / 4A
боцепревир (Ралтегравир 400 мг однократная доза)	AUC ралтегравира ↑ 4% C ₁₂_ч ралтегравира ↓ 25% C _max ралтегравира ↑ 11% (Механизм взаимодействия неизвестен)	Для приема препарата Исентресс или боцепревир не нужно коррекции дозы.
противомикробные препараты
Антимикобактриальни препараты
рифампицин (Ралтегравир 400 мг однократная доза)	AUC ралтегравира ↓ 40% C ₁₂_ч ралтегравира ↓ 61% C _max ралтегравира ↓ 38% (Стимуляция УДФ-ГТ1A1)		Рифампицин снижает плазменные концентрации препарата Исентресс. Однако, если нельзя избежать сопутствующего введения рифампицин, то можно рассматривать удвоение дозы Исентресс.

седативные препараты
мидазолам (Ралтегравир 400 мг дважды в сутки)	AUC мидазолама ↓ 8% C _max мидазолама ↑ 3%	Для приема препарата Исентресс или мидазолама не нужно коррекции дозы. Ралтегравир не является ни стимулятором, ни ингибитором CYP3A4, не предвидится, что ралтегравир влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами CYP3A4.
Антацидные препараты (содержащие катионы металлов)
антациды, содержащие алюминия / магния гидроксид (Ралтегравир 400 мг дважды в сутки)	AUC ралтегравира ↓ 49% C _{12 ч} ралтегравира ↓ 63% C _max ралтегравира ↓ 44% 2:00 перед применением ралтегравира AUC ралтегравира ↓ 51% C _{12 ч} ралтегравира ↓ 56% C _max ралтегравира ↓ 51% 2:00 после применения ралтегравира AUC ралтегравира ↓ 30% C _{12 ч} ралтегравира ↓ 57% C _max ралтегравира ↓ 24%	Антациды, содержащие алюминия / магния гидроксид, снижают уровни ралтегравира в плазме крови. Не рекомендуется одновременное применение Исентрессу с антацидами, содержащими алюминий и / или магний.
	6:00 перед применением ралтегравира AUC ралтегравира ↓ 13% C _{12 ч} ралтегравира ↓ 50% C _max ралтегравира ↓ 10% 6:00 после применения ралтегравира AUC ралтегравира ↓ 11% C _{12 ч} ралтегравира ↓ 49% C _max ралтегравира ↓ 10% (Хелация катионов металла)
антациды, содержащие кальция карбонат (Ралтегравир 400 мг дважды в сутки)	AUC ралтегравира ↓ 55% C _{12 ч} ралтегравира ↓ 32% C _max ралтегравира ↓ 52% (Хелация катионов металла)	Для приема препарата Исентресс не нужно коррекции дозы.

БЛОКАТОРЫ Н ₂ рецепторов и ингибиторы протонного насоса
омепразол (Ралтегравир 400 мг дважды в сутки)	AUC ралтегравира ↑ 37% C ₁₂_ч ралтегравира ↑ 24% C _max ралтегравира ↑ 51% (Повышает растворимость)	Для приема препарата Исентресс не нужно коррекции дозы.
фамотидин (Ралтегравир 400 мг дважды в сутки)	AUC ралтегравира ↑ 44% C ₁₂_ч ралтегравира ↑ 6% C _max ралтегравира ↑ 60% (Повышает растворимость)	Для приема препарата Исентресс не нужно коррекции дозы.
гормональные контрацептивы
этинилэстрадиол норэлгестромин (Ралтегравир 400 мг дважды в сутки)	AUC этинилэстрадиола ↓ 2% C _max этинилэстрадиола ↑ 6% AUC норэлгестромина ↑ 14% C _max норэлгестромина ↑ 29%	Для приема препарата Исентресс или гормональных контрацептивов (на основе эстрогена и / или прогестерона) не нужно коррекции дозы.
опиоидным анальгетиком
метадон (Ралтегравир 400 мг дважды в сутки)	AUC метадона ↔ C _max метадона ↔	Для приема препарата Исентресс или метадона не нужно коррекции дозы.

Условия хранения:

При температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности: 2,5 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в плотно закупоренной флаконе, в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С.

Срок годности 2 года.

Исентресс

Состав

Взаимодействие с другими медикаментами

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

С осторожностью

Способ применения и дозы

Побочные эффекты

Передозировка

Взаимодействие

Условия хранения