Норвир

Каждая таблетка содержит:

Активное вещество: ритонавир 100 мг;

Вспомогательные вещества: коповидон, К значение 28 – 493,1 мг, сорбитана лаурат – 66,7 мг, кремния диоксид коллоидный – 13,8 мг, натрия стеарилфумарат – 2,3 мг, кальция гидрофосфат – 89,6 мг; пленочная оболочка: Опадрай белый (Opadry^® 16В18449) – 22 мг (гипромеллоза 2910 (6 мПа•с) – 58,04%, титана диоксид – 15,43%, макрогол 400 – 9,00%, гипролоза – 5,76%, гипромеллоза 2910 (15 мПа•с) – 5,76%, тальк – 4,10%, кремния диоксид коллоидный – 0,15%, макрогол 3350 – 1,61%, полисорбат 80 – 0,15%).

Овальной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой логотипа Эбботт

Каждая капсула содержит

Вспомогательные вещества: этанол, бутилгидрокситолуол, олеиновая кислота, полиоксил 35 касторового масла, вода.

Состав оболочки капсулы: желатин, сорбитол (содержит безводный сорбитол и маннитол), глицерол, вода очищенная, титана диоксид, триглицериды среднецепочные, лецитин, чёрные чернила.

Мягкие желатиновые капсулы белого цвета, на которых черными чернилами напечатаны торговый знак фирмы

Ритонавир представляет собой ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.

Антивирусная активность ритонавира in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях и лимфоцитах периферической крови, инфицированных ВИЧ. Концентрация препарата, необходимая для подавления репликации вируса на 50% (ЕС50) варьировала в диапазоне от 0,0038 до 0,153 мкмоль в зависимости от используемых изолятов ВИЧ-1. При этом среднее значение ЕС50 было 0,022 мкмоль. В МТ4 клетках показано аддитивное действие ритонавира в комбинации с зидовудином (ZDV) или диданозином (ddl) в отношении ВИЧ-1.

Исследования цитотоксичности ритонавира на ряде клеточных линий показали, что в концентрации больше 20 мкмоль ритонавир подавляет рост нормальных клеток на 50%, т.о. терапевтический индекс in vitro для ритонавира составляет не менее 1000.

Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro. Генотипический анализ изолятов показал наличие мутаций в гене протеазы ВИЧ, которые привели к специфичным заменам аминокислот в кодонах 84 (Изолейцин на Валин), 82 (Валин на Фенилаланин), 71 (Аланин на Валин) и 46 (Метионин на Изолейцин). Генотипический и фенотипический анализ изолятов, полученных в клинических исследованиях (I/II фаза), показал, что мутации в гене протеазы ВИЧ появлялись постепенно и в определенном порядке. Исходные мутации, возникшие в положениях 82 (Валин на Аланин/Фенилаланин), 54 (Изолейцин на Валин), 71 (Аланин на Валин/Треонин) и 36 (Изолейцин на Лейцин), в последующем сопровождались комбинациями дополнительных мутаций в пяти аминокислотных позициях. Было обнаружено, что наличие мутации 82 необходимо, но недостаточно для формирования фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность была определена как уменьшение чувствительности вируса в 5 или более раз по сравнению с исходным уровнем in vitro. Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с лечением ритонавиром, в настоящее время не установлена.

Возможность перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы не полностью исследована. Поэтому неизвестно, как лечение ритонавиром будет влиять на активность одновременно или впоследствии назначаемых ингибиторов протеазы. Серийные изоляты ВИЧ, полученные от шести пациентов во время лечения ритонавиром, показали in vitroуменьшение чувствительности к ритонавиру при отсутствии одновременного уменьшения чувствительности к саквинавиру по сравнению с соответствующими исходными изолятами. Однако изоляты от двух из этих пациентов демонстрировали 8-кратное уменьшение чувствительности к индинавиру in vitro. Изоляты от двух из пяти пациентов, исследованных на наличие перекрестной резистентности к ампренавиру и нелфинавиру, демонстрировали уменьшение чувствительности к нелфинавиру (12-14 кратное), и ни в одном не было обнаружено уменьшения чувствительности к ампренавиру. Перекрестная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку мишенями являются разные ферменты. in vitro один изолят, резистентный к зидовудину, оставался полностью чувствительным к ритонавиру.

Фармакокинетика ритонавира дозозависима: при увеличении дозы ритонавира увеличиваются значения площади под кривой концентрация-время (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови (С_max). Абсорбция препарата при приеме натощак повышается на 12%. При однократном приеме натощак капсул ритонавира в дозе 100, 200, 400, 600, 800 и 1000 мг, AUC составила от 3,92 до 123 мкг•ч/мл соответственно, максимальная концентрация (С_max) была в пределах от 0,416 до 12,7 мкг/мл. Время Достижения максимальной концентрации в крови (Т_max) составляет приблизительно 2 часа при приеме препарата натощак и 4 часа после приема пищи и с увеличением дозы препарата остается постоянным. Почечный клиренс составляет менее 0,1 л/ч и относительно постоянен при применении разных дозировок.

Абсолютная биодоступность ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. При однократном приеме после еды капсул ритонавира в дозе 600 мг AUC составляла 121,7±53,8 мкг•ч/мл.

При многократном приеме не натощак аккумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения клиренса (Cl/F). Было обнаружено, что концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировалась к окончанию двух недель. Концентрация стабильного равновесия в плазме крови при приеме препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки достигается к концу 2 недели, при этом максимальная концентрация (С_max) и остаточная концентрация в плазме (C_trough) составляют соответственно 11,2 мкг/мл и 3,7 мкг/мл. В равновесном состоянии клиренс у пациентов, принимавших 600 мг два раза в сутки, в среднем составляет 8,8 ± 3,2 л/час. Период полувыведения ритонавира 3-5 час.

Клинически значимой разницы AUC и С_max у муж