Орунгал
Лекарственное средство
Форма выпуска:
раствор для приема внутрь; капсулы
Отпуск из аптек:
по рецепту
ФТГ:
Противогрибковое средство
АТХ:
Itraconazole, производные триазола, противогрибковые препараты для системного применения, противогрибковые препараты для системного применения, противомикробные препараты для системного применения
EphMRA:
противогрибковые препараты системные
Действующее вещество:
Итраконазол
Проверка совместимости медикаментов при их совместном приёме производится на основании классификации медикаментов, их действующих веществ и осуществляется исходя из предупреждений и лекарственных взаимодействий, отраженных в инструкции по применению лекарственного средства.
Состав
Состав в 1 мл:
Активное вещество – итраконазол, 10 мг.
Вспомогательные вещества: гидроксипропилбетадекс 400 мг; хлористоводородная кислота концентрированная 3,76 мкл; пропиленгликоль 100 мкл; натрия гидроксид до pH 1,7-1,9; натрия сахаринат 0,6 мг; сорбитол раствор 70% 190 мкл; ароматизатор Вишневый 1 - 0,25 мг; ароматизатор Вишневый 2 - 0,5 мг; ароматизатор Карамельный - 0,2 мг; вода очищенная до 1,0 мл.
Активное вещество: итраконазол — 100 мг;
Вспомогательные вещества: сахароза — 192,0 мг, гипромеллоза — 150,0 мг, макрогол 20000 — 18,0 мг.
Оболочка капсул: желатин — 93,2 мг, краситель титана диоксид (Е171) — 2,8 мг, краситель индигокармин (Е132) — достаточное количество, краситель азорубин (Е122) — достаточное количество.
Описание
Желтый или светло-оранжевый раствор с вишневым запахом.
Твердые желатиновые капсулы № 0, состоящие из прозрачного корпуса розового цвета и непрозрачной крышечки голубого цвета. Содержимое капсул — пеллеты кремового цвета.
Взаимодействие с другими медикаментами
Популярные медикаменты с которыми взаимодействует Орунгал:
Фармакодинамика
ОРУНГАЛ® – синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, содержащее итраконазол, производное триазола. Итраконазол ингибирует синтез эргостерина клеточной мембраны грибов, что обуславливает противогрибковый эффект препарата.
Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых грибами:
дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum);
дрожжеподобными грибами и дрожжами (Сandida spp., в том числе C. albicans, С. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и многими другими. Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida. Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomycetes (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp.
Устойчивость к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гиперэкспрессию гена ERG11, кодирующего фермент 14a-деметилазу, который является основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к уменьшению связывания ферментов с азолами и/или к активации транспортных систем, что приводит к увеличению выведения азолов. Наблюдалась перекрестная устойчивость Candida spp. к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы необязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азолов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigates, устойчивых к итраконазолу.
Орунгал® — синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, содержащее итраконазол, производное триазола. Механизм действия итраконазола заключается в ингибировании биосинтеза эргостерола — основного компонента клеточной мембраны гриба, участвующего в поддержании структурной целостности мембраны. Нарушение синтеза эргостерола приводит к изменению проницаемости мембраны и лизису клетки, что и обуславливает противогрибковый эффект препарата.
дрожжеподобными грибами (Candida spp., в том числе С. albicans, С. tropicalis, С. parapsilosis, С. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая Н. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и многими другими.
Фармакокинетика
Итраконазол хорошо всасывается при пероральном приеме. Максимальные концентрации в плазме достигаются через 2,5 часа после перорального приема раствора препарата. Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливается в плазме крови при многократном приеме. Равновесная концентрация итраконазола, как правило, достигается в течение примерно 15 дней, при этом значения максимальной концентрации (Cmax) итраконазола и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») при многократном приеме в 4 – 7 раз выше, чем при однократном приеме. Максимальная равновесная концентрация итраконазола в плазме (Cssmax) составляет около 2 мкг/мл при назначении 200 мг итраконазола 1 раз в день. Конечный период полувыведения обычно составляет 16 – 28 часов при однократном приеме и 34 – 42 часа при многократном приеме. Концентрация итраконазола в плазме крови снижается до практически неопределяемого значения в течение 7 – 14 дней, после прекращения терапии в зависимости от назначенной дозы и продолжительности лечения. Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах в связи с насыщением путей его метаболизации в печени.
Абсорбция
Итраконазол быстро абсорбируется после приема раствора внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови итраконазола достигается в течение 2,5 часов после приема натощак раствора для приема внутрь. Абсолютная биодоступность итраконазола при приеме препарата с пищей – около 55%, при приеме раствора натощак биодоступность итраконазола увеличивается на 30%.
Экспозиция итраконазола была выше при приеме итраконазола в виде раствора для приема внутрь по сравнению с экспозицией итраконазола при приеме той же дозы в виде капсул.
Распределение
Большая часть итраконазола в плазме связывается с белками (99,8%), в основном с альбумином (для метаболита итраконазола – гидроксиитраконазола – связывание с белками составляет 99,6%). Отмечено также сродство итраконазола к липидам. Только 0,2% итраконазола в плазме представлено в несвязанном виде. Итраконазол хорошо проникает в ткани: концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в два – три раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме крови, при этом концентрация препарата в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, тем не менее, была продемонстрирована эффективность итраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости.
Метаболизм
Итраконазол подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием большого числа метаболитов. Как показано в исследованиях in vitro, итраконазол метаболизируется главным образом с участием изофермента СYP3А4. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковым действием, сравнимым с действием итраконазола. Концентрации данного метаболита в плазме почти в два раза выше, чем соответствующие концентрации итраконазола.
Выведение
Около 35% итраконазола в виде неактивных метаболитов в течение недели экскретируется с мочой и около 54% – с калом. Почечная экскреция исходного вещества и его активного метаболита составляет менее 1 % дозы, введенной внутривенно. От 3 до 18% дозы исходного вещества выделяется с калом.
Поскольку перераспределение итраконазола из кератиновых тканей является незначительным, выведение итраконазола из этих тканей, связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмы крови, концентрация в коже сохраняется в течение 2 – 4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а концентрация в кератине ногтя, где итраконазол может быть обнаружен уже через 1 неделю после начала лечения, сохраняется, по крайней мере, в течение шести месяцев после окончания 3-месячного курса лечения.
Особые группы пациентов
Нарушение функции печени
Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Согласно данным исследования фармакокинетики у пациентов, страдающих циррозом печени, наблюдалось статистически достоверное снижение среднего значения показателя Cmax (47%) и двукратное увеличение периода полувыведения (37 ± 17 часов по сравнению с 16 ± 5 часов) итраконазола по сравнению со здоровыми людьми. Тем не менее, общее системное воздействие итраконазола, (AUC) было одинаковым у пациентов с циррозом печени и у здоровых испытуемых. Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов с циррозом печени при длительном применении итраконазола отсутствуют.
Нарушение функции почек.
Данные, касающиеся использования итраконазола для приема внутрь для лечения пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У пациентов с уремией, у которых средний клиренс креатинина составлял 13 мл/мин х 1,73 м², системное воздействие итраконазола, рассчитываемое по AUC, было несколько ниже по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. Не выявлено значительного влияния гемодиализа или длительного перитонеального диализа на показатели фармакокинетики итраконазола (Tmax, Cmax и AUC0-8ч).
После однократного внутривенного введения среднее значение конечного периода полувыведения итраконазола у пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина 50-79 мл/мин), средней (клиренс креатинина 20-49 мл/мин) или тяжелой степени (клиренс креатинина Отсутствуют данные о длительном использовании итраконазола пациентами с нарушениями функции почек. Проведение диализа не влияет на период полувыведения или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.
Дети
Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов детского возраста, ограничены. Клинические исследования фармакокинетики у детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением итраконазола в капсулах, раствором для приема внутрь и раствором для внутривенного введения. Индивидуальные дозы препарата в форме капсул и раствора для перорального приема варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/день при приеме один или два раза в день. При приеме препарата в одной и той же суточной дозе два раза в день по сравнению с приемом один раз в день максимальная и минимальная плазменная концентрация была сопоставимой с таковой у взрослых пациентов при приеме итраконазола один раз в день. Не было зарегистрировано существенных возрастных различий показателей AUC итраконазола и его общего клиренса, в то время как в редких случаях наблюдалась незначительная взаимосвязь между возрастом пациентов и значениями объема распределения препарата, Cmax и конечного периода полувыведения. Установленный клиренс итраконазола и его объем распределения зависят от массы тела пациентов.
Гидроксипропилбетадекс
Биодоступность гидроксипропилбетадекса, применяемого в качестве растворителя итраконазола в растворе для приема внутрь, в среднем ниже на 0,5%, чем при приеме только гидроксипропилбетадекса. Низкая биодоступность гидроксипропилбетадекса не зависит от приема пищи и кратности приема.
Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливается в плазме крови при многократном приеме. Равновесная концентрация итраконазола, как правило, достигается в течение примерно 15 дней, при этом значения максимальной концентрации (Сmax) итраконазола и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») при многократном приеме в 4 — 7 раз выше, чем при однократном приеме. Максимальная равновесная концентрация итраконазола в плазме (Сssmax) составляет около 2 мкг/мл при назначении 200 мг итраконазола 1 раз в день. Конечный период полувыведения обычно составляет 16 — 28 часов при однократном приеме и 34 — 42 часа при многократном приеме. Концентрация итраконазола в плазме крови снижается до практически неопределяемого значения в течение 7 — 14 дней, после прекращения терапии в зависимости от назначенной дозы и продолжительности лечения. Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах в связи с насыщением путей его метаболизации в печени.
Абсорбция
Итраконазол быстро абсорбируется после приема внутрь. Максимальные концентрации неизмененного итраконазола в плазме достигаются в течение 2-5 часов после перорального приема. Абсолютная биодоступность итраконазола после перорального приема составляет около 55%. При пероральном применении максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу после еды.
Всасывание итраконазола в капсулах снижено у пациентов с пониженной кислотностью желудочного сока, например, на фоне приема препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке (таких как антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у пациентов с ахлоргидрией на фоне различных заболеваний. Всасывание итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается при приеме препарата Орунгал®, капсулы одновременно с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). При приеме препарата Орунгал®, капсулы, в дозе 200 мг однократно натощак совместно с недиетической колой после предварительного приема антагониста Н2-гистаминовых рецепторов ранитидина всасывание итраконазола было сопоставимым с всасыванием препарата Орунгал®, капсулы при приеме только данного препарата.
Экспозиция итраконазола ниже при приеме итраконазола в виде капсул по сравнению с экспозицией итраконазола при приеме той же дозы в виде раствора для приема внутрь.
Распределение
Итраконазол на 99,8% связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (гидроксиитраконазол связывается с альбумином на 99,6%). Также отмечено сродство к липидам. В несвязанном виде в плазме остается только 0,2% итраконазола. Кажущийся объем распределения > 700 л, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях. Концентрации в легких, почках, костях, желудке, селезенке и мышцах, в 2-3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме, при этом концентрация препарата в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, тем не менее, была продемонстрирована эффективность итраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости.
Метаболизм
Как было показано в исследованиях in vitro, CYP3A4 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме итраконазола. Итраконазол подвергается активному метаболизму в печени с образованием множества метаболитов. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковой активностью, сопоставимой с итраконазолом. Концентрации гидроксиитраконазола в плазме примерно в 2 раза превышают концентрацию итраконазола.
Экскреция
Итраконазол выводится преимущественно в форме неактивных метаболитов с мочой (35%) и калом (54%) в течение одной недели после приема раствора для приема внутрь. Почечная экскреция итраконазола и его активного метаболита гидроксиитраконазола составляет менее 1% от дозы препарата, введенной внутривенно. На основании результатов изучения фармакокинетики 14С-меченого препарата после перорального приема выведение неизмененного итраконазола с калом варьирует от 3% до 18% от принятой дозы.
Поскольку перераспределение итраконазола из тканей, содержащих кератин, является незначительным, выведение итраконазола их этих тканей связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмы крови, концентрация итраконазола в коже сохраняется в течение от 2 до 4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а концентрация в кератине ноггя, где итраконазол может быть обнаружен уже через 1 неделю после начала лечения, сохраняется, по крайней мере, в течение шести месяцев после окончания 3х-месячного курса лечения.
Особые категории пациентов:
Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. В ходе исследования фармакокинетики сравнивали фармакокинетические показатели пациентов с циррозом печени и здоровых добровольцев. У пациентов с циррозом печени при однократном приеме 100 мг итраконазола средняя максимальная концентрация итраконазола в плазме (Сmax) была значительно ниже (на 47%), чем у здоровых пациентов. Средний период полувыведения при приеме однократной дозы был увеличен у пациентов с циррозом печени и составлял в этом исследовании 37±17 часов по сравнению с 16±5 часов для здоровых добровольцев. Средняя экспозиция итраконазола (площадь под кривой «концентрация-время» - AUC) была аналогичной у пациентов с циррозом печени и у здоровых добровольцев. Данные о длительном применении итраконазола у пациентов с циррозом печени отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Данные о пероральном применении итраконазола для лечения пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У пациентов с уремией, у которых средний клиренс креатинина составлял 13 мл/мин х 1,73 м2, системное воздействие итраконазола (AUC) было несколько ниже по сравнению с основной популяцией. Не выявлено значительного влияния гемодиализа или длительного перитонеального диализа, проводимого в амбулаторных условиях, на показатели фармакокинетики итраконазола (Tmax, Сmax и AUC0-8ч).
После однократного внутривенного введения препарата конечный период полувыведения итраконазола у пациентов с незначительным (определяется в исследовании как клиренс креатинина 50-79 мл/мин), средним (клиренс креатинина 20-49 мл/мин) или выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина
Показания
лечение кандидоза полости рта и/или пищевода у ВИЧ-позитивных больных и пациентов с иммунодефицитом;
профилактика системных грибковых инфекций у пациентов со злокачественными заболеваниями крови или у пациентов при пересадке костного мозга с высокой вероятностью нейтропении (менее 500 клеток/мкл).
поражение кожи и слизистых оболочек:
вульвовагинальный кандидоз;
отрубевидный лишай.
дерматомикозы;
кандидоз слизистой оболочки полости рта;
грибковый кератит;
онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжеподобными грибами;
системные микозы:
системный аспергиллез и кандидоз,
криптококкоз (включая криптококковый менингит): у пациентов с иммунодефицитом и у всех пациентов с криптококкозом центральной нервной системы Орунгал® должен назначаться только в случаях, если препараты первой линии лечения не применимы в данном случае или не эффективны.
гистоплазмоз,
бластомикоз,
споротрихоз,
паракокцидиоидомикоз,
прочие редко встречающиеся системные или тропические микозы.
Противопоказания
Гиперчувствительность к итраконазолу или вспомогательным веществам;
Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
Одновременный прием препаратов субстратов изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), таких как:
Клинически выраженная желудочковая дисфункция: застойная сердечная недостаточность в настоящее время или в анамнезе (за исключением терапии жизнеугрожающих или других опасных инфекций. См. раздел «Особые указания»);
Беременность, за исключением угрожающих жизни случаев, и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Женщинам детородного возраста, принимающим раствор Орунгал, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.
левацетилметадон, метадон;
дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин;
галофантрин;
астемизол, мизоластин, терфенадин;
алкалоиды спорыньи: дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин), элетриптан;
иринотекан;
лурасидон, мидазолам для перорального приема, пимозид, сертиндол, триазолам;
бепридил, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин;
ивабрадин, ранолазин;
эплеренон;
цизаприд;
ловастатин, симвастатин, аторвастатин;
колхицин у пациентов с нарушениями функции печени или почек.
Непереносимость фруктозы, дефицит сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Детский возраст до 3 лет.
Беременность и грудное вскармливание.
С осторожностью
при печеночной недостаточности;
при циррозе печени;
при хронической почечной недостаточности;
при острой сердечной недостаточности;
при гиперчувствительности к другим азолам;
у детей и пожилых пациентов (см. также раздел «Особые указания»).
Влияние на деятельность сердца
В исследовании лекарственной формы препарата Орунгал для внутривенного введения отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии препарата. Клиническая значимость полученных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна. Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях острой сердечной недостаточности, связанных с приемом препарата Орунгал. При суточной дозе итраконазола 400 мг наблюдалось более частое возникновение сердечной недостаточности, при меньших суточных дозах такой закономерности не было выявлено; риск возникновения острой сердечной недостаточности предположительно пропорционален суточной дозе. Орунгал не следует принимать пациентам с острой сердечной недостаточностью или с наличием этого симптомокомплекса в анамнезе, за исключением случаев, когда возможная польза значительно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы, как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения острой сердечной недостаточности. Факторы риска включают в себя наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как ишемическая болезнь сердца или поражения клапанов; заболевания легких, такие как обструктивные болезни легких; почечная недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах острой сердечной недостаточности. Лечение должно проводиться с осторожностью, во время лечения необходимо контролировать симптомы и признаки острой сердечной недостаточности. При появлении подобных признаков или симптомов во время курса лечения прием препарата Орунгал необходимо прекратить.
Угрожающие жизни аритмии сердца и/или внезапная смерть отмечались у пациетов при одновременном применении метадона.
Лекарственные взаимодействия
Одновременный прием некоторых лекарственных препаратов с итраконазолом может привести к изменению в эффективности итраконазола и/или одновременно применяемых лекарственных препаратов, возникновению опасных для жизни побочных реакций и/или внезапной смерти. Препараты, которые нельзя принимать одновременно с итраконазолом, не рекомендованные для одновременного применения и/или рекомендованные для одновременного применения с итраконазолом с осторожностью, перечислены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
Перекрестная гиперчувствительность
Данные в отношении наличия перекрестной гиперчувствительности к итраконазолу и другим азолам ограничены. При наличии резистенции к другим азолам следует с осторожностью назначать итраконазол.
Взаимозаменяемость
Не рекомендуется взаимозаменяемое использование препаратов Орунгал, капсулы и Орунгал, раствор для приема внутрь ввиду того, что экспозиция итраконазола выше при использовании его в форме раствора для приема внутрь, чем в форме капсул, даже при приеме одинаковых доз итраконазола.
Муковисцидоз (кистозный фиброз)
У пациентов с муковисцидозом (кистозным фиброзом) наблюдалась вариабельностьконцентрации итраконазола в плазме крови при постоянном приеме раствора в дозе 2,5 мг/кг массы тела два раза в сутки. Как следствие, терапевтическая равновесная концентрация ираконазола в плазме крови может не достигаться.
Применение в педиатрической практике
Поскольку клинических данных об использовании итраконазола в форме раствора для приема внутрь для лечения детей недостаточно, рекомендуется назначать раствор итраконазола детям только в случае, если возможная польза превосходит потенциальный риск. По отдельным сообщениям, итраконазол применяется в педиатрической практике для профилактики грибковых инфекций у пациентов с нейтропенией в дозе 5 мг/кг массы тела при приеме 2 раза в сутки. Побочные эффекты, такие как диарея, боль в животе, повышение температуры тела, рвота, мукозит наблюдались чаще, чем у взрослых. Тем не менее, связь возникновения данных нежелательных явлений с приемом препарата Орунгал точно не установлена.
Применение у пациентов пожилого возраста
Поскольку клинических данных об использовании раствора итраконазола для приема внутрь пациентами пожилого возраста недостаточно, рекомендуется назначать раствор итраконазола таким больным только в случае, если возможная польза превосходит потенциальный риск. При выборе дозы препарата для лечения данной категории пациентов рекомендуется учитывать снижение функции печени, почек и сердца, а также наличие сопутствующих заболеваний или прием других лекарственных средств.
Влияние на функцию печени
В очень редких случаях при применении препарата Орунгал развивалось тяжелое токсическое поражение печени, в том числе случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это происходило с пациентами, у которых уже имелись заболевания печени, у больных, которым препарат был назначен для лечения системных заболеваний, имеющих другие тяжелые заболевания, также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим действием. У некоторых пациентов не выявлялись очевидные факторы риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые – в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно связаться со своим врачом в случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи. В случае появления таких симптомов необходимо немедленно прекратить терапию и провести исследование функции печени.
Нарушение функции печени
Данные о применении итраконазола для приема внутрь для лечения пациентов с нарушениями функции печени ограничены. Препарат следует назначать с осторожностью данной категории пациентов. Рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациентов с нарушениями функции печени при лечении итраконазолом. При совместном назначении других лекарственных препаратов, метаболизируемых ферментом CYP3A4, рекомендуется принимать во внимание тот факт, что в клиническом исследовании однократного перорального приема капсул итраконазола пациентами с циррозом печени наблюдалось увеличение периода полувыведения препарата.
Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Поскольку у пациентов с нарушениями функции печени полный период полувыведения итраконазола несколько увеличен, рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови и при необходимости корректировать дозу препарата.
Нарушение функции почек
Применение у пациентов с тяжелой нейтропенией
Принимая во внимание фармакокинетические свойства раствора Орунгал (см. раздел «Фармакокинетика»), а также повышенный риск быстрого развития системных кандидозов, у пациентов с тяжелой нейтропенией не следует применять раствор Орунгал в качестве средства начальной терапии.
Перекрестная резистенция
При системных кандидозах, предположительно вызванных флуконазол-резистентными штаммами Candida, нельзя предположить чувствительность к итраконазолу, следовательно, рекомендуется проверить чувствительность перед началом терапии итраконазолом.
Лечение следует прекратить при возникновении периферической нейропатии, которая может быть связана с приемом раствора Орунгал.
Потеря слуха: Сообщалось о временной или стойкой потере слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного приема с хинидином (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии препаратом Орунгал, однако у некоторых пациентов потеря слуха была необратима.
Способность к зачатию: исследования на животных не показали наличия репродуктивной токсичности у итраконазола.
тяжелых нарушениях функции печени и почек;
у пожилых пациентов;
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Орунгал® не должен применяться при беременности, за исключением случаев, угрожающих жизни, и если ожидаемый положительный эффект для матери превосходит возможный вред для плода.
В доклинических исследованиях было показано, что итраконазол проникает через плаценту у крыс.
Данных об использовании препарата Орунгал® в период беременности недостаточно. В ходе клинического применения препарата после регистрации были отмечены случаи врожденных аномалий. Такие случаи включали нарушения развития зрения, скелета, мочеполовой и сердечно-сосудистой систем, а также хромосомные нарушения и множественные пороки развития. Однако, является ли применение препарата Орунгал® причиной возникновения данных нарушений, достоверно не установлено.
Эпидемиологические данные в отношении воздействия препарата Орунгал® в первый триместр беременности, в основном у пациенток, получавших краткосрочную терапию по поводу вульвовагинальных кандидозов, не выявили повышенного риска развития врожденных аномалий по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию ни одного из известных тератогенных факторов.
Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Орунгал®, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.
Грудное вскармливание
Поскольку итраконазол может проникать в грудное молоко, при необходимости применения в период грудного вскармливания, женщинам, применяющим Орунгал®, следует прекратить грудное вскармливание.
Беременность и лактация
Беременность
Орунгал не должен применяться при беременности, за исключением случаев, угрожающих жизни, и если ожидаемый положительный эффект для матери превосходит возможный вред для плода.
В доклинических исследованиях было показано, что итраконазол проникает через плаценту у крыс.
Данных об использовании раствора Орунгал в период беременности недостаточно. В ходе клинического применения препарата после регистрации были отмечены случаи врожденных аномалий. Такие случаи включали нарушения развития зрения, скелета, мочеполовой и сердечно-сосудистой систем, а также хромосомные нарушения и множественные пороки развития. Однако, является ли применение раствора Орунгал причиной возникновения данных нарушений, достоверно не установлено. Эпидемиологические данные в отношении воздействия препарата Орунгал в первый триместр беременности, в основном у пациенток, получавших краткосрочную терапию по поводу вульвовагинальных кандидозов, не выявили повышенного риска развития врожденных аномалий по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию ни одного из известных тератогенных факторов. Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Орунгал, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.
Грудное вскармливание
Поскольку итраконазол может проникать в грудное молоко, при необходимости применения в период грудного вскармливания, женщинам, применяющим препарат Орунгал, следует прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы
Внутрь. Принимать натощак, желательно отказаться от приема пищи как минимум в течение 1 часа после приема итраконазола. Раствором нужно прополоскать рот в течение 20 секунд и затем проглотить его. После этого не следует полоскать рот водой.
Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода, при резистентности к флуконазолу:
200 мг (2 мерных чашки) в сутки в один или два приема в течение 1 недели. При отсутствии положительного эффекта через 1 неделю лечение следует продолжать еще одну неделю.
100–200 мг (1-2 мерных чашки) 2 раза в сутки на протяжении 2-х недель. При отсутствии положительного эффекта после 2 недель применения препарата лечение продолжают на протяжении еще 2 недель. При отсутствии положительного эффекта суточную дозу 400 мг можно принимать не более 14 дней.
Профилактика грибковых инфекций:
Внутрь, 5 мг/кг массы тела в сутки в два приема. В ходе клинических исследований профилактическое лечение начинали непосредственно перед лечением цитостатиками и обычно за одну неделю до процедуры трансплантации. Прием препарата Орунгал продолжают до восстановления числа нейтрофилов (не менее 1000 клеток/мкл).
Особые группы пациентов
Дети
Данные, о применении препарата Орунгал, раствор для приема внутрь, для лечения детей ограничены. Применение препарата Орунгал, раствор, для лечения детей не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превосходит возможный риск.
Профилактика грибковых инфекций: нет данных об эффективности применения препарата у детей с нейтропенией. Данные по безопасности итраконазола, применяемого в дозе 5 мг/кг массы тела при приеме 2 раза в сутки, ограничены. Побочные эффекты, такие как диарея, боль в животе, повышение температуры тела, рвота, мукозит наблюдались чаще у детей, чем у взрослых. Тем не менее, связь возникновения данных побочных явлений с приемом препарата Орунгал точно не установлена.
Пожилые пациенты
Данные о применении препарата Орунгал, раствор для лечения пациентов пожилого возраста ограничены. Рекомендуется использовать препарат Орунгал для лечения пациентов данной категории, только если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальные риски. При этом, при выборе дозы препарата для лечения пожилых пациентов, рекомендуется учитывать снижение функции печени, почек и сердца, чаще встречающихся в пожилом возрасте, а также наличие сопутствующих заболеваний или прием других лекарственных средств.
Нарушения функции печени
Данные о применении итраконазола для приема внутрь при лечении пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У некоторых пациентов, страдающих почечной недостаточностью, экспозиция итраконазола может быть снижена. Следует с осторожностью назначать препарат данной категории пациентов, в некоторых случаях может потребоваться изменение дозы лекарственного препарата.
Нарушения функции почек
Для оптимальной абсорбции препарата необходимо принимать Орунгал® в капсулах сразу после еды.
Капсулы следует глотать целиком.
| Показание | Доза | Продолжительность лечения | |||||||
| Вульвовагинальный кандидоз | 200 мг 2 раза в сутки | 1 день | |||||||
| или 200 мг 1 раз в сутки | или 3 дня | ||||||||
| Отрубевидный лишай | 200 мг 1 раз в сутки | 7 дней | |||||||
| Дерматомикозы гладкой кожи | 200 мг 1 раз в сутки | 7 дней | |||||||
| или 100 мг 1 раз в сутки | или 15 дней | ||||||||
| Поражения высококератинизированных областей кожного покрова, таких как кисти рук и стопы | 200 мг 2 раз в сутки | 7 дней | |||||||
| или 100 мг 1 раз в сутки | или 30 дней | ||||||||
| Кандидоз слизистой оболочки полости рта | 100 мг 1 раз в сутки | 15 дней | |||||||
| Биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например, у больных с нейтропенией, больных СПИДом или с пересаженными органами. Следовательно, может потребоваться двукратное увеличение дозы. | |||||||||
| Грибковый кератит | 200 мг 1 раз в сутки | 21 день Длительность лечения может быть скорректирована в зависимости от улучшения клинической картины | |||||||
| Онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжеподобными и плесневыми грибами | |||||||||
| Дозы и продолжительность лечения | |||||||||
| Онихомикозы — пульс-терапия | Один курс пульс-терапии заключается в ежедневном приеме по 2 капсулы препарата Орунгал® два раза в сутки (по 200 мг два раза в сутки) в течение одной недели. Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок кистей рекомендуется два курса. Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок стоп рекомендуется три курса. Промежуток между курсами, в течение которого не нужно принимать препарат, составляет 3 недели. Клинические результаты станут очевидны после окончания лечения, по мере отрастания ногтей. | ||||||||
| Локализация онихомикозов | 1-я нед. | 2-я нед. | 3-я нед. | 4-я нед. | 5-я нед. | 6-я нед. | 7-я нед. | 8-я нед. | 9-я нед. |
| Поражение ногтевых пластинок пальцев стоп с поражением или без поражения ногтевых пластинок пальцев кистей | 1-й курс | Недели, свободные от приема препарата Орунгал® | 2-й курс | Недели, свободные от приема препарата Орунгал® | 3-й курс | ||||
| Поражение ногтевых пластинок кистей | 1-й курс | Недели, свободные от приема препарата Орунгал® | 2-й курс | ||||||
| Онихомикозы — непрерывное лечение | Доза | Продолжительность лечения | |||||||
| Поражение ногтевых пластинок стоп с поражением или без поражения ногтевых пластинок кистей | По 200 мг в сутки | 3 месяца | |||||||
Выведение препарата Орунгал® из кожи и ногтевой ткани осуществляется медленнее, чем из плазмы. Таким образом, оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 2-4 недели после окончания лечения при инфекциях кожи и через 6-9 месяцев после окончания лечения ногтевых инфекций.
| Системные микозы | |||
| Показание | Доза | Средняя продолжительность лечения* | Замечания |
| Аспергиллез | 200 мг 1 раз в сутки | 2-5 месяцев | Увеличить дозу до 200 мг 2 раза в сутки в случае инвазивного или диссеминированного заболевания |
| Кандидоз | 100-200 мг 1 раз в сутки | от 3 недель до 7 месяцев | Увеличить дозу до 200 мг 2 раза в сутки в случае инвазивного или диссеминированного заболевания |
| Криптококкоз (кроме менингита) | 200 мг 1 раз в сутки | от 2-х месяцев до 1 года | |
| Криптококковый менингит | 200 мг два раза в сутки | от 2-х месяцев до 1 года | Поддерживающая терапия — см. раздел «Особые указания» |
| Гистоплазмоз | от 200 мг 1 раз в сутки до 200 мг два раза в сутки | 8 месяцев | |
| Бластомикоз | от 100 мг 1 раз сутки до 200 мг два раза в сутки | 6 месяцев | |
| Споротрихоз | 100 мг 1 раз в сутки | 3 месяца | |
| Паракокцидиоидо-микоз | 100 мг 1 раз в сутки | 6 месяцев | Данные об эффективности данной дозы для лечения паракокцидиоидомикоза у больных СПИДом отсутствуют. |
| Хромомикоз | 100-200 мг 1 раз в сутки | 6 месяцев | |
* - продолжительность лечения может быть скорректирована в зависимости от эффективности лечения.
Данные, о применении препарата Орунгал®, капсулы, для лечения детей ограничены. Применение препарата Орунгал®, капсулы, для лечения детей не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превосходит потенциальный риск.
Данные о применении перорального итраконазола для лечения пациентов с нарушениями функции печени ограничены. Следует с осторожностью назначать препарат данной категории пациентов.
Побочные эффекты
Побочные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации:
Очень часто (?1/10)
Часто (?1/100, <1>Нечасто (?1/1000, <1>Редко (?1/10000, <<1/1000)
Очень редко (<1>Частота не известна (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных).
Данные, полученные в ходе клинических исследований
Безопасность препарата Орунгал, раствор для приема внутрь изучалась в клинических исследованиях с участием 889 пациентов, участвовавших в 6 двойных слепых и 4 открытых клинических исследованиях. Каждый из 889 пациентов хотя бы один раз принял препарат Орунгал, раствор для приема внутрь, после чего была проведена оценка безопасности лечения.
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем: гранулоцитопения, тромбоцитопения.
Нечасто: лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Нечасто: гиперчувствительность.
Нарушения со стороны обмена веществ:
Нечасто: гипокалиемия.
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто: головная боль, головокружение;
Нечасто: периферическая нейропатия, парестезия, гиперестезия;
Частота неизвестна: гипестезия.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
Нечасто: звон в ушах.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: левожелудочковая недостаточность, тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.
Нечасто: сердечная недостаточность.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: отек легких, дисфония.
Часто: кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные расстройства, метеоризм.
Часто: боль в животе, рвота, тошнота, диарея, дисгевзия, диспепсия;
Нечасто: запор.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, желтуха, нарушение функции печени.
Нечасто: гипербилирубинемия, нарушение функции печени.
Нарушения со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки: эритематозная сыпь, гипергидроз.
Часто: сыпь;
Нечасто: зуд, крапивница.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:
Нечасто: миалгия, артралгия.
Нарушения со стороны органов половой системы и молочных желез: эректильная дисфункция.
Нечасто: нарушение менструального цикла.
Осложнения общего характера и реакции в месте введения: генерализованные отеки, отек лица, боль в груди, боль, усталость, озноб.
Часто: гипертермия;
Нечасто: отечный синдром.
Ниже представлен список нежелательных реакций, связанных с приемом итраконазола, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях препарата Орунгал в форме капсул и/или в форме раствора для внутривенного введения (за исключением побочных реакций, относящихся к категории “воспаления в месте инъекции”, поскольку данные побочные реакции являются специфичными для лекарственной формы «раствор для внутривенного введения»).
Инфекционные заболевания: синусит, инфекции верхних дыхательных путей, ринит.
Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции.
Нарушения со стороны обмена веществ: гипергликемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.
Нарушения психики: спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы: сонливость.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, поллакиурия, недержание мочи.
Влияние на лабораторные показатели: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение активности печеночных ферментов, отклонение от нормы показателей общего анализа мочи.
Дети
Безопасность препарата Орунгал, раствор для приема внутрь оценивалась в пяти открытых клинических исследованиях с участием 250 детей в возрасте от 6 месяцев до 14 лет. В ходе исследований было отмечено, что наиболее часто встречающимися побочными реакциями были: рвота, гипертермия, диарея, мукозит, сыпь, боль в животе, тошнота, повышение артериального давления, кашель. Характер побочных реакций, встречающихся у детей, схож с тем, что наблюдается у взрослых пациентов; тем не менее, частота побочных реакций у детей выше.
Побочные действия, зарегистрированные в пострегистрационном периоде (данные получены на основании спонтанных сообщений)
Представленная частота побочных реакций основана на клиническом опыте применения препарата Орунгал после регистрации.
Со стороны иммунной системы:
Очень редко: сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические, анафилактоидные и аллергические реакции.
Очень редко: гипертриглицеридемия.
Очень редко: тремор.
Со стороны органа зрения:
Очень редко: нарушения зрения, включая нечеткое зрение и диплопию.
Со стороны органа слуха и равновесия:
Очень редко: стойкая или временная потеря слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Очень редко: хроническая сердечная недостаточность.
Очень редко: одышка.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень редко: панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
Очень редко: тяжелое токсическое поражение печени (в том числе несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом).
Очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзентематозный пустулез, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, алопеция, фотосенсибилизация;
Влияние на лабораторные показатели:
Очень редко: повышение активности креатинфосфокиназы крови
Очень часто (≥1/10)
Часто (≥1/100,
Нечасто (≥1/1000,
Редко (≥1/10000,
Безопасность препарата Орунгал®, капсулы изучалась в 107 открытых и двойного слепых клинических исследованиях с участием 8499 пациентов. Все 8499 пациентов хотя бы один раз приняли препарат Орунгал®, капсулы, после чего была проведена оценка безопасности лечения.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
Нечасто: ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей.
Редко: лейкопения;
Частота неизвестна: нейтропения.
Редко: гипестезия, парестезия.
Редко: звон в ушах.
Часто: боль в животе, тошнота;
Нечасто: диспепсия, запор, метеоризм, диарея, рвота;
Редко: дисгевзия.
Нечасто: сыпь, зуд, крапивница.
Редко: поллакиурия.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
Редко: эректильная дисфункция.
Редко: отечный синдром.
Ниже представлен список нежелательных реакций, связанных с приемом итраконазола, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях препарата Орунгал® в форме раствора для приема внутрь и/или в форме раствора для внутривенного введения (за исключением побочных реакций, относящихся к категории "воспаления в месте инъекции", поскольку данные побочные реакции являются специфичными для лекарственной формы «раствор для внутривенного введения»).
Нарушения со стороны обмена веществ: гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия.
Нарушения психики: спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, головокружение, сонливость.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, недостаточность левого желудочка, тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные расстройства.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: эритематозная сыпь, гипергидроз.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, артралгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: недостаточность функции почек, недержание мочи.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: генерализованные отеки, отек лица, боль в груди, гипертермия, боль, усталость, озноб.
Влияние на результаты лабораторных показателей и инструментальных исследовании: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение концентрации мочевины крови, повышение активности гаммаглутамилтрансферазы, повышение активности печеночных ферментов, отклонение от нормы показателей общего анализа мочи.
Безопасность препарата Орунгал®, капсулы, оценивалась в 14 клинических исследованиях (4 двойных слепых, плацебо-контролируемых исследования, 9 открытых исследований, и 1 исследование имело открытую фазу с последующей двойной слепой) с участием 165 детей в возрасте от 1 года до 17 лет. В ходе исследований было отмечено, что наиболее часто встречающимися побочными реакциями были: головная боль, рвота, боль в животе, диарея, нарушение функции печени, тошнота, крапивница. Характер побочных реакций, встречающихся у детей, схож с тем, что наблюдается у взрослых пациентов; тем не менее, частота побочных реакций у детей выше.
Нарушения метаболизма:
Очень редко: нечеткое зрение, диплопия.
Со стороны системы органов дыхания:
Часто: одышка.
Со стороны гепатобилиарной системы:
Передозировка
Симптомы, наблюдаемые при передозировке препаратом Орунгал, раствор для приема внутрь, были сопоставимы с дозозависимыми побочными реакциями, наблюдаемыми при применении обычных доз препарата.
Лечение: Специфического антидота не существует. В случае передозировки следует проводить поддерживающую терапию, сделать промывание желудка раствором натрия бикарбоната, дать активированный уголь. Итраконазол не удаляется из организма при гемодиализе.
Симптомы, наблюдаемые при передозировке препаратом Орунгал®, капсулы, были сопоставимы с дозозависимыми побочными реакциями, наблюдаемыми при применении обычных доз препарата.
Взаимодействие
Итраконазол преимущественно метаболизируется изоферментом CYP3A4. Другие лекарственные препараты, которые также метаболизируются с участием данного изофермента или изменяют его активность, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. Сходным образом итраконазол может влиять на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые также метаболизируются при участии данного изофермента. Итраконазол относится к сильным ингибиторам изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина. При использовании итраконазола совместно с другими лекарственными препаратами рекомендуется ознакомиться с инструкцией по применению для выяснения способа метаболизма препарата и решения вопроса о необходимости изменения его дозы.
Лекарственные препараты, которые могут снижать концентрацию итраконазола в плазме крови
Совместное применение итраконазола с сильными индукторами изофермента CYP3А4 может способствовать снижению биодоступности итраконазола и гидроксиитраконазола до такой степени, что будет снижаться эффективность лекарственного средства. Примеры включают следующие препараты:
Антибактериальные средства: изониазид, рифабутин, рифампицин.
Противосудорожные препараты: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин.
Противовирусные препараты: эфавиренз, невирапин.
Таким образом, использование сильных индукторов изофермента CYP3A4 совместно с итраконазолом не рекомендуется. Рекомендуется избегать назначения данных лекарственных средств в течение двух недель до начала использования итраконазола и во время лечения препаратом, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск, связанный со снижением эффективности итраконазола. При совместном приеме лекарственных средств рекомендуется контролировать противогрибковую активность итраконазола и увеличивать дозу препарата при возникновении необходимости.
Лекарственные препараты, которые могут вызывать увеличение концентрации итраконазола в плазме крови
Одновременный прием итраконазола и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению биодоступности итраконазола. Примеры сильных ингибиторов изофермента CYP3A4:
Антибактериальные препараты: ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин.
Противовирусные средства: дарунавир, усиленный ритонавиром, фосампренавир, усиленный ритонавиром, индинавир, ритонавир и телапревир.
Данные лекарственные препараты рекомендуется использовать с осторожностью совместно с итраконазолом. Рекомендуется тщательно контролировать состояние пациентов, принимающих итраконазол совместно с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, для своевременного выявления симптомов и признаков усиления или пролонгации эффекта итраконазола, при возникновении необходимости возможно снижение дозы итраконазола. По возможности рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.
Лекарственные средства, концентрация которых в плазме крови может увеличиваться при одновременном приеме с итраконазолом
Итраконазол и его основной метаболит гидроксиитраконазол могут нарушать обмен лекарственных препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 и препятствовать транспортировке препаратов под действием P-гликопротеина. Это может привести к увеличению плазменной концентрации данных лекарственных препаратов и/или их активных метаболитов при совместном приеме с итраконазолом. Повышение плазменной концентрации в свою очередь может вызвать усиление или пролонгацию как терапевтических, так и нежелательных реакций данных лекарственных средств. Прием совместно с итраконазолом лекарственных средств, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 и способных удлинять интервал QT на электрокардиограмме, может быть противопоказан, так как это может привести к развитию желудочковых тахиаритмий, включая аритмию по типу “пируэт” которая является потенциально опасным для жизни состоянием. После прекращения лечения плазменная концентрация итраконазола снижается до практически неопределимой в течение 7 – 14 дней, в зависимости от дозы препарата и продолжительности лечения. У пациентов с циррозом печени или у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы фермента CYP3A4, снижение концентрации препарата может быть даже более медленным. Это особенно важно во время начала проведения терапии с использованием лекарственных препаратов, на метаболизм которых влияет итраконазол.
В таблице 1 представлены примеры лекарственных препаратов, концентрация которых может увеличиваться под действием итраконазола. Препараты разделены по классам, также даются рекомендации по совместному применению с итраконазолом. Взаимодействующие лекарственные препараты подразделяются на следующие категории:
«Противопоказаны»: ни при каких обстоятельствах нельзя применять данный лекарственный препарат в комбинации с итраконазолом и в течение двух недель после прекращения приема итраконазола.
«Не рекомендуется»: рекомендуется избегать применения данного лекарственного препарата во время лечения и в течение двух недель после прекращения приема итраконазола, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск, связанный с проводимой терапией. Если нельзя избежать использования данной комбинации лекарственных средств, рекомендуется наблюдать за состоянием пациента для своевременного выявления симптомов и признаков усиления или пролонгации или развития побочных эффектов, в случае необходимости лечение можно прервать или уменьшить дозу лекарственных средств. При наличии возможности рекомендуется контролировать плазменную концентрацию препаратов.
«Использовать с осторожностью»: следует проводить тщательный мониторинг при совместном использовании лекарственного препарата с итраконазолом. При совместном использовании лекарственных средств рекомендуется наблюдать за состоянием пациента для своевременного выявления симптомов и признаков усиления или пролонгации эффектов препаратов или развития побочных эффектов, в случае необходимости лечение можно прервать или уменьшить дозу лекарственных средств. При наличии возможности рекомендуется контролировать плазменную концентрацию препаратов.
| Класс лекарственных средств | Противопоказаны | Не рекомендуются | Использовать с осторожностью |
| Альфа-адреноблокаторы | Тамсулозин | ||
| Наркотические анальгетики | Левацетилметадол (левометадил), метадон | Фентанил | Алфентанил, бупренорфин для внутривенного и сублингвального введения, оксикодон, суфентанил |
| Антиаритмические средства | Дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин | Дигоксин | |
| Антибактериальные средства | Телитромицин у пациентов с нарушениями функции почек или печени тяжелой степени | Рифабутинa | Телитромицин |
| Антикоагулянты и антиагреганты | Тикагрелор | Апиксабан, ривароксабан | Кумарины, цилостазол, дабигатран |
| Противосудорожные препараты | Карбамазепинa | ||
| Противодиабетические препараты | Репаглинид, саксаглиптин | ||
| Противогельминтные и антипротозойные средства | Галофантрин | Празиквантел | |
| Антигистаминные препараты | Астемизол, мизоластин, терфенадин | Биластин, эбастин | |
| Лекарства против мигрени | Алкалоиды спорыньи, такие как дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин), элетриптан | ||
| Противоопухолевые препараты | Иринотекан | Акситиниб, дафрафениб, дасатиниб, ибрутиниб нилотиниб, сунитиниб трабектедин | Бортезомиб, бузульфан, доцетаксель, эрлотиниб, гефитиниб, иматиниб, иксабепилон, лапатиниб, понатиниб, триметрексат, алкалоиды барвинка |
| Нейролептики, анксиолитики и снотворные средства | Луразидон, мидазолам для перорального приема, пимозид, сертиндол, триазолам | Алпразолам, арипипразол, бротизолам, буспирон, галоперидол, мидазолам для внутривенного введения, пероспирон, кветиапин, рамелтеон, рисперидон | |
| Противовирусные препараты | Симепревир | Маравирок, индинавирb, ритонавирb, саквинавир | |
| Бета-адреноблокаторы | Надолол | ||
| Блокаторы «медленных» кальциевых каналов | Бепридил, фелодипинc, лерканидипин, нисолдипин | Другие дигидропиридины, верапамил | |
| Другие препараты, действующие на сердечно-сосудистую систему | Ивабрадин, ранолазин | Алискирен, силденафил при лечении легочной гипертензии | Бозентан, риоцигуат |
| Диуретики | Эплеренон | ||
| Препараты, влияющие на органы желудочно-кишечного тракта | Цизаприд, домперидон | Апрепитантн | |
| Иммуносупрессанты | Эверолимус | Будесонид, циклесонид, циклоспорин, дексаметазон, флутиказон, метилпреднизолон, рапамицин (также известный как сиролимус), такролимус, темсиролимус | |
| Препараты, регулирующие липидный обмен | Ловастатин, симвастатин, аторвастатин | ||
| Препараты, применяемые для лечения заболеваний органов дыхания | Сальметерол | ||
| СИОЗС, трициклические и другие антидепрессанты | Ребоксетин | ||
| Препараты, используемые в урологии | Фезотеродин у пациентов с недостаточностью функции почек или печени умеренной или тяжелой степени, солифенацин у пациентов с недостаточностью функции почек тяжелой степени и с недостаточностью функции печени умеренной или тяжелой степени | Дарифенацин, варденафил | Фезотеродин, имидафенацин, оксибутинин, силденафил при лечении эректильной дисфункции, солифенацин, тадалафил, толтеродин |
| Другие | Колхицин у пациентов с нарушениями функции печени или почек | Колхицин, кониваптан, толваптан | Алитретиноин (лекарственные формы для перорального приема), цинакальцет, мозаваптан |
a См. также раздел «Лекарственные препараты, которые могут способствовать снижению плазменной концентрации итраконазола».
b См. также раздел «Лекарственные препараты, которые могут способствовать увеличению плазменной концентрации итраконазола».
c Клинические исследования показали, что при одновременном применении фелодипина и итраконазола отмечается увеличение AUC итраконазола в 6 раз и Cmax итраконазола в 8 раз.
Препараты, плазменная концентрация которых может снижаться под действием итраконазола
Одновременное применение итраконазола с нестероидным противовоспалительным препаратом мелоксикамом может снизить концентрацию мелоксикама в плазме. Рекомендуется с осторожностью назначать мелоксикам одновременно с итраконазолом, а так же тщательно контролировать клиническое состояние пациента и возникновение побочных эффектов. В случае необходимости следует корректировать дозу мелоксикама.
Дети
Лекарственные взаимодействия изучены только у взрослых людей.
Итраконазол преимущественно метаболизируется изоферментом CYP3А4. Другие лекарственные препараты, которые также метаболизируются с участием данного изофермента или изменяют его активность, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. Сходным образом итраконазол может влиять на фармакокинетику лекарственных средств, которые также метаболизируются при участии данного изофермента. Итраконазол относится к сильным ингибиторам изофермента CYP3А4 и Р-гликопротеина. При использовании итраконазола совместно с другими лекарственными средствами рекомендуется ознакомиться с инструкцией по применению для выяснения способа метаболизма препарата и решения вопроса о необходимости изменения его дозы.
Лекарственные препараты, снижающие кислотность желудочного сока (например, антацидные средства, такие как гидроксид алюминия, или средства, подавляющие секрецию соляной кислоты, такие как антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы), нарушают всасывание препарата Орунгал®, капсулы. Данные лекарственные препараты рекомендуется применять с осторожностью в сочетании с препаратом Орунгал®, капсулы:
Итраконазол рекомендуется принимать совместно с кислыми напитками (такими как недиетическая кола) при совместном использовании лекарственных средств, снижающих кислотность желудочного сока.
Рекомендуется принимать лекарственные препараты, нейтрализующие соляную кислоту (например, гидроксид алюминия), минимум за 1 час до или через 2 часа после приема препарата Орунгал®, капсулы.
Одновременный прием итраконазола и сильных ингибиторов изофермента CYP3А4 может приводить к увеличению биодоступности итраконазола. Примеры сильных ингибиторов изофермента CYP3A4:
Лекарственные средства, концентрация которых в плазме крови может увеличиваться при совместном использовании с итраконазолом
Итраконазол и его основной метаболит гидроксиитраконазол могут нарушать метаболизм лекарственных препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3А4 и препятствовать транспортировке препаратов под действием Р-гликопротеина. Это может привести к увеличению плазменной концентрации данных лекарственных препаратов и/или их активных метаболитов при совместном приеме с итраконазолом. Повышение плазменной концентрации, в свою очередь, может вызвать усиление или пролонгацию как терапевтических, так и нежелательных эффектов данных лекарственных средств, в результате чего могут возникнуть потенциально угрожающие жизни состояния. Так, увеличение концентрации некоторых препаратов (терфенадин, астемизол, бепридил, мизоластин, цизаприд, дофетилид, хинидин, пимозид, сертиндол, левометадон) может привести к увеличению интервала QT и желудочковой тахиаритмии, включая случаи желудочковой тахикардии типа "пируэт", которая относится к потенциально опасным для жизни состояниям. После прекращения лечения плазменная концентрация итраконазола снижается до практически неопределимой в течение от 7 до 14 дней, в зависимости от дозы препарата и продолжительности лечения. У пациентов с циррозом печени или тех, кто одновременно принимает ингибиторы фермента CYP3А4, снижение концентрации препарата может быть даже более медленным. Это особенно важно во время начала проведения терапии с использованием лекарственных препаратов, на метаболизм которых влияет итраконазол. Взаимодействующие лекарственные средства подразделяются на следующие категории:
| Класс лекарственных средств | Противопоказаны | Не рекомендуются | Использовать с осторожностью |
| Альфа-адреноблокаторы | Тамсулозин | ||
| Наркотические анальгетики | Левацетил метадол (левометадил), метадон | Фентанил | Алфентанил, бупренорфин для внутривенного и сублингвального введения, оксикодон, суфентанил |
| Антиаритмические средства | Дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин | Дигоксин | |
| Противо-туберкулезные средства | Рифабутин a | ||
| Антикоагулянты и антиагреганты | Апиксабан, ривароксабан | Кумарины, цилостазол, дабигатран | |
| Противосудорожные препараты | Карбамазепин a | ||
| Противодиабетические препараты | Репаглинид, саксаглиптин | ||
| Противогельминтные и антипротозойные средства | Галофантрин | Празиквантел | |
| Антигистаминные препараты | Астемизол, мизоластин, терфенадин | Биластин, эбастин | |
| Лекарства против мигрени | Алкалоиды спорыньи, такие как дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин) | Элетриптан | |
| Противоопухолевые препараты | Иринотекан | Дасатиниб, нилотиниб, сунитиниб, трабектедин | Бортезомиб, бузульфан, доцетаксель, эрлотиниб, иксабепилон, лапатиниб, триметрексат, алкалоиды барвинка |
| Нейролептики, анксиолитики и снотворные средства | Лурасидон, мидазолам для перорального приема, пимозид, сертиндол, триазолам | Алпразолам, арипипразол, бротизолам, буспирон, галоперидол, мидазолам для внутривенного введения, пероспирон, кветиапин, рамелтеон, рисперидон | |
| Противовирусные препараты | Симепревир | Маравирок, индинавир b, ритонавир b, саквинавир | |
| Бета-адреноблокаторы | Надолол | ||
| Блокаторы «медленных» кальциевых каналов | Бепридил, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин | Другие дигидропиридины, верапамил | |
| Другие препараты, действующие на сердечнососудистую систему | Ивабрадин, ранолазин | Алискирен | Риоцигуат |
| Диуретики | Эплеренон | ||
| Препараты, влияющие на органы желудочно-кишечного тракта | Цизаприд | Апрепитант, домперидон | |
| Иммуносупрессанты | Эверолимус | Будесонид, циклесонид, циклоспорин, дексаметазон, флутиказон, метилпреднизолон, рапамицин (также известный как сиролимус), такролимус, темсиролимус | |
| Препараты, регулирующие липидный обмен | Аторвастатин, ловастатин, симвастатин | ||
| Препараты, применяемые для лечения заболеваний органов дыхания | Салметерол | ||
| СИОЗС, трициклические и другие антидепрессанты | Ребоксетин | ||
| Препараты, используемые в урологии | Варденафил | Фезотеродин, имидафенацин, силденафил, солифенацин, тадалафил, толтеродин | |
| Другие | Колхицин у пациентов с нарушениями функции печени или почек | Колхицин | Алитретиноин (лекарственные формы для перорального приема), цинакальцет, мозаваптан, толваптан. |
Особые указания
Влияние на деятельность сердца: в исследовании лекарственной формы препарата Орунгал® для внутривенного введения отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии препарата. Клиническая значимость полученных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна.
Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях хронической сердечной недостаточности, связанных с приемом препарата Орунгал®. При суточной дозе 400 мг итраконазола наблюдалось более частое возникновение сердечной недостаточности; при меньших суточных дозах такой закономерности выявлено не было. Риск возникновения хронической сердечной недостаточности предположительно пропорционален суточной дозе. Препарат Орунгал® не следует принимать пациентам с хронической сердечной недостаточностью или с наличием этого симптомокомплекса в анамнезе, за исключением случаев, когда возможная польза значительно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы, как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения сердечной недостаточности (ишемическая болезнь сердца, поражения клапанов, обструктивные болезни легких, почечная недостаточность и другие заболевания, сопровождающиеся отеками). Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах хронической сердечной недостаточности и следить за их появлением во время курса лечения. При появлении подобных признаков прием препарата Орунгал® необходимо прекратить.
Угрожающие жизни аритмии сердца и/или внезапная смерть отмечались у пациентов при одновременном применении метадона.
Лекарственные взаимодействия: одновременный лекарственных прием некоторых препаратов с итраконазолом может привести к изменению в эффективности итраконазола и/или одновременно применяемых лекарственных препаратов, возникновению опасных для жизни побочных реакций и/или внезапной смерти. Препараты, которые нельзя принимать одновременно с итраконазолом, не рекомендованные для одновременного применения и/или рекомендованные для одновременного применения с итраконазолом с осторожностью, перечислены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
Перекрестная гиперчувствительность: данные в отношении наличия перекрестной гиперчувствительности между итраконазолом и другими противогрибковыми средствами азольной структурой (из группы азолов) ограничены. При наличии гиперчувствительности к другим азолам следует с осторожностью назначать итраконазол.
Взаимозаменяемость: не рекомендуется взаимозаменяемое использование препаратов Орунгал®, капсулы, и Орунгал®, раствор для приема внутрь, ввиду того, что экспозиция итраконазола выше при использовании его в форме раствора для приема внутрь, чем в форме капсул, даже при приеме одинаковых доз итраконазола.
Сниженная кислотность желудочного сока: при сниженной кислотности желудочного сока абсорбция итраконазола из капсул нарушается. Пациентам со сниженной кислотностью желудочного сока вследствие заболевания (например, у пациентов с ахлоргидрией) или вследствие приема лекарственных препаратов (например, лекарственные средства, подавляющие желудочную секрецию), рекомендуется принимать Орунгал® в капсулах одновременно с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). Следует контролировать противогрибковую активность препарата и увеличивать дозу итраконазола при необходимости.
Влияние на функцию печени: в очень редких случаях при применении препарата Орунгал® развивалось тяжелое токсическое поражение печени, включая несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это происходило с пациентами, у которых уже имелись заболевания печени, у больных с другими тяжелыми заболеваниями, которым препарат был назначен для лечения системных заболеваний, а также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим действием. Однако у некоторых пациентов не было сопутствующих заболеваний или очевидных факторов риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые — в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. В случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи, необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование функции печени. Пациентам с повышением активности «печеночных» ферментов или заболеванием печени в активной фазе, или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует назначать лечение препаратом Орунгал®, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В таких случаях необходимо во время лечения контролировать активность «печеночных» ферментов. Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Поскольку у пациентов с нарушениями функции печени полный период полувыведения итраконазола несколько увеличен, рекомендуется осуществлять контроль концентраций итраконазола в плазме и при необходимости корректировать дозу препарата.
Нарушения функции почек: данные по применению препарата у пациентов с нарушениями функции почек ограничены, у некоторых пациентов с недостаточностью функции почек экспозиция итраконазола может быть понижена. Поэтому таким пациентам следует назначать препарат с осторожностью. Рекомендуется осуществлять контроль концентраций итраконазола в плазме и при необходимости корректировать дозу препарата.
Пациенты с иммунодефицитом: биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например, у больных с нейтропенией, больных СПИДом или перенесших операцию по трансплантации органов.
Пациенты с системными грибковыми инфекциями, представляющими угрозу жизни: вследствие фармакокинетических характеристик препарата Орунгал® в виде капсул его применение не рекомендуется для начала лечения системных микозов, представляющих угрозу для жизни пациентов.
Больные СПИДом: лечащий врач должен оценить необходимость назначения поддерживающей терапии больным СПИДом, ранее получавшим лечение по поводу системных грибковых инфекций, например, споротрихоза, бластомикоза, гистоплазмоза или криптококкоза (как менингеального, так и неменингеального), у которых существует риск рецидива.
Применение в педиатрической практике: поскольку клинических данных об использовании препарата Орунгал® у детей недостаточно, рекомендуется назначать препарат детям только в случае, если возможная польза от лечения превосходит потенциальный риск.
Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Орунгал®, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.
Лечение следует прекратить при возникновении периферической нейропатии, которая может быть связана с приемом капсул препарата Орунгал®.
При системных кандидозах, предположительно вызванных флуконазол-резистентными штаммами Candida, нельзя предположить чувствительность к итраконазолу, следовательно, рекомендуется проверить чувствительность перед началом терапии итраконазолом.
Потеря слуха: Сообщалось о временной или стойкой потере слуха у пациентов, принимающих итраконазол, В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного приема с хинидином (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии препаратом Орунгал®, однако у некоторых пациентов потеря слуха необратима.
Способность к зачатию: исследования на животных не показали наличия репродуктивной токсичности у итраконазола.
Муковисцидоз (кистозный фиброз): У пациентов с муковисцидозом (кистозным фиброзом) наблюдалась вариабельность концентрации итраконазола в плазме крови при применении итраконазола в форме раствора для приема внутрь в дозе 2,5 мг/кг 2 раза в сутки. Как следствие, терапевтическая равновесная концентрация итраконазола в плазме крови может не достигаться. Равновесные концентрации > 250 нг/мл достигались приблизительно у 50 % пациентов старше 16 лет и не достигались ни у одного пациента младше 16 лет. При отсутствии ответа на терапию препаратом Орунгал®, капсулы следует рассмотреть возможность перехода на альтернативную терапию.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Исследования по изучению влияния лекарственного средства Орунгал на способность управлять транспортными средствами и работать с техникой не проводилось. Необходимо принимать во внимание возможность возникновения побочных реакций, таких как головокружение, нарушение зрения и потеря слуха (см. раздел «Побочное действие»). При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Условия хранения
Список Б. Хранить при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте.
При температуре от 15 до 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
После вскрытия упаковки препарат годен к употреблению в течение 1 месяца.
3 года. Не использовать по истечении срока годности.