Ревлимид
Лекарственное средство
Форма выпуска:
капсулы
Отпуск из аптек:
по рецепту
ФТГ:
Иммунодепрессивное средство; Иммуномодулирующее средство
АТХ:
Lenalidomide, прочие иммунодепрессанты, иммунодепрессанты, иммунодепрессанты, противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы
EphMRA:
все остальные противоопухолевые препараты; другие иммунодепрессанты
Действующее вещество:
Леналидомид
Проверка совместимости медикаментов при их совместном приёме производится на основании классификации медикаментов, их действующих веществ и осуществляется исходя из предупреждений и лекарственных взаимодействий, отраженных в инструкции по применению лекарственного средства.
Состав
1 капсула 5 мг содержит:
активное вещество: леналидомид 5,0 мг;
вспомогательные вещества: лактоза 147,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 40,0 мг, кроскармеллоза натрия 6,0 мг, магния стеарат 2,0 мг; капсула (корпус/крышечка): титана диоксид 2,9079% / 2,9079%, желатин qsp 100% / qsp 100%; чернила черные (TekPrint™SW-9008/SW-9009): шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный.
1 капсула 10 мг содержит:
активное вещество: леналидомид 10,0 мг;
вспомогательные вещества: лактоза 294,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 80,0 мг, кроскармеллоза натрия 12,0 мг, магния стеарат 4,0 мг; капсула (корпус/крышечка): краситель индиго кармин FD&c Синий 2 0,0000% / 0,0468%, краситель железа оксид желтый 0,1294% / 0,2113%, титана диоксид 2,1816% / 1,6371%, желатин qsp 100%/ qsp 100%; чернила черные (TekPrint™SW-9008/SW-9009): шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный.
1 капсула 15 мг содержит:
активное вещество: леналидомид 15,0 мг;
вспомогательные вещества: лактоза 289,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 80,0 мг, кроскармеллоза натрия 12,0 мг, магния стеарат 4,0 мг; капсула (корпус/крышечка): краситель индиго кармин FD&c Синий 2 0,0000% / 0,0427%, титана диоксид 2,9079% / 1,9565%, желатин qsp 100% / qsp 100%; чернила черные (TekPrint™SW-9008/SW-9009): шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный.
1 капсула 25 мг содержит:
активное вещество: леналидомид 25,0 мг;
вспомогательные вещества: лактоза 200,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 159,0 мг, кроскармеллоза натрия 12,0 мг, магния стеарат 4,0 мг; капсула (корпус/крышечка): титана диоксид 2,9079% / 2,9079%, желатин qsp 100% / qsp 100%; чернила черные (TekPrint™SW-9008/SW-9009): шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный.
Описание
Капсулы 5 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 2 цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета "5 mg" (на корпусе) и "REV" (на крышечке); содержимое капсул - порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.
Капсулы 10 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы, состоящие из корпуса бледно-желтого цвета и крышечки сине-зеленого цвета, с маркировкой черного цвета "10 mg" (на корпусе) и "REV" (на крышечке); содержимое капсул - порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.
Капсулы 15 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы, состоящие из корпуса белого или практически белого цвета и крышечки голубого цвета, с маркировкой черного цвета "15 mg" (на корпусе) и "REV" (на крышечке); содержимое капсул - порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.
Капсулы 25 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета "25 mg" (на корпусе) и "REV" (на крышечке); содержимое капсул - порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.
Взаимодействие с другими медикаментами
Популярные медикаменты с которыми взаимодействует Ревлимид:
- Бензалкония хлорид
- Варфарин
- Варфарин никомед
- Варфарин-obl
- Визаллергол
- Глюкоза
- Декса-гентамицин
- Дексазон
- Дексаметазон
- Дексаметазон-беталек
- Дексатобропт
- Дексона
- Дигоксин
- Дигоксин гриндекс
- Инфликсимаб
- Макситрол
- Мирена
- Новаринг
- Опатанол
- Офтан дексаметазон
- Полидекса
- Полидекса с фенилэфрином
- Статин
- Тобрадекс
- Фарматекс
Фармакотерапевтическая группа
Иммуномодулирующее средство
Фармакодинамика
Леналидомид является ведущим соединением нового класса иммуномодуляторов (IMiDsSM), который обладает как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами. Леналидомид ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), интерлейкин-1β (ИЛ-1β). ИЛ-6 и ИЛ-12, из липосахарид (ЛПС)- стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови (ПМКК).
Леналидомид повышает продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 из ЛПС-стимулированных ПМКК. вследствие чего происходит ингибирование экспрессии, но не ферментной активности циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).
Леналидомид индуцирует пролиферацию Т-клеток и повышает синтез ИЛ-2 и интерферона-1 у. а также повышает цитотоксическую активность собственных клеток-киллеров. Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей, главным образом тех, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5.
На модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц леналидомид индуцирует экспрессию фетального гемоглобина, судя по дифференциации CD34+ стволовых гемопоэтических клеток.
Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста посредством РС-3 клеток опухоли предстательной железы.
Клиническая эффективность и безопасность Ревлимида была подтверждена результатами двух мультицентровых рандомизированных исследований III фазы, в которых больные множественной миеломой получали Ревлимид совместно с дексаметазоном или один дексаметазон в качестве второй линии терапии. По всем критериям эффективности, включая процент полного и частичного ответов, комбинированная терапия Ревлимидом и дексаметазоном превосходила монотерапию дексаметазоном.
Фармакокинетика
Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм: S(-) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.
Абсорбция
После приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается: при этом максимальная концентрация достигается через 0,5-2 часа после однократного приема. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. Максимальная концентрация (Сmах) и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) повышаются пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции. Леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи. Сmах и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме препарата. По данным Сmах и AUC экспозиция леналидомида у больных множественной миеломой выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации (CL/F) у больных множественной миеломой по сравнению со здоровыми добровольцами.
Распределение
In vitro связывание (14С)-леналидомида с белками плазмы больных множественной миеломой и здоровых добровольцев составляло 23% и 29%, соответственно.
Леналидомид присутствует в семенной жидкости (< 0.01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг в день, но не определяется в семенной жидкости спустя 3 дня после прекращения приема препарата.
Метаболизм и выведение
Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома Р450. маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.
По данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости (MRP)l. MRP2 или MRP3. переносчиков органических анионов (ОЛТ) ОАТ1 и ОАТЗ. полипептида- переносчика органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), переносчика органических катионов (ОСТ) ОСТ1 и ОСТ2, белка-переносчика семейства MATE (multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN), OCTN1 и OCTN2.
Неизвестно, проявляет ли леналидомид ингибиторные свойства в отношении энергозависимых переносчиков BSEP (Bile Salt Export Pump - насос экспорта желчных кислот), BCRP, MRP2, ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАТР1В3 или ОСТ2 in vivo, при том, что ингибиторного действия in vitro в концентрациях до 20 мкмоль у него не отмечалось.
Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Таким образом, почечный клиренс превышает скорость гломерулярной фильтрации, тем не менее, процесс выведения носит и активный характер.
При приеме в рекомендованных дозах (5-25 мг/дн) период полувыведения препарата составляет примерно 3 часа у здоровых добровольцев и больных множественной миеломой.
Пожилые пациенты
Специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, нс выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.
Почечная недостаточность
Сmах не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение клиренса креатинина (КК) ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC. Значения AUC повысились примерно в 2,5. 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести и терминальной стадией почечной недостаточности, соответственно, по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью легкой степенью тяжести. Период полувыведения леналидомида повышается примерно с 3,5 часов (у пациентов с КК выше 50 мл/мин) до приблизительно 9 часов (у пациентов с КК менее 50 мл/мин). Примерно 30% препарата выводилось из организма в ходе 4-часового сеанса диализа. Рекомендации по изменению дозы Ревлимида у пациентов с почечной недостаточностью приведены в разделе "Способ применения и дозы".
Печеночная недостаточность
Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (N=16, общий билирубин >1 и <1,5 х ВГН. верхняя граница нормы, или ACT > ВГН) показал отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не получено.
Другие внутренние факторы
Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.
Данных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет.
Показания
Леналидомид в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых больных с множественной миеломой, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата.
- Беременность и период кормления грудью.
- Сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности (см. "Особые указания"),
- Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе "Особые указания".
- Детский возраст (недостаточно клинического опыта применения).
С осторожностью
У пожилых, у больных с почечной недостаточностью и/или печеночной недостаточностью (см. также "Способ применения и дозы"), а также у больных, имеющих тромбоз глубоких вен (в том числе, в анамнезе).
При совместном приеме с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией (см. также "Побочное действие" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"),
У больных с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозы-галактозы, так как капсулы Ревлимида содержат лактозу.
Беременность и лактация
Леналидомид - структурный аналог талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее результатами для талидомида. Риск развития врожденных дефектов очень высок, если Ревлимид применяется во время беременности (см. "Противопоказания"). Женщинам репродуктивного возраста в период лечения препаратом Ревлимид следует использовать эффективные методы контрацепции. Применение леналидомида должно быть прекращено, если у женщины диагностирована беременность, а пациентку необходимо направить на консультацию к врачу, имеющему опыт наблюдения беременных женщин для оценки и клинических рекомендаций. В случае, когда у женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего лечение леналидомидом, диагностируют беременность, женщину также направляют к врачу-специалисту в области тератологии для оценки ситуации и клинических рекомендаций.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим, в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.
Фертильность
Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, приблизительно в 200-500 раз, с учетом площади поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей.
Способ применения и дозы
Лечение Ревлимидом необходимо проводить под наблюдением врача-химиотерапевта.
Ревлимид предназначен только для приема внутрь.
Капсулы Ревлимида, которые нельзя открывать, разламывать или разжевывать, рекомендуется принимать каждый день в одно и то же время до или после приема пищи, проглатывая целиком и запивая водой.
Рекомендуемая начальная доза Ревлимида составляет 25 мг внутрь 1 раз в день в 1-21 день повторных 28-дневных циклов. Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз в день в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28-дневного цикла в ходе первых 4 циклов терапии, а затем по 40 мг 1 раз в день в 1-4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.
Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных. Врачу следует внимательно подбирать дозу дексаметазона. принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.
Если с момента пропущенного приема Ревлимида прошло менее 12 часов, пациент может принять эту пропущенную дозу препарата, а если прошло более 12 часов - пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза Ревлимида должна быть принята на следующий день, в обычное время.
Лечение леналидомидом не должно быть начато, если абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 х 109/л и/или количество тромбоцитов <75х109/л или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов < 30 х 109/л.
Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления
Ниже представлены возможности изменения дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением Ревлимида нельзя исключить.
- Пошаговое снижение дозы
| Начальная доза | 25 мг |
| Доза 1 уровня | 15 мг |
| Доза 2 уровня | 10 мг |
| Доза 3 уровня | 5 мг |
Тромбоцитопения
| Количество тромбоцитов | Рекомендации |
| Снизилось < 30 х 109/л | Остановить лечение Ревлимидом |
| Восстановилось > 30 х 109/л | Возобновить лечение Ревлимидом в дозе 1 уровня 1 раз в день |
| Каждое последующее снижение < 30 х 109/л
| Остановить лечение Ревлимидом |
| Восстановилось > 30 х 109/л | Возобновить лечение Ревлимидом в меньшей дозе (доза 2 или 3 уровня) 1 раз в день. Не использовать дозы препарата ниже 5 мг в день |
Нейтропения
|
Дети и подростки
Ревлимид не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.
Пожилые пациенты
Результаты исследования фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов представлены в разделе "Фармакокинетика". В ходе клинических исследований леналидомид назначался больным множественной миеломой в возрасте до 86 лет. Процент пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших
леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность к препарату пациентов старшей возрастной группы. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции ночек больше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом, во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.
Пациенты с нарушениями функций печени
Фармакокинетика леналидомида не изучалась у пациентов с нарушенной функцией печени, поэтому не представляется возможным представить рекомендации относительно изменения дозы у этой категории пациентов.
Пациенты с нарушениями функций ночек
Леналидомид выделяется, главным образом, почками. В связи с этим риск токсических реакций может возрастать при нарушении функции почек. При назначении Ревлимида пациентам с нарушенной почечной функцией рекомендуется следовать указанным ниже рекомендациям.
Для пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется изменения дозы Ревлимида. В таблице представлены начальные дозы препарата, рекомендуемые в зависимости от степени тяжести нарушения функции почек (для пациентов со средней и тяжелой степенью тяжести почечной недостаточностью, а также терминальной стадией почечной недостаточности).
Начальная доза леналидомида в зависимости от степени тяжести нарушения функции почек
| Состояние функции почек (КК) |
| Рекомендуемая доза Ревлимида (С 1 по 21 день во время повторных 28-дневных циклов) |
|
|
|
|
| Почечная недостаточность средней степени тяжести 30 мл/мин < КК <50 мл/мин |
| 10 мг 1 раз в день* |
| Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести КК < 30 мл/мин, не требуется диализ |
| 15 мг через день ** |
| Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) КК < 30 мл/мин, требуется диализ |
| 5 мг 1 раз в день. В день диализа, дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа.
|
* Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в день после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей се переносимости.
** Доза препарата может быть повышена до 10 мг 1 раз в день при хорошей переносимости терапии.
После начала лечения леналидомидом последующее изменение дозы у пациентов с нарушениями функции почек должно базироваться на индивидуальной переносимости лечения как указывалось ранее.
Побочные эффекты
У больных множественной миеломой, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, наиболее часто встречались следующие побочные реакции: слабость (43,9%), нейтропения (42,2%), запоры (40,5%), диарея (38,5%), мышечные судороги (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%).
К наиболее тяжелым побочным реакциям относились:
- Венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии).
- Нейтропения 4 степени тяжести.
Нейтропения и тромбоцитопения показали наибольшую зависимость от дозы препарата, что позволяет их успешно контролировать путем снижения дозы Ревлимида/дексаметазона. Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена но имеющимся данным).
Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических и пострегистрационных исследованиях у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном
| Системно-органный класс | Побочные реакции (суммарно), частота | Побочные реакции 3-4 степени тяжести, частота |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Очень часто: пневмония, инфекции верхних дыхательных путей. Часто: сепсис, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические), синусит. | Часто: пневмония, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические).
|
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | Нечасто: базалиома, плоскоклеточный рак кожи^*. | Редко: синдром лизиса, опухоли*. |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто: тромбоцитопения^, нейтропения^, анемия, геморрагические нарушения^, лейкопения. Часто: панцитопения. Нечасто: гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия. | Очень часто: Тромбоцитопения^, нейтропения^, лейкопения. Часто: фебрильная нейтропения, анемия. Нечасто: гиперкоагуляция, коагулопатия. |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Нечасто: реакции гиперчувствительности^. | - |
| Нарушения со стороны эндокринной системы | Часто: гипотиреоз, гипертиреоз. | - |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Очень часто: гипокалиемия, снижение аппетита. Часто: гипомагниемия, гипокальциемия, обезвоживание. | Часто: гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия. |
| Нарушения психики | Нечасто: потеря либидо. | Часто: депрессия. |
| Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто: периферическая нейропатия (за исключением двигательной нейропатии), головокружение, тремор извращение вкуса, головная боль. Часто: атаксия, нарушение равновесия. | Часто: инсульт, головокружение, обморок. Нечасто: внутричерепное кровоизлияние^, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга. |
| Нарушения со стороны органа зрения | Очень часто: нечеткость зрительного восприятия. Часто: снижение остроты зрения, катаракта. | Часто: катаракта. Нечасто: слепота. |
| Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Часто: глухота (в том числе тугоухость), шум в ушах. | - |
| Нарушения со стороны сердца | Часто: фибрилляция предсердий, брадикардия. Нечасто: аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия. | Часто: инфаркт миокарда^, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, тахикардия. |
| Нарушения со стороны сосудов | Очень часто: тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)^. Часто: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, экхимозы^. | Очень часто: тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)^. Нечасто: ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса. |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто: одышка, назофарингит, фарингит, бронхит, носовое кровотечение^. | Часто: респираторный дистресс-синдром. Неизвестно: интерстициальный пневмонит*. |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто: запор, диарея, тошнота, рвота. Часто: желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве)^, боль в животе, сухость во рту, стоматит, дисфагия. Нечасто: колит, тифлит. | Часто: диарея, запор, тошнота. Неизвестно: панкреатит*, перфорация желудочно-кишечного тракта (включая перфорацию дивертикула, тонкой и толстой кишки). |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Часто: отклонение значений функциональных проб печени от нормы. Нечасто: печеночная недостаточность*. Неизвестно: острая печеночная недостаточность^*, токсический гепатит^, цитолитический гепатит^*, холестатический гепатит^*, смешанный цитолитический/холестатический гепатит^*. | Часто: отклонение значений функциональных проб печени от нормы. Нечасто: печеночная недостаточность*. Неизвестно: острая печеночная недостаточность^*, токсический гепатит^*. |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто: сыпь. Часто: крапивница, гипергидроз, сухость кожи, кожный зуд, гиперпигментация кожи, экзема. Нечасто: нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации. | Часто: сыпь. Нечасто: ангионевротический отек*. Редко: синдром Стивенса-Джонсона^*, токсический эпидермальный некролиз^*. Неизвестно: лейкоцитокластический васкулит*. |
| Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата | Очень часто: мышечные судороги, боль в костях, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани. Часто: припухание суставов. | Часто: мышечная слабость, боль в костях. Нечасто: припухание суставов. |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Часто: гематурия^, задержка мочи, недержание мочи. Нечасто: приобретенный синдром Фанкони. | Часто: почечная недостаточность. Нечасто: тубулярный почечный некроз. |
| Нарушения со стороны половых органов и молочных желез | Часто: эректильная дисфункция. | - |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Очень часто: повышенная утомляемость, отеки (включая периферические), лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, миалгию, скелетно-мышечную боль, головную боль и озноб). Часто: боль в груди, летаргия. | Часто: повышенная утомляемость. |
^ Подробная информация представлена в конце данного раздела
* Данные пострегистрационных исследований
Дополнительная информация
Тератогенность
Леналидомид является структурным аналогом талидомида - вещества, обладающего активным тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с теми, что описаны для талидомида. Если леналидомид принимается во время беременности, то можно прогнозировать тератогенный эффект, поэтому леналидомид противопоказан при беременности (см. "Противопоказания" и "Особые указания").
Нейтропения и тромбоцитопения
Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (у 5,1% пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто - 0,6% (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо - 0,0%). Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при множественной миеломе сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9,9% и 1,4%, соответственно, у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2?3% и 0,0% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).
Венозная тромбоэмболия
Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии (см. "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов.
Инфаркт миокарда
У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи развития инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.
Геморрагические осложнения
Геморрагические осложнения приведены в соответствие системно-органным классам: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны желудочно-кишечного тракта (ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы).
Аллергические реакции
Имеются сообщения о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Возможна перекрестная реакция между леналидомидом и талидомидом.
Тяжелые кожные реакции
Имеются сообщения о развитии синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). Леналидомид не следует назначать пациентам, у которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида в анамнезе.
Первичные злокачественные опухоли другой локализации
* Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.
Острый миелолейкоз
- Множественная миелома
Случаи острого миелолейкоза наблюдались в клинических исследованиях впервые диагностированной множественной миеломы у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу же после высокой дозы мелфалана и трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток
(ASCT) (см. "Особые указания").
Нарушения со стороны печени
Зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.
Рабдомиолиз
Были отмечены редкие случаи рабдомиолиза, в некоторых из них леналидомид применяли совместно со статинами.
Заболевания щитовидной железы
Были зарегистрированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза (см. раздел "Особые указания: Заболевания щитовидной железы").
Заболевания желудочно-кишечного тракта
Перфорация желудочно-кишечного тракта была зарегистрирована на фоне применения леналидомида. Перфорация желудочно-кишечного тракта может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.
Передозировка
Специального плана действий при передозировке леналидомида у пациентов с множественной миеломой в настоящее время не выработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы - до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.
В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.
Взаимодействие
Ревлимид взаимодействует с ДЕКСАМЕТАЗОН-БЕТАЛЕК
дексаметазон
Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с множественной миеломой, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.
Дигоксин
Одновременное назначение леналидомида с дигоксином сопровождается увеличением плазменной концентрации дигоксина (С
m
ах дигоксина составляла 114%,
a
AUC
0
-∞
108%). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.
Статины
Существует повышенный риск рабдомиолиза в случае совместного применения статинов и леналидомида, который может объясняться суммацией действия этих препаратов. Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в течение первых педель лечения.
Дексаметазон
Одновременный однократный или многократный прием дексаметазона (40 мг/дн) нс оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при многократном приеме в дозе 25 мг/дн.
Пероральные контрацептивы
Дексаметазон, который является обязательным компонентом лечебной схемы с Ревлимидом, может уменьшать эффективность пероральных контрацептивов. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, указанные в Программе предохранения от беременности (см. "Особые указания").
Варфарин
Варфарин
Не отмечено взаимного влияния па фармакокинетические параметры леналидомида и варфарина. Учитывая использование в комплексе с леналидомидом дексаметазона, нельзя исключить влияние последнего на эффекты варфарина. Таким образом, на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина. Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp) Леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не ингибиторов P-gp. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P-gp, хинидина (600 мг 2 раза в дн), или умеренного ингибитора P-gp/субстрата, темсиролимуса (25 мг), не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/дн). Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом.
Особые указания
Лечение Ревлимидом необходимо проводить под наблюдением опытного гематолога или химиотерапевта.
Программа предохранения от беременности
Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности должно распространяться и на женщин, и на мужчин.
Для женщин с несохраненным детородным потенциалом:
Женщина-пациент или женщина, сексуальный партнер мужчины- пациента, НЕ считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из следующих факторов:
- возраст >50 лет и длительность естественной аменореи > 1 года*
- ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом
- двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе
- генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки
*- аменорея вследствие противораковой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличие детородного потенциала
Применение леналидомида у женщин с сохраненным детородным потенциалом противопоказано в тех случаях, если не соблюдены следующие условия:
женщина
- должна знать о возможном тератогенном действии Ревлимида на нерожденного ребенка
- должна понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и 4 недель после лечения Ревлимидом
- даже в случае аменореи должна соблюдать все правила эффективной контрацепции
- быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции
- должна знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность
- должна понимать необходимость соблюдения всех правил эффективной контрацепции на фоне приема Ревлимида. который можно начинать сразу же после получения отрицательных результатов теста на беременность
- должна осознавать необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели
- должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения Ревлимидом
Применение у мужчин:
Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что леналидомид может содержаться в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях, и не определяется через 3 дня после прекращения применения препарата у здоровых добровольцев (см. "Фармакологическое действие. Фармакокинетика"). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида в особых группах пациентов (у пациентов с нарушениями функции почек), у всех пациентов-мужчин принимающих Ревлимид, должны быть соблюдены следующие условия:
мужчина
- должен понимать возможный риск тератогенного действия препарата Ревлимид при сексуальном контакте е беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом должен понимать необходимость использования презервативов (даже после перенесенной вазектомии) при сексуальном контакте с беременными женщинами или женщинами с сохраненным детородным потенциалом, не использующими надежные методы контрацепции в период лечения, и в течение 1 недели после приостановки лечения и/или завершения лечения
- должен понимать, что если его партнерша забеременела во время его лечения Ревлимидом или сразу же после прекращения терапии Ревлимидом, то он должен сразу же проинформировать об этом своего лечащего врача, и что его партнерше рекомендуется обратиться за консультацией к врачу-тератологу.
Врач, назначающий лечение препаратом Ревлимид женщинам с сохраненным детородным потенциалом, должен
- удостовериться в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предохранения от беременности, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию
- получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеуказанной Программы.
Правила контрацепции:
Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начата лечения, во время терапии Ревлимидом и в течение 4 недель после окончания лечения, даже в случае перерывов в лечении. Исключение составляют лишь пациентки, которые воздерживаются от гетеросексуальных отношений на протяжении всего указанного срока, что подтверждается документально ежемесячно. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора метода эффективной контрацепции.
К высокоэффективным методам контрацепции относятся:
- Подкожные гормональные импланты;
- Внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел;
- Депо-препараты медроксипрогестерон ацетата;
- Перевязка маточных труб;
- Вазэктомия партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости);
Прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел).
Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан больным множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения Ревлимидом и дексаметазоном. Для эффективной контрацепции этим пациенткам рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития тромбоэмболий сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств.
Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.
Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем.
Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у пациентки. Тесты на беременность (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) должны выполняться в присутствии врача для всех женщин с сохраненным детородным потенциалом, включая и тех, которые полностью и непрерывно воздерживаются от гетеросексуальных отношений. После того, как пациентки используют эффективный метод контрацепции в течение 4 или более недель, тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу, а затем каждые 4 недели, в том числе и после окончания приема Ревлимида. Результаты теста должны подтвердить отсутствие беременности у пациентки на фоне лечения Ревлимидом.
Мужчины-пациенты должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения Ревлимидом. во время перерыва в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер - беременная женщина или женщина с сохраненным детородным потенциалом, не использующая высокоэффективные методы контрацепции (даже если мужчина перенес вазэктомию).
Дополнительные меры предосторожности
Пациенты не должны передавать Ревлимид другим лицам. Неиспользованный препарат необходимо возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения.
Пациентам не разрешается сдавать кровь или сперму в качестве донора на протяжении всего лечения Ревлимидом и в течение 1 недели после его окончания.
Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата
Чтобы помочь пациентам не допустить воздействия леналидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения предоставит все необходимые обучающие материалы медицинскому персоналу с целью усилить предостережения в отношении тератогенности леналидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом терапии и разъяснить необходимость проведения теста на беременность. Врач должен информировать пациентов мужского и женского пола о тератогенном риске леналидомида и строгих мерах по предохранению от беременности, как указано в Программе предохранения от беременности, и обеспечить пациентов обучающей брошюрой, карточкой пациента и/или эквивалентным инструментом в соответствии с национальной системой карточек пациентов. Контролируемая система распределения включает использование карточек пациентов и/или эквивалентного инструмента для контролирования назначения и/или выдачи препарата и сбора подробных данных, относящихся к показанию, с целью тщательного мониторирования случаев применения по неодобренным показаниям в Российской Федерации. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам репродуктивного возраста должна происходить в течение 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением врача. Женщинам репродуктивного возраста леналидомид может быть выдан/выписан максимально на срок до 4 недель, в то время как другим пациентам - на срок до 12 недель.
Сердечно-сосудистые заболевания
Инфаркт миокарда
Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда у пациентов, принимающих леналидомид, в частности, у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. В случае наличия факторов риска, включая, в первую очередь, тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние пациентов, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии) (см. "Побочное действие").
Венозная и артериальная тромбоэмболия
На фоне комбинированной терапии Ревлимидом и дексаметазоном отмечается повышение частоты венозных тромбоэмболий (в основном, тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), а также артериальных тромбоэмболий (главным образом, инфаркта миокарда и инсульта) у больных множественной миеломой (см. "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами" и "Побочное действие"). Следовательно, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска тромбоэмболий, в том числе и тромбозы в анамнезе. Следует предпринимать меры по возможному устранению таких факторов риска как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Наибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия) должны назначаться с осторожностью больным множественной миеломой, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 120 г/л предполагает прекращение терапии эритропоэтином.
Врачи и пациенты должны внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности.
Для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, рекомендуется использовать низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.
Если у пациента появляются симптомы тромбоэмболии, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии, и симптомы тромбоэмболии будут устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе, при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом.
Нейтропения и тромбоцитопения
Тяжелыми дозо-лимитируюшими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита необходимо выполнять до начала терапии, каждую неделю в течение первых 8 недель терапии леналидомидом и, затем, ежемесячно для мониторинга цитопений. При развитии нейтропении может потребоваться снижение лозы препарата (см. "Способ применения и дозы"). В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любых повышениях температуры. Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелодепрессивными препаратами.
Риск развития нейтропении 4 степени тяжести у больных множественной миеломой при одновременном назначении Ревлимида и дексаметазона очень высок (5,1% в группе пациентов, получавших Ревлимид/дексаметазон, относительно 0,6% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени тяжести регистрируются нечасто (0,6% в группе пациентов, получавших Ревлимид/дексаметазон. относительно 0,0% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Высокая частота развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести отмечается у больных множественной миеломой при одновременном назначении Ревлимида и дексаметазона (9,9% и 1,4%. соответственно, у пациентов на фоне лечения Ревлимидом/дексаметазоном, относительно 2,3% и 0,0% - на фоне лечения плацебо/дексаметазоном). Рекомендуется тщательный контроль со стороны и врача, и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровохарканье, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. "Венозная и артериальная тромбоэмболия" и "Побочное действие, геморрагические осложнения").
Почечная недостаточность
Учитывая преимущественное выделение Ревлимида почками, у пациентов с почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу Ревлимида (см. "Способ применения и дозы").
Заболевания щитовидной железы
Имеются сообщения о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения Ревлимида.
Периферическая нейропатия
Нельзя исключить возможность нейротоксического действия
Ревлимида при длительном его приеме, учитывая структурное подобие молекул Ревлимида и талидомида, который известен своим выраженным нейротоксическим побочным эффектом.
Синдром лизиса опухоли
В связи с выраженной антинеопластической активностью Ревлимида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у пациентов, имеющих большую опухолевую массу. За этими пациентами должно быть организовано соответствующее наблюдение, и применение общепринятых профилактических мер.
Аллергические реакции
Имеются сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности (см. "Побочное действие"), В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.
Тяжелые кожные реакции
Имеются сообщения о случаях синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). При появлении экфолиативных или буллезных высыпаний на коже, или подозрении на развитие ССД или ТЭН следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не следует возобновлять и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых имеются в анамнезе указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.
Развитие первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПОДЛ)
В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 па 100 пациенто-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 пациенто-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Большая часть инвазивных ПОДЛ относилась к солидным опухолям.
В клинических исследованиях у пациентов с вновь диагностированной множественной миеломой, получающих Ревлимид, отмечено увеличение в 4 раза (7%) случаев ПОДЛ по сравнению с контрольной группой (1,8%). Из инвазивных ПОДЛ у пациентов, получающих комбинированное лечение Ревлимидом и мелфаланом, или сразу после применения высоких доз мелфалана и аутологичной трансплантации стволовых клеток, отмечены случаи острого миелоидного лейкоза, синдрома миелоидной дисплазии и солидных опухолей. Случаи развития В-клеточных опухолей (включая лимфому Ходжкина) были отмечены в клинических исследованиях, когда Ревлимид применяли после трансплантации стволовых клеток.
Риск развития ПОДЛ следует учитывать перед назначением препарата Ревлимид. Врачи должны внимательно обследовать пациентов с использованием стандартных диагностических методов для выявления ПОДЛ как перед принятием решения о назначении Ревлимида. так и в течение всего периода лечения Ревлимидом. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.
Нарушения со стороны печени
Печеночная недостаточность, включая случаи смерти, зарегистрирована у пациентов, получавших лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном: острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы тяжелой лекарственной гепатотоксичности остаются неизвестными, хотя в некоторых случаях предыдущее вирусное заболевание печени, исходное повышение активности ферментов печени и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами рисками.
Часто регистрировались отклонения в результатах оценки функции печени, но, обычно, они были бессимптомными и обратимыми после прекращения терапии. После восстановления показателей до исходного уровня терапию можно возобновить в более низкой дозе.
Леналидомид выводится почками. Важно скорректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения концентраций в плазме крови, которые могут повысить риск развития гематологических побочных эффектов или гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени, особенно при наличии сопутствующего вирусного заболевания печени или указания на него в анамнезе, или при применении леналидомида в комбинации с препаратами, вызывающими нарушение функции печени.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Некоторые побочные действия Ревлимида, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения данных видов деятельности.
Форма выпуска/дозировка
Капсулы 5 мг, 10 мг, 15 мг и 25 мг.
Упаковка
По 7 капсул в контурной ячейковой упаковке (блистере) [ламинированная пленка (ПВХ / Aclar®) / фольга алюминиевая].
По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия хранения
В сухом месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не использовать после даты истечения срока годности, указанной на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту