Проверить совместимость лекарств с силденафил: взаимодействие медикаментов при их совместном применении, употребление с алкоголем, можно ли принимать одновременно. [#37970]

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: силденафила цитрат - 28,090 мг (в пересчете на силденафил - 20,000 мг);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; кальция гидрофосфат безводный; кроскармеллоза натрия; магния стеарат;

пленочная оболочка: [гипромеллоза; тальк; титана диоксид; макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000)] или [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая гипромеллозу, тальк, титана диоксид, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000)].

Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой,		содержит:
Действующее вещество:
Силденафила цитрат	70,24 мг	140,48 мг
в пересчете на силденафил	50,0 мг	100,0 мг
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая	71,76 мг	104,52 мг
Лактозы моногидрат	80,0 мг	83,0 мг
Кальция гидрофосфата дигидрат	58,0 мг	103,0 мг
Повидон К-30	12,0 мг	30,0 мг
Магния стеарат	3,0 мг	9,0 мг
Тальк	7,0 мг	15,0 мг
Кроскармеллоза натрия	3,0 мг	8,0 мг
Кремния диоксид коллоидный	2,0 мг	5,0 мг
Магния алюмосиликат	5,0 мг	12,0 мг
Натрия лаурилсульфат	6,0 мг	15,0 мг
Оболочка:
Гипромеллоза	4,0 мг	5,0 мг
Пропиленгликоль	0,52 мг	0,52 мг
Титана диоксид	2,0 мг	2,0 мг
Краситель бриллиантовый голубой	0,5 мг	8,0 мг

Описание лекарственной формы

Таблетки: покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, круглые, двояковыпуклые. На изломе — белого или почти белого цвета.

Дозировка 25 мг

активное вещество: силденафила цитрат (в пересчете на силденафил) — 25,00 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 72,89 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 30,00 мг, кроскармеллоза натрия — 7,50 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) — 1,50 мг, кремния диоксид коллоидный — 1,50 мг, магния стеарат — 1,50 мг;

пленочная оболочка: [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая поливиниловый спирт (40 %), титана диоксид (22,1 %), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350) (20,2 %), тальк (14,8 %), лак алюминиевый на основе красителя индигокармин (2,8 %), железа оксид желтый (железа оксид) (0,1 %)] — 4,50 мг.

Дозировка 50 мг

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 145,77 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 60,00 мг, кроскармеллоза натрия — 15,00 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) — 3,00 мг, кремния диоксид коллоидный — 3,00 мг, магния стеарат — 3,00 мг;

Дозировка 100 мг

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 291,55 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 120,00 мг, кроскармеллоза натрия — 30,00 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) — 6,00 мг, кремния диоксид коллоидный — 6,00 мг, магния стеарат — 6,00 мг;

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Таблетки голубого цвета, ромбовидной формы, двояковыпуклые, покрытые плёночной оболочкой, с риской на одной стороне.

Популярные медикаменты с которыми взаимодействует Силденафил:

Все взаимодействующие медикаменты

Силденафил - мощный селективный ингибитор циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) - специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5). Поскольку ФДЭ5, ответственная за распад цГМФ, содержится не только в кавернозном теле полового члена, но и в сосудах легких, силденафил, являясь ингибитором этого фермента, увеличивает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов и вызывает их расслабление. У пациентов с легочной гипертензией (ЛГ) прием силденафила приводит к расширению сосудов легких и, в меньшей степени, других сосудов.

Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro. Его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов фосфодиэстеразы: ФДЭ6, участвующей в передаче светового сигнала в сетчатой оболочке глаза - в 10 раз; ФДЭ1 - в 80 раз; ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ7-ФДЭ11 - более чем в 700 раз. Активность силденафила в отношении ФДЭ5 более чем в 4000 раз превосходит его активность в отношении ФДЭЗ, цАМФ-специфической фосфодиэстеразы, участвующей в сокращении миокарда.

Силденафил вызывает небольшое и преходящее снижение артериального давления (АД), которое в большинстве случаев не сопровождается клиническими симптомами. После приема силденафила внутрь в дозе 100 мг максимальное снижение систолического и диастолического АД в положении лежа составило в среднем 8,3 мм рт. ст. и 5,3 мм рт. ст. соответственно. После приема силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у здоровых мужчин-добровольцев отмечалось максимальное снижение систолического и диастолического АД в положении лежа в среднем на 9,0 мм рт. ст. и 8,4 мм рт. ст. соответственно.

После приема силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с системной артериальной гипертензией систолическое и диастолическое АД снижалось в среднем на 9,4 мм рт. ст. и 9,1 мм рт. ст. соответственно.

У пациентов с ЛГ, получавших силденафил в дозе 80 мг 3 раза в сутки, снижение АД было менее выраженным: систолическое и диастолическое АД снижалось на 2 мм рт. ст.

При однократном приеме внутрь в дозах до 100 мг здоровыми добровольцами силденафил не оказывал существенного влияния на показатели электрокардиограммы (ЭКГ). При применении силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с ЛГ клинически значимые изменения ЭКГ не выявлялись.

При изучении гемодинамических эффектов силденафила при однократном приеме внутрь в дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелым коронарным атеросклерозом (стеноз, по крайней мере, одной коронарной артерии более 70 %) среднее систолическое и диастолическое АД в покое снизилось на 7 % и 6 % соответственно, по сравнению с исходным уровнем. Систолическое давление в легочной артерии снижалось в среднем на 9 %. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не ухудшал кровоток в стенозированных коронарных артериях.

У некоторых пациентов через 1 час после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фансворса-Мунселя 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности цветовосприятия (синего/зеленого цветов); через 2 часа после приема силденафила эти изменения исчезали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6, участвующей в процессе передачи света в сетчатой оболочке глаза. Силденафил не оказывает влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, данные электроретинографии, внутриглазное давление или диаметр зрачка.

У пациентов с подтвержденной начальной возрастной дегенерацией макулы силденафил при однократном приеме в дозе 100 мг не вызывал существенных изменений зрительных функций, в частности, остроты зрения, оцениваемой с помощью решетки Амслер, способности различать цвета светофора, оцениваемые методом периметрии Хамфри, и преходящих нарушений зрительных функций, оцениваемых с помощью метода фотостресса.

Эффективность у взрослых пациентов с ЛГ при совместном применении с эпопростенолом

Исследовали эффективность силденафила у 278 пациентов с первичной Л Г (63 %), ЛГ, ассоциировавшейся с системными заболеваниями соединительной ткани (30 %), и Л Г, развившейся после хирургического лечения врожденных пороков сердца (7 %). У большинства пациентов имелся II (107; 39%) или III (160; 58 %) функциональный класс ЛГ по классификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), реже определялись I (1; 0,4 %) или IV (9; 3 %) функциональные классы. Пациентов с фракцией выброса левого желудочка менее 45 % или фракцией укорочения размера левого желудочка менее 0,2 в исследование не включали, так же как и пациентов, для которых оказалась неэффективной терапия бозентаном. Силденафил в дозах 20 мг, 40 мг или 80 мг применяли вместе со стандартной терапией (пациенты контрольной группы получали плацебо). Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физической нагрузке по тесту 6-минутной ходьбы через 12 недель после начала лечения. Во всех трех группах пациентов, получавших силденафил в разных дозах, она достоверно увеличивалась по сравнению с плацебо. Увеличение пройденной дистанции (с поправкой на плацебо) составило 45 м, 46 м и 50 м у пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно. Достоверных различий между группами пациентов, принимавших силденафил, не выявлено. Улучшение в результатах теста 6-минутной ходьбы отмечалось после 4 недель терапии. Данный эффект сохранялся на 8-й и 12-й неделях терапии. Средний терапевтический эффект последовательно наблюдался в результатах теста 6-минутной ходьбы во всех группах силденафила по сравнению с плацебо в популяциях пациентов, специально отобранных по следующим признакам: демографическим, географическим и по особенностям заболевания. Базовые параметры (тест ходьбы и гемодинамика) и эффекты, в основном, были схожими в группах пациентов с ЛГ различных функциональных классов по ВОЗ и различных этиологий.

Статистически значимое повышение результатов теста 6-минутной ходьбы наблюдалось в группе пациентов, получавших 20 мг силденафила. Для пациентов с ЛГ функциональных классов II и III улучшение результатов теста 6-минутной ходьбы, скорректированные по плацебо, составляет 49 м и 45 м соответственно.

У пациентов, получавших силденафил во всех дозах, среднее давление в легочной артерии достоверно снижалось по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг, снижение давления в легочной артерии с поправкой на эффект плацебо составило: 2,7 мм рт. ст., 3,0 мм рт. ст. и 5,1 мм рт. ст. соответственно. Кроме того, выявлялось улучшение следующих показателей: сопротивление легочных сосудов, давление в правом предсердии и сердечный выброс. Изменения частоты сердечных сокращений и системного АД были незначительными. Степень снижения сопротивления легочных сосудов превосходила степень снижения периферического сосудистого сопротивления. У пациентов, получавших силденафил, выявили тенденцию к улучшению клинического течения заболевания, в частности снижение частоты госпитализаций по поводу ЛГ. Доля пациентов, состояние которых улучшилось, по крайней мере, на один функциональный класс по классификации ВОЗ в течение 12 недель в группах силденафила была выше (28 %, 36 % и 42 % пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно), чем в группе плацебо (7 %). Кроме того, лечение силденафилом по сравнению с плацебо приводило к улучшению качества жизни, особенно по показателям физической активности, и тенденции к улучшению индекса одышки Борга. Процент пациентов, которым к стандартной терапии пришлось добавить препарат еще одного класса, в группе плацебо был выше (20 %), чем в группах пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг (13 %), 40 мг (16 %) и 80 мг (10 %).

Информация по долгосрочной выживаемости

В продленном исследовании было установлено, что силденафил повышает выживаемость пациентов с ЛГ.

Эффективность силденафила изучали у 267 пациентов со стабильным течением ЛГ на фоне внутривенного введения эпопростенола. В исследование включали пациентов с первичной ЛГ и ЛГ, ассоциировавшейся с системными заболеваниями соединительной ткани.

Пациенты были рандомизированы на группы плацебо и силденафила (с фиксированным подбором доз, начиная с дозы 20 мг, до 40 мг и затем 80 мг, 3 раза в сутки) при комбинированной терапии с внутривенным введением эпопростенола. Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физической нагрузке по тесту 6- минутной ходьбы через 16 недель после начала лечения. Увеличение пройденной дистанции в группе силденафила составило 30,1 м против 4,1 м в группе плацебо. У пациентов, принимавших силденафил, среднее давление в легочной артерии достоверно снижалось на 3,9 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо.

Клинические исходы

Терапия силденафилом значительно увеличивала время до клинического ухудшения Л Г по сравнению с плацебо. По оценке Каплана-Майера, у пациентов, получающих плацебо, риск развития ухудшения был в три раза выше (пропорция пациентов с ухудшением в группе плацебо составила 0,187 (0,12-0,26), а в группе лечения силденафилом - 0,062 (0,02-0,10), доверительный интервал 95 %). Период времени до клинического ухудшения определялся как время от рандомизации пациентов до первых признаков ухудшения (летальный исход, трансплантация легкого, инициирование терапии бозентаном или изменение дозы эпопростенола из-за клинического ухудшения). У 23 пациентов из группы плацебо отмечали признаки клинического ухудшения (17,6%), в то время как в группе силденафила ухудшение отмечалось у 8 пациентов (6 %).

У пациентов с первичной ЛГ отмечали среднее отклонение в тесте 6-минутной ходьбы: при одновременном применении с силденафилом - 26,39 м, при применении с плацебо - 11,84 м. У пациентов с ЛГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани - 18,32 ми 17,5 м соответственно.

Эффективность и безопасность применения силденафила у взрослых пациентов с ЛГ (при одновременном применении с бозентаном)

В целом, профиль побочных эффектов в двух группах (одновременное применение силденафила и бозентана и монотерапия бозентаном) был одинаковый и соответствовал профилю побочных эффектов при применении силденафила.

Силденафил - селективный ингибитор циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ)-специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5).

Силденафил не оказывает прямого расслабляющего влияния на изолированное кавернозное тело человека, но активно усиливает расслабляющий эффект N0 на эту ткань посредством ингибирования ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ в кавернозном теле.

Ингибирование ФДЭ5 под влиянием Силденафила приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозном теле, в результате чего происходит расслабление гладких мышц и усиление кровотока в кавернозном теле.

Применение Силденафила в рекомендованных дозах неэффективно при отсутствии сексуальной стимуляции.

Опыты in vitro показали, что Силденафил избирателен в отношении ФДЭ5. Его действие на ФДЭ5 во много раз превосходит по своей силе на другие известные фосфодиэстеразы: в 10 раз больше, чем для ФДЭ 6, больше, чем в 80 раз - для ФДЭ1 и более чем в 700 раз - для ФДЭ 2, ФДЭ 3, ФДЭ 4, ФДЭ 7- 11. Силденафил в 4000 раз сильнее ингибирует ФДЭ5, чем ФДЭЗ, что особенно важно, так как ФДЭЗ вовлечена в процесс контроля сердечных сокращений.

Исследования на здоровых добровольцах показали, что применение Силденафила в дозах до 100 мг не приводит к клинически значимым изменениям ЭКГ. Отмеченное снижение систолического и диастолического давления не превышает 9 мм. рт. ст. Однако в литературе имеются данные о том, что более выраженный, но также переходящий эффект на артериальное давление отмечался у пациентов, принимающих нитраты (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Силденафил — мощный селективный ингибитор цГМФ-специфической ФДЭ-5.

Механизм действия

Реализация физиологического механизма эрекции связана с высвобождением оксида азота (NO) в кавернозном теле во время сексуальной стимуляции. Это, в свою очередь, приводит к увеличению уровня цГМФ, последующему расслаблению гладкомышечной ткани кавернозного тела и увеличению притока крови.

Силденафил не оказывает прямое расслабляющее действие на изолированное кавернозное тело человека, но усиливает эффект оксида азота (NO) посредством ингибирования ФДЭ-5, которая ответственна за распад цГМФ.

Силденафил селективен в отношении ФДЭ-5 in vitro, его активность в отношении ФДЭ-5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов ФДЭ: ФДЭ-6 — в 10 раз; ФДЭ-1 — более чем в 80 раз; ФДЭ-2, ФДЭ-4, ФДЭ-7 — ФДЭ-11 — более чем в 700 раз. Силденафил в 4000 раз более селективен в отношении ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-3, что имеет важнейшее значение, поскольку ФДЭ-3 является одним из ключевых ферментов регуляции сократимости миокарда.

Обязательным условием эффективности силденафила является сексуальная стимуляция.

Клинические данные

Кардиологические исследования. Применение силденафила в дозах до 100 мг не приводило к клинически значимым изменениям ЭКГ у здоровых добровольцев. Максимальное снижение сАД в положении лежа после приема силденафила в дозе 100 мг составило 8,3 мм рт. ст., а дАД — 5,3 мм рт. ст. Более выраженный, но также преходящий эффект на АД отмечался у пациентов, принимавших нитраты (см. «Противопоказания», «Взаимодействие»).

В исследовании гемодинамического эффекта силденафила в однократной дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелой ИБС (более чем у 70% пациентов был стеноз по крайней мере одной коронарной артерии) сАД и дАД в состоянии покоя уменьшалось на 7 и 6% соответственно, а легочное сАД снижалось на 9%. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не нарушал кровоток в стенозированных коронарных артериях, а также приводил к увеличению (примерно на 13%) аденозининдуцированного коронарного потока как в стенозированных, так и в интактных коронарных артериях.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 144 пациента с эректильной дисфункцией и стабильной стенокардией, принимающих антиангинальные препараты (кроме нитратов), выполняли физические упражнения до того момента, когда выраженность симптомов стенокардии уменьшилась. Продолжительность выполнения упражнения была достоверно больше (19,9 с; 0,9–38,9 с) у пациентов, принимавших силденафил в однократной дозе 100 мг, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучали эффект переменой дозы силденафила (до 100 мг) у мужчин (n=568) с эректильной дисфункцией и артериальной гипертензией, принимающих более двух антигипертензивных препаратов. Силденафил улучшил эрекцию у 71% мужчин по сравнению с 18% в группе плацебо. Частота неблагоприятных эффектов была сравнима с таковой в других группах пациентов, так же как у лиц, принимающих более трех антигипертензивных препаратов.

Исследования зрительных нарушений. У некоторых пациентов через 1 ч после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фарнсуорта-Манселла 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности различать оттенки цвета (синего/зеленого). Через 2 ч после приема препарата эти изменения отсутствовали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ-6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке глаза. Силденафил не оказывал влияние на остроту зрения, восприятие контрастности, электроретинограмму, ВГД или диаметр зрачка.

В плацебо-контролируемом перекрестном исследовании пациентов с доказанной ранневозрастной макулярной дегенерацией (n=9) силденафил в однократной дозе 100 мг переносился хорошо. Не были выявлены никакие клинически значимые изменения зрения, оцениваемые по специальным визуальным тестам (острота зрения, решетка Амслера, цветовое восприятие, моделирование прохождения цвета, периметр Хамфри и фотостресс).

Эффективность

Эффективность и безопасность силденафила оценивали в 21 рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью до 6 мес у 3000 пациентов в возрасте от 19 до 87 лет, с эректильной дисфункцией различной этиологии (органическая, психогенная или смешанная). Эффективность препарата оценивали глобально с использованием дневника эрекций, международного индекса эректильной функции (валидированный опросник о состоянии сексуальной функции) и опроса партнера.

Эффективность силденафила, определенная как способность достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворительного полового акта, была продемонстрирована во всех проведенных исследованиях и подтверждена в долгосрочных исследованиях, продолжительностью 1 год. В исследованиях с применением фиксированной дозы соотношение пациентов, сообщивших, что терапия улучшила их эрекцию, составляло: 62% (доза силденафила — 25 мг), 74% (доза силденафила — 50 мг) и 82% (доза силденафила — 100 мг) против 25% в группе плацебо). Анализ международного индекса эректильной функции показал, что дополнительно к улучшению эрекции лечение силденафилом также повышало качество оргазма, позволяло достичь удовлетворения от полового акта и общего удовлетворения.

Согласно обобщенным данным, среди пациентов, сообщивших об улучшении эрекции при лечении силденафилом были 59% больных сахарным диабетом, 43% пациентов, перенесших радикальную простатэктомию и 83% пациентов с повреждениями спинного мозга (против 16, 15 и 12% в группе плацебо соответственно).

Силденафил — мощный селективный ингибитор циклогуанозинмонофосфат (цГМФ) — специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5). Восстанавливает нарушенную эректильную функцию за счет усиления притока крови к половому члену.

При активации связи NO/цГМФ, которая происходит под действием сексуальных стимулов, подавление ФДЭ5 силденафилом приводит к повышению цГМФ в кавернозном теле. Таким образом, для развития желаемого фармакологического действия силденафила необходима сексуальная стимуляция.

Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro, его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов фосфодиэстеразы: ФДЭ6 — в 10 раз; ФДЭ1 — более чем в 80 раз; ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ7-ФДЭ11 — более чем в 700 раз. Силденафил в 4000 раз более селективен в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭ3, что имеет важнейшее значение, поскольку ФДЭ3 является одним из ключевых ферментов регуляции сократимости миокарда.

Силденафил вызывает небольшое и транзиторное снижение артериального давления (АД), которое в большинстве случаев не имеет клинических проявлений. Среднее максимальное снижение систолического АД в положении лежа, после приема силденафила внутрь в дозе 100 мг составляет 8,3 мм рт. ст. Соответствующее изменение диастолического АД составляет 5,3 мм рт. ст. Однократный прием внутрь силденафила в дозе 100 мг не сопровождался клинически значимыми изменениями на электрокардиограмме (ЭКГ) у здоровых добровольцев. Силденафил не оказывает влияния на сердечный выброс и не изменяет кровоток через стенозированные артерии. Более выраженное, но также преходящее действие на АД отмечалось у пациентов, принимавших нитраты.

У некоторых пациентов через 1 час после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фарнсворта-Мунселя 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности различать оттенки цвета (синего/зеленого). Через 2 часа после приема препарата эти изменения отсутствовали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке глаза. Силденафил не оказывает влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, электроретинограмму, внутриглазное давление или диаметр зрачка.

Всасывание

Силденафил быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь. Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 41 % (от 25 % до 63 %). Максимальная концентрация силденафила в плазме крови (Сmах) достигается через 30-120 мин (в среднем - через 60 мин) после приема внутрь натощак. После приема силденафила 3 раза в сутки в диапазоне доз от 20 мг до 40 мг площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) и Сmах увеличиваются пропорционально дозе. При приеме силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки его концентрация в плазме крови увеличивается нелинейно. При одновременном приеме с пищей скорость всасывания силденафила снижается. При одновременном приеме с жирной пищей время достижения максимальной концентрации (ТСmах) увеличивается на 60 мин, а Сmах уменьшается в среднем на 29 %, однако степень всасывания существенно не изменяется (AUC снижается на 11 %).

Распределение

Объем распределения силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л. После приема внутрь силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки максимальная концентрация силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет около 113 нг/мл. Связь силденафила и его основного циркулирующего N-деметильного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96 % и не зависит от общей концентрации силденафила. Через 90 мин после приема силденафила в сперме здоровых добровольцев обнаружено менее 0,0002 % дозы силденафила (в среднем 188 нг).

Метаболизм

Силденафил метаболизируется, главным образом, в печени под действием микросомальных изоферментов цитохрома Р450: изофермент CYP3A4 (основной путь) и изофермент CYP2C9 (дополнительный путь). Основной циркулирующий активный метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила. Селективность действия этого метаболита на ФДЭ сопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет около 50 % активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови составляет около 40 % от концентрации силденафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму; конечный период его полувыведения (Т1/2) составляет около 4 часов. У пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) соотношение концентраций N-деметильного метаболита и силденафила выше. Концентрация N-деметильного метаболита в плазме крови составляет около 72 % от таковой силденафила (20 мг 3 раза в сутки). Вклад метаболита в фармакологическую активность силденафила составляет 36 %, его вклад в клинический эффект препарата неизвестен.

Выведение

Общий клиренс силденафила составляет 41 л/час, а конечный Т1/2 - 3-5 часов. После приема внутрь силденафил выводится в виде метаболитов в основном кишечником (около 80 % дозы) и, в меньшей степени, почками (около 13 % дозы).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила и его активного N-деметильного метаболита в плазме крови примерно на 90 % выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-45 лет). Поскольку связывание силденафила с белками плазмы крови зависит от возраста пациента, концентрация свободного силденафила в плазме крови у пожилых пациентов выше примерно на 40 %.

Пациенты с нарушением функции почек

При легкой и умеренной степени почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) 30-80 мл/мин) фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменяется. При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к увеличению AUC на 100% и Сmах на 88 % по сравнению с показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC и Cmax N-деметильного метаболита выше на 200 % и 79 % соответственно, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печени

У добровольцев с нарушениями функции печени легкой или средней степени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (85 %) и Сmах (47 %) по сравнению с показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.

Популяционная фармакокинетика

При изучении фармакокинетики силденафила у пациентов с ЛАГ в популяционную фармакокинетическую модель включили возраст, пол, расовую принадлежность, показатели функции почек и печени. Данные, которые использовали для популяционного анализа, включали в себя широкий спектр демографических и лабораторных параметров, связанных с состоянием функции печени и почек. Демографические показатели, а также параметры функции печени или почек не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетику силденафила у пациентов с ЛАГ.

У пациентов с ЛАГ после приема силденафила в дозах от 20 мг до 80 мг 3 раза в сутки его средние равновесные концентрации были на 20-50 % выше, чем у здоровых добровольцев. Минимальная концентрация силденафила в плазме крови (Сmax) была в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Полученные данные указывают на снижение клиренса и/или увеличение биодоступности силденафила после приема внутрь у пациентов с ЛАГ по сравнению со здоровыми добровольцами.

После приема внутрь Силденафил быстро всасывается. ТСmаx после приема внутрь, натощак - 0,5 - 2 ч, биодоступность - 41 % (25 - 60 %). При приеме с жирной пищей Сmах снижается, в среднем, на 29 %, а время достижения максимальной концентрации (Тmах) увеличивается на 60 мин., однако степень абсорбции достоверно не изменяется (площадь под кривой концентрация-время (AUC) снижается примерно на 11 %). Объем распределения в равновесном состоянии - 105 л. Связь с белками плазмы - 96 % и не зависит от общей концентрации препарата. Метаболизируется главным образом под действием CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (дополнительный путь) микросомальных ферментов печени с образованием метаболитов. Основным циркулирующим активным метаболитом является N-дезметилметаболит, активность которого составляет 50 % активности Силденафила. N-дезметилметаболит подвергается дальнейшему метаболизму.

Т1/2 Силденафила и N-дезметилметаболита - 3 - 5 ч.

Общий клиренс - 41 л/ч.

Выводится в виде неактивных метаболитов кишечником (80 %) и почками (15 %).

У больных с легкой (клиренс креатинина (КК) 50 - 80 мл/мин.) и умеренной (КК 30 - 49 мл/мин.) степенью почечной недостаточности фармакокинетика Силденафила после однократного приёма внутрь в дозе 50 мг не изменяется. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин.), и у пожилых людей клиренс Силденафила снижен, а значение AUC увеличивается на 100 % и Сmах - на 88 % по сравнению с показателями пациентов с нормальной функцией почек той же возрастной группы.

У пациентов с циррозом печени (стадии А и В по классификации Чайлд-Пью) клиренс Силденафила снижается. Это приводит к увеличению AUC на 84 %, а Сmах на 47 % по сравнению с показателями пациентов с нормальной функцией печени той же возрастной группы.

Фармакокинетика силденафила в рекомендуемом диапазоне доз носит линейный характер.

Всасывание. После приема внутрь силденафил быстро всасывается. Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 40% (от 25 до 63%). In vitro силденафил в концентрации около 1,7 нг/мл (3,5 нмоль) подавляет активность ФДЭ-5 человека на 50%. После однократного приема силденафила в дозе 100 мг средняя C_max свободного силденафила в плазме крови мужчин составляет около 18 нг/мл (38 нмоль) и достигается при приеме силденафила внутрь натощак в среднем в течение 60 мин (от 30 до 120 мин). При приеме в сочетании с жирной пищей скорость всасывания снижается: С_max уменьшается в среднем на 29%, а T_max увеличивается на 60 мин, однако степень абсорбции достоверно не изменяется (AUC снижается на 11%).

Распределение. V_ss силденафила составляет в среднем 105 л. Связь силденафила и его основного циркулирующего N-деметильного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96% и не зависит от общей концентрации препарата. Менее 0,0002% дозы силденафила (в среднем 188 нг) обнаружено в сперме через 90 мин после приема препарата.

Метаболизм. Силденафил метаболизируется главным образом в печени под действием изофермента цитохрома СYР3А4 (основной путь) и изофермента цитохрома СYР2С9 (минорный путь). Основной циркулирующий активный метаболит, образующийся в результате N-деметилирования силденафила, подвергается дальнейшему метаболизму. Селективность действия этого метаболита в отношении ФДЭсопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ-5 in vitro составляет около 50% активности силденафила.

Концентрация метаболита в плазме крови здоровых добровольцев составляла около 40% от концентрации силденафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму; T_1/2 составляет около 4 ч.

Выведение. Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, а конечный T_1/2 — 3–5 ч. После приема внутрь, так же как после в/в введения, силденафил выводится в виде метаболитов, в основном кишечником (около 80% пероральной дозы) и в меньшей степени — почками (около 13% пероральной дозы).

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. У здоровых пожилых пациентов (старше 65 лет) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила в плазме крови примерно на 40% выше, чем у молодых (18–45 лет). Возраст не оказывает клинически значимое влияние на частоту развития побочных эффектов.

Нарушения функции почек. При легкой (Cl креатинина — 50–80 мл/мин) и умеренной (Cl креатинина — 30–49 мл/мин) степени почечной недостаточности фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменяется. При тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина ≤30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к примерно двукратному увеличению значения AUC (100%) и C_max (88%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы.

Нарушения функции печени. У пациентов с циррозом печени (стадии А и В по классификации Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению значения AUC (84%) и C_max (47%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у больных с тяжелыми нарушениями функции печени (стадия С по классификации Чайлд-Пью) не изучалась.

Легочная гипертензия.

Лечение нарушений эрекции, характеризующихся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта. Силденафил эффективен только при наличии сексуальной стимуляции.

Лечение эректильной дисфункции, характеризующейся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта. Эффективен только при сексуальной стимуляции.

Повышенная чувствительность к силденафилу или к любому другому компоненту препарата;

веноокклюзионная болезнь легких;

одновременное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любой форме;

одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в том числе кетоконазолом, итраконазолом и ритонавиром) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

одновременное применение с ингибиторами ФДЭ5, включая силденафил, гипотензивными средствами - стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, так как это может приводить к симптоматической артериальной гипотензии;

потеря зрения в одном глазу вследствие передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва, наследственные дегенеративные заболевания сетчатой оболочки глаза (пигментный ретинит);

тяжелое нарушение функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);

инсульт или инфаркт миокарда в анамнезе;

тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст., диастолическое АД менее 50 мм рт. ст.);

возраст до 18 лет (исследования эффективности и безопасности не проводились).

Печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность тяжелой степени тяжести, совместное применение с ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A4, совместное применение с ритонавиром (максимальная разовая доза составляет 25 мг), дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозную мальабсорбция.

Гиперчувствительность к Силденафилу или к любому другому компоненту препарата; одновременный постоянный (или с перерывами) прием донаторов оксида азота или органических нитратов или нитритов в любых лекарственных формах (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"); одновременный прием других лекарственных средств, стимулирующих эрекцию.

Препарат Силденафил не предназначен для применения у детей до 18 лет, а также для применения у женщин.

Повышенная чувствительность к активному веществу или любой из вспомогательных веществ препарата.

Одновременное применение с донорами оксида азота (такими как амилнитрит) или нитратами в любой форме противопоказано, поскольку известно, что силденафил влияет на пути метаболизма оксида азота / циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и потенцирует гипотензивное действие нитратов.

Одновременное применение ингибиторов ФДЭ-5 (в том числе силденафила) со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, поскольку может привести к симптоматической гипотензии (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Состояния, при которых не рекомендуется сексуальная активность (например тяжелые сердечно-сосудистые расстройства, такие как нестабильная стенокардия или сердечная недостаточность тяжелой степени).

Потеря зрения на один глаз вследствие неартериальнои передней ишемической невропатии зрительного нерва независимо от того, связана эта патология с предыдущим применением ингибиторов ФДЭ-5 или нет.

Наличие таких заболеваний, как нарушение функции печени тяжелой степени, артериальная гипотензия (артериальное давление ниже 90/50 мм рт. Ст.), Недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда и известные наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, такие как пигментный ретинит (небольшое количество таких пациентов имеет генетические расстройства ФДЭ сетчатки), поскольку безопасность силденафила не исследовались в таких подгруппах пациентов.

I или IV функциональные классы ЛАГ (эффективность и безопасность не установлены);

анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) и заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз);

заболевания, сопровождающиеся кровотечением, или обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;

сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, жизнеугрожающие аритмии, артериальная гипертензия (АД > 170/100 мм рт. ст.), обструкция выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), редко встречающийся синдром множественной системной атрофии, проявляющийся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы, гиповолемия;

Заболевания сердечно-сосудистой системы (сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, инфаркт, инсульт или жизнеугрожающие аритмии, перенесенные в последние 6 месяцев, артериальная гипертензия (АД более 170/100 мм. рт. ст.) или артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт. ст.), синдром множественной системной атрофии, анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони), приапизм, серповидноклеточная анемия, множественная миелома, тромбоцитемия, лейкоз, одновременный прием альфа-адреноблокаторов, заболевания, сопровождающиеся кровоточивостью, обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. См. раздел "Особые указания". Наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, пациенты с эпизодами развития передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва в анамнезе.

одновременное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в том числе эритромицином, саквинавиром, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном) и α-адреноблокаторами;

одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4.

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Для диагностики нарушений эрекции, определения их возможных причин и выбора адекватного лечения необходимо собрать полный медицинский анамнез и провести тщательное физикальное обследование. Средства лечения эректильной дисфункции должны использоваться с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (ангуляция полового члена, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони) или у пациентов с факторами риска развития приапизма (серповидноклеточная анемия, множественная миелома, лейкемия).

Препараты, предназначенные для лечения нарушений эрекции, не следует назначать мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательна.

Сексуальная активность представляет определенный риск при наличии заболеваний сердца, поэтому перед началом любой терапии по поводу нарушений эрекции врачу следует направить пациента на обследование состояния сердечно-сосудистой системы. Применение силденафила противопоказано у пациентов с сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией, перенесенным за последние шесть месяцев инфарктом миокарда или инсультом, гипотонией (АД Сердечно-сосудистые осложнения

При постмаркетинговом применении силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как серьезные сердечно-сосудистые осложнения (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности и некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными теми или иными факторами.

Гипотензия

Силденафил оказывает системное вазодилатирующее действие, приводящее к преходящему снижению АД, что не является клинически значимым явлением и не приводит к каким-либо последствиям у большинства пациентов. Тем не менее, до назначения силденафила врач должен тщательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего действия у пациентов с соответствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности. Повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.

Поскольку совместное применение силденафила и альфа-адреноблокаторов может привести к симптоматической гипотензии у отдельных чувствительных пациентов, силденафил следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, прием силденафила следует начинать только после достижения стабилизации показателей гемодинамики у этих пациентов. Следует также рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы силденафила (см. раздел «Способ применения и дозы»). Врач должен проинформировать пациента о том, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии.

В некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях сообщается о случаях внезапного ухудшения или потери слуха, связанных с применением всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил. Однако в большинстве случаев у этих пациентов имелись факторы риска развития данной патологии. Причинно-следственной связи между применением ингибиторов ФДЭ5 и внезапным ухудшением слуха или потерей слуха не установлено. Пациента следует предупредить о том, что в случае внезапного снижения или внезапной потери слуха необходимо прекратить терапию силденафилом и немедленно проконсультироваться с врачом.

Силденафил усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия (донатора оксида азота) на тромбоциты человека in vitro. Данные о безопасности применения силденафила у пациентов со склонностью к кровоточивости или обострением язвенной болезни желудка и 12-персоной кишки отсутствуют, поэтому силденафил у этих пациентов следует применять с осторожностью (см. раздел «С осторожностью»).

Безопасность и эффективность применения силденафила совместно с другими средствами лечения нарушений эрекции не изучались, поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется.

В опытах на животных силденафил не оказывал прямого или непрямого нежелательного действия на течение беременности и развитие эмбриона/плода. Исследования на животных показали токсическое воздействие по отношению к постнатальному развитию. Поскольку адекватные контролируемые исследования применения силденафила у беременных не проводились, применять препарат Силденафил во время беременности можно только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли силденафил в грудное молоко. При необходимости применения препарата Силденафил грудное вскармливание следует прекратить.

Доклинические исследования не показали отрицательного влияния силденафила на фертильность.

Препарат не предназначен для применения у женщин (см. раздел "Противопоказания для применения").

Внутрь. Рекомендуемая доза препарата Силденафил - 20 мг 3 раза в сутки с интервалом около 6-8 часов независимо от приема пищи. Максимальная рекомендуемая доза составляет 60 мг.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется, однако при плохой переносимости препарата дозу снижают до 20 мг 2 раза в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) применение препарата не исследовалось (см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с нарушением функции печени

Пожилые пациенты (65 лет и старше)

При легкой и среднетяжелой степени ХПН (КК 30 - 80 мл/мин.) коррекции дозы не требуется.

Дети

Применение силденафила у детей младше 18 лет противопоказано (недостаточно данных по эффективности и безопасности).

Пациенты, получающие сопутствующую терапию

Одновременное применение силденафила и эпопростенола рассматривается в разделах "Фармакодинамика" и "Побочное действие".

Контролируемые исследования по оценке эффективности и безопасности применения силденафила в сочетании с другими препаратами (бозентан, илопрост) для лечения ЛГ не проводились. Комбинированную терапию препаратом Силденафил с указанными препаратами следует проводить с осторожностью. Возможно, может потребоваться коррекция дозы силденафила. Тем не менее, нет данных о необходимости повышения дозы силденафила при одновременном применении с бозентаном.

Эффективность и безопасность применения силденафила в сочетании с другими ингибиторами ФДЭ5 у пациентов с ЛАГ не изучена.

Одновременное применение силденафила с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром) противопоказано.

При необходимости одновременного применения с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как эритромицин и саквинавир, дозу препарата Силденафил следует уменьшить до 20 мг 2 раза в сутки у пациентов.

При необходимости одновременного применения с более мощными умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, дозу препарата Силденафил следует уменьшить до 20 мг 1 раз в сутки.

Внутрь, примерно за 1 ч до планируемой сексуальной активности. Разовая доза для взрослых - 50 мг 1 раз в сутки. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 мг. Максимальная суточная доза - 100 мг.

Нарушение функции почек.

Совместное применение с другими препаратами.

При применении вместе с ритонавиром разовая доза Силденафила не должна превышать 50 мг раз в 72 часа (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

При совместном применении с ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A4 (эритромицин, саквинавир, кетоконазол, итраконазол) начинать следует с дозы 50 мг (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

В целях минимизации риска развития постуральной гипотензии у пациентов, которые принимают альфа-адреноблокаторы, прием Силденафила такими пациентам следует назначать только после достижения стабилизации их гемодинамики. Рекомендуется также рассмотреть вопрос о снижении начальной дозы Силденафила таким пациентам (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Перед приемом Силденафила должно быть достигнуто стабильное состояние пациента, принимающего альфа-адреноблокаторы; прием силденафила начинают с 50 мг.

Корректировка дозы обычно не требуется

Внутрь.

Рекомендуемая доза для большинства взрослых пациентов составляет 50 мг примерно за 1 час до сексуальной активности.

С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 мг или снижена до 25 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг. Максимальная рекомендуемая кратность применения — один раз в сутки.

При легкой и среднетяжелой степени почечной недостаточности (КК 30-80 мл/мин) корректировка дозы не требуется, при тяжелой почечной недостаточности (КК

Поскольку выведение силденафила нарушается у пациентов с повреждением печени (в частности, при циррозе), дозу силденафила следует снизить до 25 мг.

Корректировка дозы силденафила у пожилых пациентов не требуется.

При совместном применении с ингибиторами изофермента цитохрома CYP3А4 (эритромицином, саквинавиром, кетоконазолом, итраконазолом) начальная доза силденафила должна составлять 25 мг (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, прием силденафила следует начинать только после достижения стабилизации гемодинамики у этих пациентов. Начальная доза силденафила — 25 мг (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям

Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

очень часто ≥ 1/10;

часто от ≥ 1/100 до < 1/10;

нечасто от ≥ 1/1000 до < 1/100;

редко от ≥ 1/10000 до < 1/1000;

очень редко < 1/10000, включая отдельные сообщения;

частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.

Инфекции и инвазии:

часто - воспаление подкожной клетчатки, грипп, неуточненный синусит.

Психические нарушения:

часто - бессонница, тревога.

Нарушения со стороны нервной системы:

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - сонливость, гипестезия; редко - инсульт, обморок; частота неизвестна - транзиторная ишемическая атака, судороги, в т.ч. рецидивирующие.

часто - тремор, парестезия, неуточненное чувство жжения, гипоэстезия; частота неизвестна - мигрень.

Нарушения со стороны сосудов:

очень часто - гиперемия (покраснение кожи лица);

частота неизвестна - снижение АД.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто - неуточненный бронхит, носовое кровотечение, неуточненный ринит, кашель, заложенность носа.

Желудочно-кишечные нарушения:

очень часто - диарея, диспепсия;

часто - неуточненный гастрит, неуточненный гастроэнтерит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

очень часто - боль в конечностях; часто - миалгия, боль в спине.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто - алопеция, эритема, повышенное потоотделение в ночное время суток; частота неизвестна - кожная сыпь.

Нарушения метаболизма и питания: часто - задержка жидкости (отеки).

Нарушения со стороны органа зрения:

часто - кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, неуточненные нарушения зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хроматопсия, цианопсия, воспаление глаз, покраснение глаз;

редко - снижение остроты зрения, диплопия, нарушение чувствительности глаза.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: часто - вертиго;

частота неизвестна - внезапная глухота.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

часто - гинекомастия, гемоспермия;

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гематоспермия и кровотечение из полового члена; частота неизвестна - приапизм, длительная эрекция.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

часто - неуточненная анемия.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

часто - лихорадка.

Общая частота прекращения лечения силденафилом в рекомендуемой дозе 20 мг 3 раза в сутки была низкой и не отличалась от таковой в группе плацебо (2,9 %).

В плацебо-контролируемом исследовании изучали эффект адъювантной терапии силденафилом как дополнения к внутривенному введению эпопростенола. 134 пациента с ЛАГ получали силденафил в суточных дозах от 20 мг до 80 мг 3 раза в сутки и эпопростенол, и 131 пациент получал плацебо и эпопростенол. Продолжительность лечения составила 16 недель. Общая частота прекращения терапии из-за неблагоприятных событий в группе силденафил/эпопростенол составляла 5,2% по сравнению с 10,7% в группе плацебо/эпопростенол.

Очень часто - более 1/10, часто - более 1/100 и менее 1/10, нечасто - более 1/1000 и менее 1/100, редко - более 1/10000 и менее 1/1000.

Обычно побочные эффекты Силденафила слабо или умеренно выражены и носят преходящий характер.

Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения, нарушение цветовосприятия; нечасто - поражение органа зрения в т.ч. поражение конъюнктивы, нарушение слезотечения; частота неизвестна - передняя неартериитная ишемическая невропатия зрительного нерва, окклюзия сосудов сетчатки, сужение полей зрения.

Со стороны органа слуха: нечасто - вертиго, шум в ушах; редко - глухота.

Со стороны ССС: часто - "приливы"; нечасто - сердцебиение, тахикардия, повышение ЧСС; редко - повышение или снижение АД, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий; частота неизвестна - желудочковые аритмии, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа; редко - носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия; нечасто - рвота, тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожных покровов: нечасто - кожная сыпь; частота не известна - Синдром Стивена Джонса, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - миалгия.

Прочие: нечасто - боль в груди, утомляемость.

Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ):

очень часто >1/10;

часто от >1/100 до нечасто от >1/1000 до редко от >1/10000 до очень редко

очень часто — головная боль;

часто — головокружение;

нечасто — сонливость, гипестезия;

редко — цереброваскулярные события, обморок;

частота неизвестна — транзиторная ишемическая атака, судороги, в т.ч. рецидивирующие.

часто — нарушения зрения, преходящие нарушения цветового восприятия (хроматопсия);

нечасто — поражение конъюнктивы, нарушение слезообразования;

частота неизвестна — передняя ишемическая оптическая нейропатия неартериального генеза, окклюзия сосудов сетчатки, дефекты полей зрения.

нечасто — головокружение, шум в ушах;

редко — глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто — приливы крови к коже лица;

нечасто — ощущение сердцебиения, тахикардия;

редко — повышение или снижение артериального давления, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий;

частота неизвестна — желудочковая аритмия, нестабильная стенокардия, внезапная остановка сердца.

часто — заложенность носа;

редко — носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто — диспепсия;

нечасто — рвота, тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта.

Аллергические реакции:

нечасто — кожная сыпь;

частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела).

нечасто — миалгия.

Со стороны половых органов:

нечасто — гематоспермия, кровотечение из полового члена;

частота неизвестна — приапизм, длительная эрекция.

нечасто — боль в груди, повышенная утомляемость.

Симптомы: головная боль, "приливы" жара, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение зрения. Нежелательные явления сопоставимы с таковыми в более низких дозах, но встречались чаще.

Головная боль, "приливы" крови к коже лица, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение со стороны органа зрения.

Меры по оказанию помощи при передозировке

Лечение симптоматическое. Гемодиализ неэффективен (силденафил активно связывается с белками плазмы крови).

Лечение: стандартная поддерживающая терапия. Гемодиализ неэффективен.

Симптомы: головная боль, «приливы» крови к коже лица, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение зрения.

При однократном приеме силденафила в дозе до 800 мг нежелательные явления были сопоставимы с таковыми при приеме препарата в более низких дозах, но встречались чаще.

Лечение: симптоматическое. Гемодиализ не ускоряет клиренс силденафила, так как последний активно связывается с белками плазмы и не выводится почками.

Исследования взаимодействия силденафила с другими лекарственными средствами проводились на здоровых добровольцах, за исключением случаев, указанных отдельно. Данные результаты справедливы для других групп пациентов и методов введения.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику силденафила Исследования in vitro

Метаболизм силденафила происходит, в основном, под действием изоферментов цитохрома Р450: изофермент CYP3A4 (основной путь) и изофермент CYP2C9 (дополнительный путь), поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила, а индукторы - повышать его клиренс.

Исследования in vivo

В исследовании на здоровых мужчинах-добровольцах применение антагониста эндотелина бозентана, который является умеренным индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19, в равновесном состоянии (125 мг 2 раза в сутки) приводило к снижению AUC и Сmах силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) на 62,6 % и 55,4 % соответственно. Хотя совместный прием двух препаратов не сопровождался клинически значимыми изменениями АД в положении "лежа" и "стоя" и хорошо переносился здоровыми добровольцами, силденафил совместно с бозентаном следует применять с осторожностью.

Применение ритонавира (500 мг 2 раза в сутки), ингибитора протеазы ВИЧ и сильного ингибитора изофермента CYP3A4, в комбинации с силденафилом (100 мг однократно) приводило к увеличению Сmах силденафила на 300 % (в 4 раза) и AUC на 1000% (в 11 раз). Через 24 часа концентрация силденафила в плазме крови составила около 200 нг/мл против 5 нг/мл при применении только силденафила, что согласуется с информацией о выраженном эффекте ритонавира на фармакокинетику различных субстратов цитохрома Р450. Одновременное применение силденафила с ритонавиром противопоказано.

Наиболее сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут оказывать действие, сходное с действием ритонавира. Одновременное применение силденафила с кетоконазолом и итраконазолом противопоказано. Одновременное применение саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки), ингибитора протеазы ВИЧ и изофермента CYP3A4, с силденафилом (100 мг однократно) приводит к увеличению Сmах силденафила на 140 % и AUC на 210 % соответственно. Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетику саквинавира (см. раздел "Способ применения и дозы").

При однократном приеме силденафила в дозе 100 мг на фоне терапии эритромицином, являющимся умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 суток) выявлено увеличение AUC силденафила на 182 % (см. раздел "Способ применения и дозы").

Такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон предположительно могут оказывать эффект, сходный с эффектом ритонавира. Такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как саквинавир или эритромицин могут увеличивать AUC в 7 раз. В связи с этим при одновременном применении этих ингибиторов изофермента CYP3A4 с силденафилом следует соблюдать осторожность и корректировать дозу ингибиторов изофермента CYP3A4 (см. раздел "Способ применения и дозы").

У здоровых мужчин-добровольцев азитромицин (500 мг в сутки в течение 3 суток) не оказывал влияния на AUC, Сmах, ТСmах, константу скорости элиминации или Т1/2 силденафила и его основного циркулирующего метаболита.

Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор изофермента CYP3A4, при совместном приеме с силденафилом (50 мг) вызывал увеличение концентраций силденафила в плазме крови здоровых добровольцев на 56 %. Однократный прием антацидов (магния гидроксида и алюминия гидроксида) не оказывал влияния на биодоступность силденафила.

Совместное применение пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола 30 мкг и левоноргестрела 150 мкг) не оказывало влияния на фармакокинетику силденафила.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 и β-адреноблокаторы

Установлено, что у пациентов с ЛАГ снижается клиренс силденафила приблизительно на 30 % при одновременном применении со слабыми или средними ингибиторами изофермента CYP3A4 и на 34 % при одновременном применении с β-адреноблокаторами. AUC силденафила при его применении в дозе 80 мг 3 раза в сутки была в 5 раз выше, чем при применении силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки. В исследованиях взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как саквинавир и эритромицин (исключая самые сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир) AUC силденафила в этом диапазоне концентраций увеличивалась.

Индукторы изофермента CYP3A4

Клиренс силденафила увеличивается приблизительно в 3 раза при одновременном применении со слабыми индукторами изофермента CYP3A4, что соответствует эффекту бозентана на клиренс силденафила у здоровых добровольцев. Ожидается, что одновременное применение силденафила с сильными индукторами изофермента CYP3A4 приведет к значительному снижению концентрации силденафила в плазме крови. При одновременном применении силденафила (в дозе 20 мг 3 раза в сутки) у взрослых пациентов с ЛАГ и бозентана в стабильной дозе (62,5-125 мг 2 раза в сутки) отмечалось такое же снижение экспозиции силденафила, как и при применении у здоровых добровольцев.

Влияние силденафила на фармакокинетику других лекарственных средств

Исследования in vitro

Силденафил является слабым ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 системы цитохрома Р450 (IC50 ≥ 150 мкМ). Не ожидается, что силденафил будет оказывать влияние на соединения, являющиеся субстратами этих изоферментов, в клинически значимых концентрациях.

Силденафил оказывает действие на систему NO/цГМФ и усиливает антигипертензивное действие нитратов. Его одновременное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любых формах противопоказано.

При одновременном применении α-адреноблокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг и 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы дополнительное снижение систолического/диастолического АД в положении "лежа" составило 7/7, 9/5 и 8/4 мм рт. ст., а в положении "стоя" - 6/6, 11/4 и 4/5 мм рт. ст. соответственно. При применении силденафила пациентами, получающими доксазозин, отмечены редкие случаи развития ортостатической гипотензии, сопровождавшейся головокружением, но не обмороком.

Применение силденафила у пациентов, принимающих α-адреноблокаторы, может привести к клинически значимой артериальной гипотензии у пациентов с лабильностью АД.

При изучении взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией было отмечено дополнительное снижение систолического и диастолического АД в положении "лежа" на 8 мм рт. ст. и 7 мм рт. ст. соответственно. Сходное снижение АД отмечалось при применении одного силденафила у здоровых добровольцев.

Признаков взаимодействия силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются под действием изофермента CYP2C9, не выявлено. Силденафил (50 мг) не вызывал дополнительного увеличения времени кровотечения, вызванного ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства (150 мг). Силденафил (50 мг) не усиливал антигипертензивное действие этанола у здоровых добровольцев при Сmах этанола в крови 80 мг/дл.

У здоровых добровольцев силденафил в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) вызывал увеличение AUC и Сmах бозентана (125 мг 2 раза в сутки) на 49,8 % и 42 % соответственно.

При одновременном применении бозентана у взрослых пациентов с ЛАГ в начальной дозе 62,5-125 мг 2 раза в сутки и силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки отмечается меньшее увеличение AUC бозентана по сравнению со здоровыми добровольцами, получающими силденафил в дозе 80 мг 3 раза в сутки.

Силденафил в однократной дозе 100 мг не оказывал влияния на равновесную фармакокинетику ингибиторов протеазы ВИЧ саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами изофермента CYP3A4.

Силденафил не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию пероральных контрацептивов в плазме крови (этинилэстрадиола 30 мкг и левоноргестрела 150 мкг).

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 снижают метаболизм и увеличивают концентрацию Силденафила в крови, лечение следует начинать с дозы 50 мг. При одновременном применении с бозентаном, отмечалось снижение AUC и Сmах силденафила на 62,6 % и 52,4 % соответственно. Силденафил увеличивал AUC и Сmах бозентана на 49,8 % и 42 % соответственно. Ритонавир повышает AUC силденафила в 11 раз, совместное применение этих ЛС не рекомендуется. Саквинавир, кетоконазол, итраконазол, эритромицин повышают AUC Силденафила более чем в 3 раза. Силденафил не изменяет фармакокинетику ВИЧ-протеазы, ритонавира и саквинавира.

Нет данных о значимом взаимодействии Силденафила с амлодипином и с антигипертензивными средствами.

Силденафил в дозе 50 мг не вызывает дополнительного увеличения времени кровотечения при приеме ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг.

Силденафил в дозе 50 мг не усиливает гипотензивное действие алкоголя у здоровых людей, при концентрации алкоголя до 0,08 % (80 мг/дл). Циметидин при совместном приеме с Силденафилом вызывает повышение концентрации последнего в крови на 56 %.

Однократный прием антацида (магния/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность Силденафила.

Индукторы изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 повышают метаболизм и снижают концентрацию Силденафила в крови. Силденафил усиливает эффекты органических нитратов и др. доноров оксида азота II, совместное назначение Силденафила и доноров оксида азота II противопоказано.

Одновременный прием с альфа-адреноблокаторами может привести к симптоматической гипотензии (без обморока), а также ортостатической гипотензии, особенно в первые 4 ч после приема Силденафила.

Силденафил может усиливать эффект гипотензивных ЛС.

Ингибиторы изофермента цитохрома CYP2C9 (толбутамид, варфарин), изофермента цитохрома CYP2D6 (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), Азитромицин, тиазидные и тиазидоподобные диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция не оказывают влияния на фармакокинетику Силденафила.

Усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия in vitro.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику силденафила

Метаболизм силденафила происходит в основном в печени под действием изоферментов цитохрома CYP3А4 (основной путь) и CYP2С9, поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафила, а индукторы, соответственно, увеличить клиренс силденафила. Отмечено снижение клиренса силденафила при одновременном применении ингибиторов изофермента цитохрома CYP3А4 (кетоконазол, эритромицин, циметидин). Циметидин (800 мг), неспецифический ингибитор изофермента цитохрома CYP3А4, при совместном приеме с силденафилом (50 мг) вызывает повышение концентрации силденафила в плазме на 56 %.

Однократный прием 100 мг силденафила совместно с эритромицином (по 500 мг/сутки 2 раза в день в течение 5 дней), специфическим ингибитором изофермента цитохрома CYP3А4, на фоне достижения постоянной концентрации эритромицина в крови, приводит к увеличению AUC силденафила на 182 %.

При совместном приеме силденафила (однократно 100 мг) и саквинавира (1200 мг/день 3 раза в день), ингибитора ВИЧ-протеазы и изофермента цитохрома CYP3А4, на фоне достижения постоянной концентрации саквинавира в крови Сmax силденафила повышалась на 140 %, а AUC увеличивалась на 210 %. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику саквинавира.

Более сильные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3А4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут вызывать и более сильные изменения фармакокинетики силденафила.

Одновременное применение силденафила (однократно 100 мг) и ритонавира (по 500 мг 2 раза в сутки), ингибитора ВИЧ-протеазы и сильного ингибитора цитохрома Р450, на фоне достижения постоянной концентрации ритонавира в крови приводит к увеличению Cmax силденафила на 300 % (в 4 раза), а AUC — на 1000 % (в 11 раз). Через 24 часа концентрация силденафила в плазме крови составляет около 200 нг/мл (после однократного применения одного силденафила — 5 нг/мл).

Грейпфрутовый сок, слабый ингибитор CYP3А4, может умеренно повышать плазменные концентрации силденафила.

Если силденафил принимают в рекомендуемых дозах пациенты, получающие одновременно сильные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3А4, то Сmax свободного силденафила не превышает 200 нМ, и препарат хорошо переносится.

Однократный прием антацида (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила.

Ингибиторы изофермента цитохрома CYP2С9 (такие как толбутамид, варфарин), изофермента цитохрома CYP2Р6 (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазидные и тиазидоподобные диуретики, ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающего фермента) и антагонисты кальция не оказывают влияния на фармакокинетические параметры силденафила.

Азитромицин (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывает влияния на AUC, Сmax, Тmax, константу скорости выведения и Т1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Никорандил представляет собой гибрид нитрата и активатора калиевых каналов. Из-за наличия нитратного компонента он может вступать в серьезные взаимодействия с силденафилом.

Влияние силденафила на другие лекарственные средства

Силденафил является слабым ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 — 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3A4 (ИК50>150 мкмоль). При приеме силденафила в рекомендуемых дозах его Сmax составляет около 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.

Силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов как при длительном применении последних, так и при их назначении по острым показаниям. В связи с этим применение силденафила в сочетании с нитратами или донаторами оксида азота противопоказано.

При одновременном приеме альфа-адреноблокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг и 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы со стабильной гемодинамикой среднее дополнительное снижение систолического/диастолического АД в положении лежа на спине составляло 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. ст. соответственно, а в положении стоя — 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. и 4/5 мм рт. ст. соответственно. Сообщается о редких случаях развития у таких пациентов симптоматической постуральной гипотензии, проявлявшейся в виде головокружений (без обморока). У отдельных чувствительных пациентов, получающих альфа-адреноблокаторы, одновременное применение силденафила может привести к симптоматической гипотензии.

Признаков значительного взаимодействия силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются изоферментом цитохрома CYP2С9, не выявлено.

Силденафил (100 мг) не оказывает влияния на фармакокинетику ингибиторов ВИЧ-протеазы, саквинавира и ритонавира, являющихся субстратами изофермента цитохрома CYP3А4, при их постоянном уровне в крови.

Силденафил (50 мг) не усиливает гипотензивное действие этанола у здоровых добровольцев при максимальной концентрации этанола в крови в среднем 0,08 % (80 мг/дл).

У пациентов с артериальной гипертензией признаков взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином не выявлено. Среднее дополнительное снижение АД в положении лежа составляет 8 мм рт. ст. (систолического) и 7 мм рт. ст. (диастолического).

Применение силденафила в сочетании с гипотензивными средствами не приводит к возникновению дополнительных побочных эффектов.

Во избежание осложнений применять строго по назначению врача!

Эффективность и безопасность применения силденафила у пациентов с тяжелой ЛГ (функциональный класс IV) не доказана. В случае ухудшения состояния пациента на фоне терапии препаратом Силденафил следует рассмотреть возможность перехода на терапию, применяемую для лечения данной стадии легочной гипертензии (например, эпопростенолом) (см. раздел "Способ применения и дозы"). При совместном применении препарата Силденафил с бозентаном или другими индукторами изофермента CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы.

Соотношение польза/риск силденафила у пациентов с ЛГ I функционального класса не установлено. Исследования по применению силденафила в лечении вторичной ЛГ, за исключением ЛГ, связанной с заболеваниями соединительной ткани, и резидуальной ЛГ, не проводились.

Артериальная гипотензия

Силденафил оказывает системное вазодилатирующее действие, приводящее к небольшому транзиторному снижению АД. До назначения препарата Силденафил необходимо внимательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего эффекта у пациентов с артериальной гипотензией (АД < 90/50 мм рт. ст. в состоянии покоя), гиповолемией, тяжелой обструкцией выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.

Поскольку совместное применение силденафила и α-адреноблокаторов может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии у чувствительных пациентов, препарат Силденафил следует с осторожностью применять у пациентов, принимающих α-адреноблокаторы. Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих α-адреноблокаторы, начать принимать препарат Силденафил следует только после того, как будет достигнута стабилизация показателей гемодинамики у этих пациентов. Врач должен проинформировать пациентов о том, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии.

Сердечно-сосудистые осложнения

В ходе постмаркетингового применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как серьезные сердечнососудистые осложнения (в том числе инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, артериальная гипертензия и артериальная гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными факторами или иными причинами.

Зрительные нарушения

Были отмечены редкие случаи развития передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва как причины ухудшения или потери зрения на фоне применения всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил. Большинство этих пациентов имели факторы риска, такие как экскавация (углубление) диска зрительного нерва, возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия и курение. В случае внезапной потери зрения пациентам следует немедленно прекратить прием препарата Силденафил и обратиться за медицинской помощью.

У пациентов, у которых ранее отмечались случаи передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва, отмечается повышенный риск развития данного заболевания. В связи с этим врач должен обсудить с пациентом возможные риски при применении ингибиторов ФДЭ5. У таких пациентов препарат Силденафил следует применять с осторожностью и после тщательной оценки соотношения польза-риск.

У небольшого числа пациентов с наследственным пигментным ретинитом имеются генетически детерминированные нарушения функций фосфодиэстераз сетчатки глаза. Сведения о безопасности применения силденафила у пациентов с пигментным ретинитом отсутствуют, поэтому применение силденафила у таких пациентов противопоказано.

Нарушения слуха

В некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях сообщается о случаях внезапного ухудшения или потери слуха, связанных с применением всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил. Большинство этих пациентов имели факторы риска внезапного ухудшения или потери слуха. Причинно-следственной связи между применением ингибиторов ФДЭ5 и внезапным ухудшением слуха или потерей слуха не установлено. В случае внезапного ухудшения слуха или потери слуха на фоне приема препарата Силденафил следует немедленно проконсультироваться с врачом.

Кровотечения

Силденафил усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия, донатора оксида азота, на тромбоциты человека in vitro. Данные о безопасности применения силденафила у пациентов со склонностью к кровоточивости или обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки отсутствуют, поэтому препарат Силденафил у этих пациентов следует применять с осторожностью. Частота носовых кровотечений у пациентов с ЛАГ, связанной с диффузными заболеваниями соединительной ткани, была выше (силденафил - 12,9%, плацебо - 0%), чем у пациентов с первичной ЛАГ (силденафил - 3 %, плацебо - 2,4 %). У пациентов, получавших силденафил в сочетании с антагонистом витамина К, частота носовых кровотечений была выше (8,8 %), чем у пациентов, не принимавших антагонист витамина К (1,7 %).

Анатомическая деформация полового члена и приапизм

Силденафил необходимо применять с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони) или у пациентов с факторами риска развития приапизма (серповидноклеточная анемия, множественная миелома, лейкемия).

При длительности эрекции более 4 часов следует немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае если не было проведено немедленное медицинское вмешательство, возможно повреждение тканей полового члена и полная потеря потенции.

Одновременное применение с бозентаном

При применении силденафила на фоне начальной терапии бозентаном не отмечалось улучшения состояния пациентов (оценка с помощью теста 6-минутной ходьбы) по сравнению с применением монотерапии бозентаном. Результаты теста 6-минутной ходьбы отличались у пациентов с первичной ЛАГ и ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани. У пациентов с ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани, результат одновременного применения силденафила и бозентана был хуже, чем при монотерапии бозентаном, но лучше, чем у пациентов с первичной ЛАГ, получавших монотерапию бозентаном. Таким образом, врачу следует оценивать результат терапии при одновременном применении силденафила и бозентана у пациентов с первичной ЛАГ, опираясь на свой опыт терапии ЛАГ. Одновременное применение препарата Силденафил и бозентана у пациентов с ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани, не рекомендуется.

Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ5

Эффективность и безопасность одновременного применения силденафила с другими ингибиторами ФДЭ5 у пациентов с ЛАГ не изучались, поэтому применение такой комбинации не рекомендуется.

Для диагностики нарушений эрекции, определения их возможных причин, выбора адекватной стратегии лечения необходимо собрать полный медицинский анализ и провести подробное физикальное обследование пациента. Средства лечения эректильной дисфункции должны использоваться с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони), а также у пациентов с приапизмом или факторами риска его развития (серповидноклеточная анемия, множественная миелома, лейкемия).

Препараты, предназначенные для лечения нарушения эрекции, не следует назначать пациентам, для которых сексуальная активность не желательна.

Сексуальная активность несет в себе определенный риск при наличии сопутствующих заболеваний сердца, поэтому перед назначением любого лечения нарушений эрекции врач должен обследовать состояние сердечнососудистой системы пациента.

Сексуальная активность не желательна у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, инфаркт, инсульт или жизнеугрожающие аритмии перенесенные в последние 6 месяцев, артериальная гипертензия (АД более 170/100 мм. рт. ст.) или гипотония (АД менее 90/50 мм рт. ст.) (см. раздел "С осторожностью"), хотя связь между приемом Силденафила и частотой развития инфаркта миокарда или частотой смертности от сердечно-сосудистых заболеваний не доказана.

В случае сохранения эрекции более 4 часов следует обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не проведена своевременно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.

Есть литературные данные о том, что при лечении Силденафилом зафиксированы такие нежелательные явления, как серьезные сердечно-сосудистые осложнения (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь с применением Силденафила. Большинство пациентов, получивших указанные нежелательные явления, имели факторы риска сердечнососудистых осложнений, многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, некоторые после приема Силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установление прямой причинно-следственной связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными или иными факторами.

Гипотензия.

Силденафил оказывает системное сосудорасширяющее действие, приводящее ко временному снижению АД, что не является клинически значимым явлением и не приводит к каким бы то ни было последствием для большинства пациентов. До назначения препарата Силденафил врачу следует тщательно оценить риск возможных нежелательных последствий вазодилатирующего действия Силденафила у пациентов с соответствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности. Повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у больных с обструкцией выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, который проявляется тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.

Поскольку совместное применение Силденафила с альфа-адреноблокаторами может привести к симптоматической гипотензии у отдельных пациентов, Силденафил следует с осторожностью назначить больным, принимающим альфа-адреноблокаторы (см. "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Для минимизации риска развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, прием Силденафила следует назначать только после достижения стабилизации показателей гемодинамики у этих пациентов. Следует рассмотреть вопрос о целесообразности снижения начальной дозы препарата. Врач обязан проинформировать пациентов о порядке их действий при появлении симптомов постуральной гипотензии.

В литературе отмечены редкие случаи развития передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва как причины ухудшения или потери зрения на фоне применения всех ингибиторов ФДЭ5, включая Силденафил. Большинство этих пациентов имели факторы риска, такие как экскавация (углубление) диска зрительного нерва, возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия и курение. Причинно-следственной связи между приемом ингибиторов ФДЭ5 и развитием передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва не выявлено. Врач обязан проинформировать пациента о повышении риска развития передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва, если это состояние у пациента уже было зафиксировано. В случае внезапной потери зрения пациентам следует срочно оказать всю необходимую медицинскую помощь.

У небольшого числа пациентов с наследственным пигментным ретинитом имеются генетически определенные нарушения функции фосфодиэстераз сетчатки глаза. Сведения о безопасности применения Силденафила у этой группы пациентов отсутствует, потому назначать этот препарат следует с осторожностью (см. раздел "С осторожностью").

Из литературных данных известно о случаях внезапного ухудшения или потери слуха, связанных с применением всех ингибиторов ФДЭ5, включая Силденафил. Причинно-следственной связи между приемом ингибиторов ФДЭ5 и внезапным ухудшением или потерей слуха не установлено. В случае внезапного ухудшения или потери слуха на фоне приема Силденафила, следует немедленно получить консультацию врача.

Силденафил усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия, донатора оксида азота, на тромбоциты человека in vitro. Данные о безопасности применения Силденафила у пациентов со склонностью к кровотечениям или у пациентов с обострением язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки отсутствуют, потому применять препарат Силденафил у этих пациентов следует с осторожностью (см. раздел "С осторожностью"). Отмечено, что частота носовых кровотечений у пациентов с легочной гипертензией, связанной с диффузными заболеваниями соединительной ткани, выше, чем у пациентов с первичной легочной гипертензией. У пациентов, получавших Силденафил в сочетании с антагонистом витамина К, частота носовых кровотечений выше, чем у пациентов, не принимавших антагонист витамина К.

Безопасность и эффективность препарата Силденафил при применении совместно с другими средствами лечения нарушений эрекции не изучались, поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется (см. раздел "Противопоказания").

Поскольку при приеме силденафила возможно развитие головокружения, снижение АД, развитие хроматопсии, затуманенного зрения и других побочных явлений, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Также следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата в указанных ситуациях, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования.

Поскольку при приеме Силденафила возможно снижение АД, развитие хроматопсии, затуманенного зрения, следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования и соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

При температуре не выше 30 °С.

Срок годности 3 года.

Не использовать по истечении срока годности.

4 года. Не применять по истечении срока годности.

Силденафил

Состав

Описание

Взаимодействие с другими медикаментами

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

С осторожностью

Беременность и лактация

Способ применения и дозы

Побочные эффекты

Передозировка

Взаимодействие

Особые указания

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Условия хранения

Срок годности