Тафинлар
Лекарственное средство
Форма выпуска:
капсулы
Отпуск из аптек:
по рецепту
ФТГ:
Противоопухолевое средство; Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор
АТХ:
Dabrafenib, ингибиторы протеинкиназы, другие противоопухолевые препараты, противоопухолевые препараты, противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы
EphMRA:
ингибиторы протеинкиназы противоопухолевые BRAF/MEK; ингибиторы протеинкиназы
Действующее вещество:
Дабрафениб
Проверка совместимости медикаментов при их совместном приёме производится на основании классификации медикаментов, их действующих веществ и осуществляется исходя из предупреждений и лекарственных взаимодействий, отраженных в инструкции по применению лекарственного средства.
Состав
| Каждая капсула содержит: | |||||||
| Наименование компонентов | Количество, мг | ||||||
| 50 мг | 75 мг | ||||||
| Действующее вещество | |||||||
| Дабрафениба мезилат микронизированный1(в пересчете на дабрафениб) | 59,25 50,00 | 88,88 75,00 | |||||
| Вспомогательные вещества | |||||||
| Целлюлоза микрокристаллическая | 118,50 | 177,70 | |||||
| Магния стеарат | 1,80 | 2,70 | |||||
| Кремния диоксид коллоидный | 0,45 | 0,68 | |||||
| Общая масса содержимого капсулы | 180,00 | 270,00 | |||||
| Состав капсул для дозировки 50 мг из гипромеллозы, размер № 2, Swedish Orange (Шведский оранжевый): | |||||||
| Цвет | Наименование компонентов | Количество, (% в/в) | |||||
| Темно-красный | Краситель железа оксид красный | 1,29 | |||||
| Титана диоксид | 0,53 | ||||||
| Гипромеллоза | q.s. до 100 | ||||||
| Состав капсул для дозировки 75 мг из гипромеллозы, размер № 1, Opaque Pink (Непрозрачный розовый): | |||||||
| Цвет | Наименование компонентов | Количество, (% в/в) | |||||
| Темно-розовый | Краситель железа оксид красный | 0,56 | |||||
| Титана диоксид | 1,78 | ||||||
| Гипромеллоза | q.s. до 100 | ||||||
Действующее вещество: дабрафениба мезилат микронизированный (в пересчете на дабрафениб) -59,25/88,88 мг (50,00/75,00 мг);
вспомогательныевещества:целлюлоза микрокристаллическая - 118,50/177,70 мг, магния стеарат -1,80/2,70 мг, кремния диоксид коллоидный - 0,45/0,68 мг. Состав капсулы из гипромеллозы размер №2, Swedish Orange (Шведский оранжевый)/размер №1, Opaque Pink (Непрозрачный розовый): краситель железа оксид красный - 1,29/0,56%, титана диоксид - 0,53/1,78%, гипрмеллоза q.s. до ЮО/q.s. до 100 %; чернила S-1-17822/S-1-17823: шеллак 44,5/44,5%, краситель железа оксид черный 23,4/23,4 мг, прониленгликоль 2,0/2,0%, аммиак водный 1,0/1,0%, бутанол 16,64/2,24%, изоиропанол 12,48/26,88%.
Состав чернил (S-1-17822 и S-1-17823)2:
| Цвет | Наименование компонентов | Количество, (% в/в) | |
| S-1-17822 | S-1-17823 | ||
| Черный | Шеллак | 44,5 | 44,5 |
| Краситель железа оксид черный | 23,4 | 23,4 | |
| Пропиленгликоль | 2,0 | 2,0 | |
| Аммиак водный | 1,0 | 1,0 | |
| Бутанол | 16,64 | 2,24 | |
| Изопропанол | 12,48 | 26,88 | |
Примечание:
Дабрафениба мезилат - форма мезилатной соли свободного основания дабрафениба. На основе данных молекулярных масс (ММ) 1,185 мг соли (ММ=615,68) эквивалентно 1,00 мг свободного основания (ММ = 519,57).
ЧернилаS-1-17822 и S-1-17823 могут использоваться как для дозировки 50 мг, так и для дозировки 75 мг.
Взаимодействие с другими медикаментами
Популярные медикаменты с которыми взаимодействует Тафинлар:
Фармакодинамика
Дабрафениб подавляет нижележащий фармакодинамический маркер (фосфорилированную ERK) в клетках меланомы, несущих мутацию BRAF V600, как invitro, так и у животных. У пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600 дабрафениб подавляет активность фосфорилированной ERK-киназы по отношению к исходному уровню.
Механизм действия
Дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ со значениями половины максимальной ингибирующей концентрации IC50 для изоферментов BRAF V600E, BRAF V600K и BRAF V600D, составляющими 0,65 нмоль/л, 0,5 нмоль/л и 1,84нмоль/л, соответственно. Онкогенные мутации гена BRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAF с высокой частотой выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (примерно в 50 % случаев). Наиболее часто наблюдающаяся мутация гена BRAF - V600E, а также следующая наиболее распространенная мутация V600K, которые составляют 95% от мутаций гена BRAF у всех больных раком. В редких случаях могут выявляться другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R. Дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF дикого типа, IС50 для которых составляют 5,0 нмоль/л и 3,2 нмоль/л, соответственно. Дабрафениб ингибирует рост клеток меланомы, несущих мутацию гена BRAF V600, как in vitro, так и in vivo.
Фармакокинетика
Всасывание
Максимальная концентрация дабрафениба в плазме крови (Сmах) после приема внутрь достигается в среднем через 2 часа.
Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при приеме внутрь составляет 95%. Экспозиция дабрафениба (Сmax И площадь под фармакокинетической кривой «концентрация- время» (AUC)) увеличивается пропорционально дозе после однократного приема внутрь в диапазоне доз от 12 мг до
300 мг, однако при повторном приеме 2 раза в сутки увеличение экспозиции менее пропорционально дозе.
При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно за счет индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18 / день 1 составило 0,73. После приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое Cmax, AUQo-t) и концентрация перед приемом дозы (Сt) составили 1478 нг/мл, 4341 нг х час/мл и 26 нг/мл соответственно.
При применении во время еды биодоступность дорафениба снижается (Сmax и AUC ) уменьшаются на 51 и 31% соответственно), всасывание замедляется по сравнению с приемом дабрафениба в капсулах натощак.
Распределение
Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99,7%). Кажущийся объем распределения составляет 70,3 л. Объем распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения микродозы составляет 46 л. Дабрафениб in vitro является субстратом Р-гликопротеина человека (Pgp) и BCRP1. Однако данные переносчики оказывают незначительное влияние на биодоступность и элиминацию при пероральном применении, поэтому риск лекарственных взаимодействий минимален.
Метаболизм
Первый этап метаболизма дабрафениба - образование гидроксидабрафениба, катализируемое изофсрментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента CYP3A4. Далее возможно неферментативное декарбоксилирование карбоксидабрафениба с образованием дезметилдабрафениба.
Карбоксидабрафениб выводится с желчью и мочой. Дезметилдабрафениб может также образовываться в кишечнике и реабсорбироваться. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный период полувыведения гидроксидабрафениба соответствует периоду полувыведения исходного соединения (10 часов), тогда как карбокси- и дезметил- метаболиты дабрафениба характеризуются более длительным периодом полувыведения (21-22 часа). После повторного приема препарата соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения составили 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба соответственно. Исходя из экспозиции, относительной эффективности и фармакокинетических свойств, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, имеют важное значение в реализации клинической эффективности дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, значительной роли не играет.
Выведение
Конечный период полувыведения дабрафениба после внутривенного введения микродозы составляет 2,6 часа. Конечный период полувыведения дабрафениба после приема внутрь составляет 8 часов (в связи с удлинением терминальной фазы). Клиренс из плазмы крови после внутривенного введения составляет 12 л/ч. При приеме 2 раза в сутки клиренс дабрафениба составляет 17,0 л/ч после однократного применения и 34,4 л/ч через 2 недели. Основным путем после перорального применения является выведение через кишечник (71% дозы, меченой радиоактивной меткой), почками выводится лишь 23% дозы, меченой радиоактивной меткой.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетика дабрафениба была описана в клинических исследованиях у 65 пациентов с нарушением функции печени легкой степени (согласно классификации Национального института рака, NCI) с помощью популяционного анализа. У данных пациентов клиренс дабрафениба после приема внутрь незначительно отличался от клиренса дабрафениба у лиц с нормальной функцией печени (различия 4%). Кроме того, нарушение функции печени легкой степени не оказывало значимого влияния на концентрацию метаболитов дабрафениба в плазме крови. Нет данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. Дабрафениб следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты с нарушением функции почек
Фармакокинетика дабрафениба была описана в клинических исследованиях с помощью популяционного анализа у 233 пациентов с нарушением функции почек легкой степени (СКФ (скорость клубочковой фильтрации) 60-89 мл/минх 1,73 м2) и 30 пациентов с нарушением функции почек средней степени (СКФ 30-59 мл/мин* 1,73 м2). У данных пациентов нарушение функции почек оказывало слабое и клинически незначимое влияние на клиренс дабрафениба после приема внутрь (<6% у пациентов обеих категорий). Нарушение функции почек слабой или средней степени не оказывало влияния на концентрацию гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба в плазме крови. Данные о применении дабрафениба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Дети
Применение дабрафениба у пациентов младше 18 лет не изучено (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты пожилого возраста
По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дабрафениба. Возраст старше 75 лет является прогностическим параметром более высоких плазменных концентраций карбокси- и дезметилдабрафениба в плазме крови с 40% увеличением экспозиции по сравнениюс аналогичными показателями у пациентов моложе 75 лет.
Масса тела и пол
По данным популяционного фармакокинетического анализа, масса тела и пол оказывают влияние на клиренс дабрафениба при применении внутрь; масса тела также влияет на объем распределения после приема внутрь и клиренс распределения. Данные фармакокинетические различия не расцениваются как клинически значимые.
Расовая принадлежность
По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов азиатской и европеоидной расы не отмечено значимых различий фармакокинегики дабрафениба.
Комбинация с траметинибом
Многократное повторное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки одновременно с траметинибом в дозе 2 мг один раз в сутки приводило к увеличению Стах и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа рассчитано незначительное уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC на 12%.
Всасывание
Дабрафениб абсорбируется при пероральном применении, максимальная концентрация в плазме (Сmах) достигается через 2 часа после приема дозы (среднее время). Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при пероральном применении составляет 95 % (90% доверительный интервал: 81-110%). После однократного применения экспозиция дабрафениба Сmах и площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) увеличивается дозозависимо (при дозах от 12 мг до 300 мг), однако после многократного применения (2 раза в сутки) увеличение экспозиции в меньшей степени зависит от дозы. При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно, за счет индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18 / день 1 составило 0,73. После приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое Сmах, AUQ(0-τ) и концентрация перед приемом дозы (Сτ) составили 1478 нг/мл, 4341 нг×час/мл и 26 нг/мл, соответственно. Прием дабрафениба во время еды снижает его биодоступность (Сmах и AUC уменьшаются на 51% и 31%, соответственно) и замедляет всасывание по сравнению с приемом дабрафениба натощак.
Распределение
Метаболизм
Первый этап метаболизма дабрафениба - образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента CYP3A4. Карбоксидабрафениб может подвергнуться неферментативному декарбоксилированию с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб экскретируется в желчь и мочу. Дезметилдабрафениб может также образовываться и реабсорбироваться в кишечнике. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный период полувыведения гидроксидабрафениба соответствует периоду полувыведения исходного соединения (10 часов), тогда как карбокси- и дезметил- метаболиты дабрафениба характеризуются более длительным периодом полувыведения (21-22 часа). После повторного приема препарата соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения, дабрафениба, составили 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба, соответственно. Судя по экспозиции, относительной активности и фармакокинетическим свойствам, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, имеют важное значение в реализации клинической эффективности дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, не играет значительной роли.
Выведение
Конечный период полувыведения дабрафениба после перорального применения - 8 часов (в связи с удлинением терминальной фазы). Клиренс дабрафениба составляет 17,0 л/ч после однократного применения и 34,4 л/ч через 2 недели при приеме 2 раза в день. Основной путь элиминации после перорального применения - выведение через кишечник (71% дозы, меченой радиоактивной меткой). При выведении почками выделяется лишь 23% дозы, меченой радиоактивной меткой.
Пациенты с нарушением функции печени
Согласно данным популяционного анализа у пациентов с легкой степенью нарушения функции печени клиренс дабрафениба при приеме внутрь значительно не отличался от клиренса дабрафениба у пациентов с нормальной функцией печени. Кроме того, легкая степень нарушения функции печени не оказывала значимого влияния на концентрации метаболитов дабрафениба в плазме. Дабрафениб следует с осторожностью применять у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени.
Пациенты с нарушением функции почек
Согласно данным популяционного анализа влияние легкой (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 60-89 мл/мин/1,73 м2) и средней (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2) степени нарушения функции почек на клиренс дабрафениба при приеме внутрь было слабым и клинически незначимым. Также легкая и средняя степени нарушения функции почек не оказывали значительного влияния на плазменные концентрации гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба. Данные о применении дабрафениба у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют.
Возраст
По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дабрафениба. Возраст 75 лет и старше является прогностическим параметром более высоких плазменных концентраций карбокси- и дезметилдабрафениба (увеличение экспозиции на 40%), по сравнению с аналогичными показателями у лиц моложе 75 лет.
Масса тела и пол
По данным популяционного фармакокинетического анализа масса тела и пол оказывают влияние на клиренс дабрафениба при пероральном применении; масса тела также влияет на объем распределения после приема внутрь и распределительный клиренс. Однако эти фармакокинетические различия не расцениваются как клинически значимые.
Расовая принадлежность
Недостаточно данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику дабрафениба.
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
Исследования микросом печени человека показывают, что основные ферменты CYP, участвующие в окислительном метаболизме дабрафениба in vitro - CYP2C8 и CYP3A4, тогда как гидроксидабрафениб и дезметилдабрафениб являются субстратами CYP3A4. При многократном применении дабрафениба совместно с кетоконазолом наблюдается умеренное увеличение Сmах(33%) и AUC (71%), а также увеличение AUC гидрокси- и дезметилдабрафениба (82% и 68%,соответственно). AUC карбоксидабрафениба при этом снижалась на 16%. При совместномприменении дабрафениба и гемфиброзила (ингибитор CYP2C8) наблюдалось увеличение AUCприменяемого многократно дабрафениба (47%), при этом отсутствовали соответствующиеизменения концентраций метаболитов.
In vitro дабрафениб является субстратом человеческого Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP1). Однако данные переносчики оказывают незначительное влияние на биодоступность и выведение дабрафениба при пероральном применении, поэтому риск лекарственных взаимодействий минимален. Дабрафениб является индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP2C9, и может индуцировать другие изоферменты, такие как CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 и УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УГТ), а также может увеличить активность переносчиков. В гепатоцитах человека дабрафениб вызывает дозозависимое повышение уровней мРНК изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 до 32 раз по сравнению с контрольными уровнями. Дабрафенибявляется активатором изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 in vivo. В клиническом исследовании у 12 пациентов после комбинированного многократного применения дабрафениба и однократного применения мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) Сmах и AUQ(0-∞) мидазолама снижались на 61% и 74%, соответственно. В отдельном клиническом исследовании у 14 пациентов при многократном применении дабрафениба наблюдалось уменьшение AUC применяемого однократно S-варфарина (субстрат CYP2C9) и R-варфарина (субстрат CYP3A4/CYP1A2) на 37% и 33%, соответственно, а также небольшое повышение Сmax (18 % и 19 %, соответственно). Несмотря на то, что in vitro дабрафениб и его метаболиты (гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и дезметилдабрафениб) проявляли свойства ингибиторов человеческих полипептидных переносчиков органических анионов ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, а также переносчиков органических анионов ОAT1 и ОАТЗ, основываясь на данных, полученных в ходе клинических испытаний, риск лекарственных взаимодействий минимален. In vitro дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами BCRP, однако, основываясь на данных, полученных в клинических испытаниях, риск взаимодействий с лекарственными препаратами минимален. Ни дабрафениб, ни три его метаболита не оказывают ингибирующего действия на Р-гликопротеин in vitro.
Показания
• Нерезектабельная или метастатическая меланома
Препарат Тафинлар® в монотерапии и в комбинации с траметинибом показан для лечения пациентов с нерезектабельной или метастической меланомои с мутацией гена BRAF V600.
• Распространенный немелкоклеточныи рак легкого
Препарат Тафинлар* в комбинации с траметинибом показан для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600.
Лечение пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAFV600.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к дабрафенибу или другим компонентам, входящих в состав препарата.
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст до 18 лет.
Противопоказано применение у пациентов с меланомои или немелкоклеточным раком легкого с «диким» типом гена BRAF в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.
С осторожностью
Применение препарата Тафинлар® во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
Беременность
Резюме рисков
В исследованиях у животных дабрафсниб проявлял эмбриотоксические и тератогенные свойства. У животных при применении дабрафениба отмечено отставание развития скелета и снижение массы тела при рождении при концентрации, в 0,5 раз превышающей таковую при применении у человека в максимальной рекомендованной дозе 150 мг 2 раза в сутки. При применении дабрафениба у животных при концентрациях, трижды превышающих таковую при применении у человека в максимальной рекомендованной дозе 150 мг 2 раза в сутки, также отмечена эмбриолетальность, дефекты межжелудочковой перегородки и вариации формы вилочковой железы. Следует проинформировать беременную пациентку о возможном риске для плода.
Данных о влиянии дабрафениба на детей, получающихгрудное молоко, а также о влиянии на продукцию грудного молока, нет. Учитывая, что многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, нельзя исключить риск для детей, получающих грудное молоко. Следует предупредить кормящую мать о потенциальном риске для ребенка. Следует исходить из пользы грудного вскармливания для ребенка и важности лечения для матери с учетом потенциальных побочных явлений у ребенка, получающего грудного молоко.
Контрацепция
В исследованиях у животных сообщалось о репродуктивной токсичности дабрафениба. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции (при правильном и длительном использовании которых частота наступления беременности составляет <1%) во время лечения и в течение 4 недель после прекращения лечения дабрафенибом, а также в течение минимум 4 месяцев после последнего приема траметиниба. Одновременное применение дабрафениба с
гормональными контрацептивами может снизить эффективность последних, в связи с чем рекомендуется использовать альтернативные средства контрацепции, такие как барьерные методы (см. раздел «Взаимодействие лекарственными препаратами»). В случае применения дабрафениба во время беременности, а также при наступлении беременности в этот период пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.
Дабрафениб следует с осторожностью применять у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени, тяжелой степенью нарушения функции почек.
Беременность и лактация:
Фертильность
Данные о влиянии дабрафениба на фертильность человека отсутствуют. У животных наблюдались нежелательные явления со стороны мужской репродуктивной системы. Пациентов мужского пола следует проинформировать о риске нарушений сперматогенеза, которые могут быть необратимыми.
Беременность
Контролируемых клинических исследований надлежащего качества по применению дабрафениба у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность дабрафениба. Препарат Рафинлар не следует применять беременным женщинам и женщинам в период грудного вскармливания. Если беременность наступила в период приема препарата Рафинлар, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.
Период грудного вскармливания
Нет данных об экскреции препарата Рафинлар с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не исключен, поскольку многие лекарственные препараты выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии препаратом Рафинлар, с учетом важности приема препарата для матери.
Женщины репродуктивного возраста должны использовать высокоэффективные негормональные методы контрацепции во время лечения и в течение 2 недель после отмены терапии, так как дабрафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов. Пациентам необходимо сообщать лечащему врачу о случае наступления беременности или о подозрении на беременность, возникших во время лечения дабрафенибом.
Гипертермия
Эпизоды лихорадки отмечались в клинических исследованиях при применении дабрафениба. Гипертермия может сопровождаться сильным ознобом, обезвоживанием и гипотензией, которая в ряде случаев может привести к острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых эпизодов гипертермии следует контролировать сывороточную концентрацию креатинина и другие показатели функции почек. Наблюдались тяжелые случаи лихорадки, не связанные с инфекционными заболеваниями, которые обычно развивались в течение первого месяца лечения. В клинических исследованиях эффективными мерами при данной нежелательной реакции являлись прерывание лечения и/или уменьшение дозы дабрафениба, а также поддерживающая терапия.
Плоскоклеточный рак кожи (ПРК)
Имеются сообщения о случаях плоскоклеточного рака кожи (включая кератоакантому и смешанную кератоакантому) у пациентов, принимавших дабрафениб. При применении дабрафениба около 70 % явлений развивались на протяжении первых 12 недель лечения, при этом медиана времени до возникновения явления составляла 8 недель. Более 90 % пациентов, получавших дабрафениб, у которых развился ПРК, продолжили лечение без модификации дозы. Перед началом лечения и во время терапии дабрафенибом следует регулярно контролировать состояние кожи: каждые 2 месяца на протяжении всего курса лечения. Контрольные осмотры следует проводить каждые 2-3 месяца на протяжении 6 месяцев после прекращения лечения дабрафенибом или до начала другой противоопухолевой терапии. При развитии плоскоклеточного рака кожи необходимо произвести резекцию пораженного участка кожи и терапию дабрафенибом следует продолжать без коррекции дозы. Пациентов следует предупредить о том, что при появлении на коже новых патологических очагов, следует немедленно информировать об этом своего лечащего врача.
Новые случаи первичной меланомы
Имеются сообщения о новых случаях первичной меланомы у пациентов, принимавших дабрафениб. Данные случаи выявлялись в течение первых 5 месяцев терапии и не требовали модификации лечения, кроме резекции пораженного участка. Необходим регулярный контроль состояния кожи (по схеме, описанной для плоскоклеточного рака кожи).
Вторичные/рецидивирующие злокачественные образования иной локализации
В экспериментах in vitro наблюдалась парадоксальная активация МАР-киназного сигнального каскада в клетках с диким типом BRAF, с RAS мутацией и подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF, что может приводить к увеличению риска развития злокачественных образований иной локализации у пациентов, получающих дабрафениб. При применении ингибиторов BRAF были зарегистрированы случаи развития злокачественных образований, несущих мутацию RAS. Необходимо обеспечить наблюдение за пациентами в соответствии с клиническими показаниями. После прекращения лечения дабрафенибом необходимо продолжать наблюдение на предмет развития вторичных/рецидивирующих злокачественных новообразований иной локализации до 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии.
Панкреатит
Были получены сообщения о развитии панкреатита менее чем у 1 % пациентов, получающих дабрафениб. Описан один случай развития панкреатита в первый день лечения дабрафенибом и повторения эпизода панкреатита после возобновления приема дабрафениба в сниженной дозе. Необходимо срочно обследовать пациентов с необъяснимой болью в животе; обследование должно включать определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови. Следует тщательно наблюдать за пациентами при возобновлении лечения дабрафенибом после эпизода панкреатита.
Увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока)
При лечении дабрафенибом наблюдалось развитие увеита, включая ирит (воспаление радужной оболочки глаза). Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь, боль в области глаза.
Максимальное зарегистрированное удлинение интервала QTc, превышающее 60 мсек, наблюдалось у 3 % пациентов, получавших лечение дабрафенибом (в обобщенной популяции, по оценке безопасности, у одного пациента длина QTc составляла > 500 мсек). Лечение дабрафенибом не рекомендуется пациентам с некорректируемыми нарушениями баланса электролитов (в том числе, магния), синдромом удлинения интервала QT, а также пациентам, принимающим лекарственные препараты, способные удлинять интервал QT.
Мониторинг параметров электрокардиограммы (ЭКГ) и электролитов (в том числе, магния) необходимо проводить у всех пациентов до лечения дабрафенибом, через один месяц после начала лечения и после изменения дозы. В дальнейшем развиваться гипергликемия. В клиническом исследовании у 5 из 12 пациентов с сахарным диабетом в анамнезе при применении дабрафениба возникла необходимость в увеличении интенсивности гипогликемической терапии. Частота развития гипергликемии 3 степени, на основании лабораторных исследований, составила 6% (12/187) у пациентов, получавших дабрафениб, в отличие от пациентов, получавших дакарбазин, у которых такие случаи не зарегистрированы. При лечении дабрафенибом пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом или гипергликемией необходимо проводить мониторинг концентрации глюкозы в сыворотке крови, обычно применяемый в клинической практике. Пациентам рекомендуется сообщать лечащему врачу о симптомах тяжелой гипергликемии, таких как чрезмерная жажда или увеличение объема и частоты мочеиспусканий.
Дефицит глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы
Дабрафениб, содержащий сульфонамидную группу, повышает потенциальный риск развития гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ).
Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за пациентами с дефицитом Г6ФДГ на предмет признаков гемолитической анемии.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Исследований, посвященных влиянию дабрафениба на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, не проводилось. Фармакологические свойства дабрафениба свидетельствуют об отсутствии какого-либо негативного влияния на деятельность такого рода. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль нежелательных реакций дабрафениба.
Способ применения и дозы
Лечение препаратом Тафинлар должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Препарат принимают внутрь.
Перед началом применения препарата Тафинлар® необходимо получить подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента. Эффективность и безопасность препарата Тафинлар® у пациентов с меланомой или немелкоклеточным раком легкого с геном BRAF «дикого» типа не установлена. Препарат Тафинлар* противопоказан для лечения пациентов с меланомой с геном BRAF «дикого» типа. При применении препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом, последний следует применять в дозах, указанных в разделе «Способ применения и дозы» инструкции но применению траметиниба.
Взрослые
Рекомендуемая доза, как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом, составляет 150 мг 2 раза в сутки (соответствует суммарной суточной дозе 300 мг). Капсулы препарата Тафинлар® следует принимать внутрь не позднее, чем за 1 час до приема пищи или не раньше, чем через 2 часа после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между приемом каждой дозы. В случае пропуска приема очередной дозы препарата Тафинлар® пропущенную дозу принимать не следует, если до приема следующей дозы остается менее 6 часов. При применении препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом однократную суточную дозу траметиниба следует принимать каждый день в одно и то же время вместе с утренней или вечерней дозой препарата Тафинлар®.
Рекомендуемая схема уменьшения дозы и рекомендации по коррекции дозы представлены в таблице 1 и таблице 2 соответственно. Уменьшение дозы препарата Тафинлар® менее 50 мг 2 раза в сутки не рекомендовано.
Применение в монотерапии и в комбинации с траметинибом
При развитии нежелательных реакций может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение лечения (см. таблицы 1 и 2). Не рекомендовано корректировать дозу или прерывать терапию препаратом при развитии таких нежелательных реакций, как плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) или новый очаг первичной меланомы (см. раздел «Особые указания»).
| Изменение дозы | Доза/схема приема |
| Начальная доза | 150 мг 2 раза в сутки |
| Первое уменьшение дозы | 100 мг 2 раза в сутки |
| Второе уменьшение дозы | 75 мг 2 раза в сутки |
| Третье уменьшение дозы | 50 мг 2 раза в сутки |
Таблица 2. Схема коррекции дозы препарата Тафинлар
* — степень тяжести нежелательных реакций оценивается по шкале Стандартных критериев оценки нежелательных реакций (СТС-АЕ), версия 4.0
После эффективной коррекции нежелательного явления возможно увеличение дозы, которое проводится поэтапно в порядке обратном, указанному в таблицах 1 и 2. Доза препарата Тафинлар® не должна превышать 150 мг 2 раза в сутки.
При возникновении токсических реакций на фоне терапии препаратом Тафинлар® в комбинации с траметинибом следует либо снизить дозу обоих препаратов, либо прервать или полностью прекратить лечение обоими препаратами, за исключением случаев, описанных ниже.
Коррекция дозы только препарата Тафинлар® на фоне применения в комбинации с траметинибом необходима в случае развития следующих состояний:
- лихорадка, - увеит.
Лихорадка
Лечение препаратом Тафинлар®, как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом следует прервать при повышении температуры тела >38,5 °С, лечение траметинибом следует продолжать в той же дозе. Следует начать применение жаропонижающих препаратов, таких как ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол, и провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов инфекции (см. раздел «Особые указания»). Прием препарата Тафинлар® может быть возобновлен после нормализации температуры тела в сочетании с соответствующей профилактикой жаропонижающими препаратами. Возобновление лечения препаратом Тафинлар® рекомендовано в той же дозе. Дозу препарата Тафинлар® следует снизить на один уровень в случае повторного развития лихорадки и/или в случае, если лихорадка сопровождается другими тяжелыми симптомами, включая обезвоживание, артериальную гипотензию или почечную недостаточность. В случае неэффективности жаропонижающих препаратов следует рассмотреть возможность применения пероральных глюкокортикостероидов.
Увеит
В случае развития увеита коррекции дозы препарата Тафинлар® не требуется, если симптомы воспалительного процесса хорошо контролируется лечением препаратами для местного применения. При отсутствии ответа на лечение увеита офтальмологическими препаратами для местного применения следует прервать прием препарата Тафинлар® с последующим возобновлением после купирования местного воспалительного процесса. Возобновлять прием препарата Тафинлар® следует в дозе, уменьшенной на один уровень. При применении препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом модификации дозы траметиниба не требуется. Примечание: перед применением траметиниба следует ознакомиться с разделом «Способ применения и дозы» инструкции но применению траметиниба.
| Степень тяжести нежелательных реакций (по шкале СТС-АЕ)* | Коррекция дозы |
| Степень 1 или степень 2 (переносимые) | Продолжение лечения и контроль в соответствии с клиническими показаниями. |
| Степень 2 (непереносимые) или степень 3 | Перерыв в лечении пока степень тяжести токсических реакций не достигнет 0—1 степени, при возобновлении лечения — уменьшение дозы на один уровень. |
| Степень 4 | Отмена терапии или перерыв в лечении пока степень тяжести токсических реакций не достигнет 0-1 степени, при возобновлении лечения — уменьшение дозы на один уровень. |
Особые группы пациентов
Эффективность и безопасность препарата Тафинлар® у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена (см. раздел «Противопоказания »).
Пациенты пожилого возраста
У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется (см. подраздел «Фармакокинетика»).
У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени коррекции дозы не требуется. По данным исследований не выявлено значимого влияния нарушения функции почек легкой и средней степени на клиренс дабрафениба и концентрацию его метаболитов после приема внутрь (см. подраздел «Фармакокинетика»). В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Тафинлар® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов данной категории.
У пациентов с нарушением функции печени легкой степени коррекции дозы препарата Тафинлар® не требуется. По данным исследований не выявлено значимого влияния нарушения функции печени легкой степени на клиренс дабрафениба и концентрацию его метаболитов после приема внутрь (см. подраздел «Фармакокинетика»). В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Тафинлар® у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Поскольку главными путями выведения дабрафениба являются метаболизм в печени с последующим выведением с желчью, у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени повышен риск увеличения экспозиции дабрафениба. В связи с вышесказанным следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов данной категории.
Внутрь.
Подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью одобренного или валидированного теста необходимо для подбора пациентов для терапии дабрафенибом. Эффективность и безопасность препарата Тафинлар при лечении меланомы с мутацией гена BRAF дикого типа не установлена. Препарат Тафинлар не следует применять при лечении меланомы с диким типом BRAF.
Взрослые
Рекомендуемая доза составляет 150 мг 2 раза в сутки (соответствует суммарной суточной дозе 300 мг). Препарат Тафинлар следует принимать не позднее, чем за 1 час до приема пищи, или не раньше, чем через 2 часа после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между дозами. Препарат Тафинлар следует принимать каждый день в одно и то же время. Если прием очередной дозы был пропущен, и до приема следующей дозы остается менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует.
Модификация дозы
При развитии нежелательных реакций может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение лечения (см. Таблицы 1 и 2). Модификация дозы или прерывание лечения не рекомендуется при таких нежелательных реакциях как плоскоклеточный рак кожи или новый случай первичной меланомы. Лечение следует прервать в том случае, если температура тела пациента повышается > 38,5°С. Следует регулярно контролировать состояние пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции. Рекомендуемая схема уменьшения дозы и рекомендации по модификации дозы представлены в Таблице 1 и Таблице 2, соответственно. Рекомендуется, чтобы после любой коррекции доза составляла не менее 50 мг 2 раза в сутки.
Таблица 1. Рекомендуемая схема уменьшения дозы препарата Тафинлар
| Изменение дозы | Доза/схема приема |
| Первое уменьшение дозы | 100 мг перорально 2 раза в сутки |
| Второе уменьшение дозы | 75 мг перорально 2 раза в сутки |
| Третье уменьшение дозы | 50 мг перорально 2 раза в сутки |
| В случае непереносимости 50мг 2 раза в сутки | отмена препарата Тафинлар |
Таблица 2. Рекомендуемая схема модификации дозы препарата Тафинлар
| Степень тяжести нежелательной реакции1 | Модификация дозы2 |
| Пиретические реакции | |
| - Лихорадка от 37,3 до 40°С | Приостановить |
| применение препарата Тафинлар до разрешения нежелательной реакции, затем возобновить применение препарата Тафинлар в такой же или уменьшенной дозе. | |
| - Лихорадка свыше 40°С - Лихорадка, осложненная дрожью, снижением артериального давления, обезвоживанием или почечной недостаточностью | - Приостановить применение препарата до разрешения нежелательной реакции, затем возобновить применение препарата Тафинлар в уменьшенной дозе. Или - Полностью прекратить применение препарата Тафинлар. |
| Кожные реакции | |
| - Непереносимая кожная токсичность 2 степени - Кожная токсичность 3 или 4 степени | Приостановить применение препарата Тафинлар на срок до 3 недель. - В случае улучшения - возобновить применение препарата Тафинлар в меньшей дозе. Если улучшения не произошло, полностью прекратить применение препарата Тафинлар. |
| Реакции со стороны сердца | |
| - Бессимптомное, абсолютное снижение фракции выброса левого желудочка на 10 % или более по сравнению с исходным уровнем, определяемым до начала лечения, и ниже установленной в учреждении нижней границы нормы (НГН) | Не модифицировать дозу препарата Тафинлар. |
| - Застойная сердечная недостаточность, сопровождающаяся характерными симптомами - Абсолютное снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20% от исходного уровня, который ниже установленной в учреждении НГН | Приостановить применение препарата Тафинлар. В случае улучшения - возобновить применение препарата Тафинлар в той же дозе. |
| Тромбоэмболия вен | |
| - Неосложненный тромбоз глубоких вен или легочная эмболия | Не модифицировать дозу препарата Тафинлар. |
| - Угрожающая жизни легочная эмболия | Полностью прекратить применение препарата Тафинлар. |
| Реакции со стороны органа зрения | |
| - Отслоение пигментного эпителия сетчатки 2-3 степени | Не модифицировать дозу препарата Тафинлар. |
| - Окклюзия вены сетчатки | Не модифицировать дозу препарата Тафинлар. |
| - Увеит или ирит | Приостановить применение препарата Тафинлар на срок до 6 недель. - В случае разрешения нежелательной реакции до 0-1 степени - возобновить применение препарата Тафинлар в той же дозе. - Если улучшения не произошло, полностью прекратить применение препарата Тафинлар. |
| Реакции со стороны легких | |
| - Интерстициаль ная болезнь легких / пневмонит | Не модифицировать дозу препарата Тафинлар. |
| Прочие реакции | |
| - Непереносимые нежелательные реакции 2 степени - Любые нежелательные реакции 3 степени | Приостановить применение препарата Тафинлар. - В случае разрешения нежелательной реакции до 0-1 степени - возобновить применение препарата Тафинлар в меньшей дозе. - Если улучшения не произошло, полностью прекратить применение препарата Тафинлар. |
| - Впервые возникшие любые нежелательные реакции 4 степени | - Приостановить применение препарата Тафинлар до разрешения нежелательной реакции до 0-1 степени, затем возобновить применение препарата Тафинлар в меньшей дозе. Или - Полностью прекратить применение препарата Тафинлар. |
| - Повторяющиеся нежелательные реакции 4 степени | Полностью прекратить применение препарата Тафинлар. |
2- см. Таблицу 1. Рекомендуемая схема уменьшения дозы препарата Тафинлар.
После достижения контроля над нежелательными реакциями возможно увеличение дозы. Увеличение дозы проводится по той же схеме, что и уменьшение, но в обратном порядке. Доза препарата Тафинлар не должна превышать 150 мг 2 раза в сутки.
Гипертермия
Лечение следует прервать в том случае, если температура тела пациента > 38,5°С, и начать применение жаропонижающих препаратов, таких как ибупрофен (предпочтительно) или ацетаминофен/парацетамол. Следует оценивать состояние пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции. Прием препарата Тафинлар может быть возобновлен после нормализации температуры тела в сочетании с соответствующей профилактикой жаропонижающими препаратами:
- или в уменьшенной дозе, если гипертермия рецидивирует и/или сопровождается другими тяжелыми симптомами, такими как обезвоживание, гипотензия или почечная недостаточность.
В случае недостаточного эффекта при применении жаропонижающих препаратов, следует рассмотреть возможность применения пероральных глюкокортикостероидов.
Дети
Эффективность и безопасность препарата Тафинлар у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена.
У пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа легкая и средняя степени нарушения функции почек не оказывают влияния на клиренс дабрафениба или концентрацию его метаболитов при пероральном применении. Клинические данные по применению препарата Тафинлар при тяжелой степени нарушения функции почек отсутствуют, и необходимость коррекции дозы не установлена. Следует с осторожностью применять препарат Тафинлар при тяжелой степени нарушения функции почек.
У пациентов с легкой степенью нарушения функции печени коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа легкая степень нарушения функции печени не оказывает влияния на клиренс дабрафениба или концентрацию его метаболитов при пероральном применении. Клинические данные по применению препарата Тафинлар при средней или тяжелой степени нарушения функции печени отсутствуют; необходимость коррекции дозы не установлена. Дабрафениб и его метаболиты элиминируются преимущественно через печень (метаболизм и выведение с желчью), поэтому при средней или тяжелой степени нарушения функции печени возможно увеличение системного действия. Следует с осторожностью применять препарат Тафинлар при средней или тяжелой степени нарушения функции степени.
Побочные эффекты
Несмотря на то, что in vitro дабрафениб и его метаболиты (гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и дезметилдабрафениб) проявляли свойства ингибиторов белков-переносчиков органических анионов ОАТ1 и ОАТЗ, данные клинических исследований позволяют предположить, что риск лекарственного взаимодействия минимален. Также было показано, что дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами белка резистентности рака молочной железы человека, однако, учитывая клиническую экспозицию, риск возникновения лекарственного взаимодействия минимален.
Оценку безопасности комбинированной терапии препаратом Тафинлар® с траметинибом проводили в двух клинических исследованиях с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF, которые принимали внутрь дабрафениб в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниб в дозе 2 мг 1 раз в сутки. Наиболее частыми HP (>20%) при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом являлись лихорадка, утомляемость, тошнота, головная боль, озноб, диарея, сыпь, артралгия, артериальная гипертензия. рвота, периферические отеки и кашель. HP, зарегистрированные при проведении комбинированной терапии дабрафенибом и траметинибом в рамках клинических исследований приведены ниже.
Объединенные данные по безопасности дабрафениба получены на основании пяти клинических исследований (монотерапия дабрафенибом), которые включали 578 пациентов с меланомой.
Объединенные данные по безопасности монотерапии препаратом Тафинлар® получены в результате пяти клинических исследований с участием 578 пациентов с меланомой, около 30% из которых получали дабрафениб более 6 месяцев.
В общей популяции для оценки безопасности дабрафениба наиболее частыми (>15%) нежелательными реакциями (HP) являлись гиперкератоз, головная боль, лихорадка, артралгия, утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, кожная сыпь и рвота. HP представленные ниже, сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса HP распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их значимости.
Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1>1/1000 и <1> 1/10000 и <1>
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | |
| Очень часто: | папиллома. |
| Часто: | акрохордон (мягкая бородавка), плоскоклеточный рак кожи, включая собственно ПРК, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома, себорейный кератоз. |
| Нечасто: | новый очаг первичной меланомы. |
| Нарушения со стороны иммунной системы | |
| Нечасто: | гиперчувствительность. |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | |
| Часто: | назофарингит. |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | |
| Очень часто: | снижение аппетита. |
| Часто: | гипофосфатемия, гипергликемия. |
| Нарушения со стороны нервной системы | |
| Очень часто: | головная боль. |
| Нарушения со стороны органа зрения | |
| Нечасто: | увеит. |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | |
| Очень часто: | кашель. |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | |
| Очень часто: | тошнота, рвота, диарея. |
| Чacто: | запор. |
| Нечасто: | панкреатит. |
| Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей | |
| Очень часто: | проявления со стороны кожи (сыпь, гиперкератоз), алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. |
| Часто: | проявления со стороны кожи (актинический кератоз, повреждения кожи, сухость кожи, эритема, зуд). |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | |
| Очень часто: | артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине. |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | |
| Нечасто: | почечная недостаточность, острая почечная недостаточность. |
| Редко: | тубулоинтерстициальный нефрит. |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | |
| Очень часто: | астения, озноб, утомляемость, лихорадка. |
| Часто: | гриппоподобный синдром. |
| Лабораторные и инструментальные данные | |
| Очень часто: | повышение активности щелочной фосфатазы. |
| Часто: | гипонатриемия. |
Безопасность применения препарата Тафинлар в комбинации с траметииибом оценивалась в ходе клинического исследования у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600E. Наиболее частыми HP (>20%) при применении комбинированной терапии были: лихорадка, тошнота, рвота, диарея, ухудшение аппетита, астения, сухость кожных покровов и периферические отеки. В таблице ниже указаны HP, возникавшие с частотой >10% (все стеиени тяжести) с учетом HP 3 и 4 степени тяжести, возникавших с частотой >2%, зарегистрированные в клиническом исследовании при применении препарата Тафинлар в комбинации с траметинибом у пациентов с немелкоклеточным раком легкого.
25.g
if
Удлинение интервала QT В объединенной популяции, при оценке безопасности, у одного пациента была зарегистрирована длина интервала QTcB > 500 мсек, и только у 3 % пациентов максимальное зарегистрированное удлинение интервала QTc превышало 60 мсек.
В объединенной популяции у одного пациента была зарегистрирована длина интервала QTcB >500 мсек, у 3% пациентов максимальное зарегистрированное удлинение интервала QTc превышало 60 мсек.
Снижение ФВЛЖ (фракции выброса левого желудочка)
Уменьшение ФВЛЖ было зарегистрировано у 1% пациентов, при этом большинство случаев были бессимптомными и обратимыми. Нет данных о применении препарата Тафинлар у пациентов с показателем ФВЛЖ ниже нижней границы нормы.
Распространенный немелкоклеточный рак легкого
Безопасность монотерапии препаратом Тафинлар оценивалась в ходе клинического исследования у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600E. При применении препарата в дозе 150 мг два раза в день наиболее частыми HP были: лихорадка, астения, повышенная утомляемость, гиперкератоз, кашель, папиллома кожи, сухость кожных покровов, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, алопеция, тошнота и одышка.
Необходимо соблюдать осторожность при применении мощных ингибиторов (например, кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, гемфиброзил, или индукторов (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 одновременно с дабрафенибом. Влияние дабрафениба на вещества транспортных систем In vitro дабрафениб является ингибитором белков-переносчиков органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, клиническую значимость данного явления нельзя исключить. По этой причине следует соблюдать осторожность при одновременном применении дабрафениба и субстратов ОАТВ1В1 или ОАТР1ВЗ, таких как статины.
Препараты, которые влияют на рН желудочного сока
Препараты, которые изменяют рН верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды) могут изменять растворимость дабрафениба и снижать его биодоступность, однако, клинических исследований по оценке влияния препаратов, изменяющих рН желудочного сока, на системную экспозицию дабрафениба не проводилось. Исходя из вышесказанного, при одновременном применении дабрафениба с ингибиторами протонной помпы,антагонистами Н2-рецепторов или антацидами, системная экспозиция дабрафениба может снижаться, влияние данного явления на эффективность дабрафениба не установлена.
Влияние дабрафениба на другие лекарственные препараты
Дабрафениб усиливает CYP3A4- и СУР2С9-опосредованный метаболизм и может увеличить активность других
изоферментов системы цитохрома, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C19 и УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УГТ), а также может увеличить активность белков переносчиков (например, P-gp)- В клиническом исследовании у 12 пациентов, получивших однократную дозу мидозолама (субстрата изофермента CYP3A4) отмечено уменьшение его Сmах и AUC на 61% и 74% соответственно при повторном применении дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки. В отдельном исследовании у 14 пациентов отмечено уменьшение AUC S-варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) и R-варфарина (субстрата изоферментов CYP3A4/CYP1A2) на 37% и 33% соответственно после одновременного повторного применения дабрафениба. Ни дабрафениб, ни три его метаболита не оказывают ингибирующего действия на Pgp in vitro. Одновременное применение дабрафениба с лекарственными препаратами, чувствительными к индукции изоферментов CYP3A4 или CYP2C9 (например, гормональные контрацептивы, варфарин или дексаметазон), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. В случае, когда применение таких препаратов с дабрафенибом необходимо, следует контролировать состояние пациента для выявления потери эффективности данных препаратов или рассмотреть возможность альтернативной лекарственной терапии.
Ожидается большое количество препаратов, с которыми возможно развитие лекарственного взаимодействия при одновременном применении с дабрафенибом, однако интенсивность взаимодействия может быть различной. Группы вышеописанных лекарственных препаратов могут включать в т.ч.:
анальгетики (например, фентанил, метадон);
антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин);
противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел);
антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин);
противоэпилептические препараты (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота);
нейролептики (например, галоперидол);
блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, верапамил);
сердечные гликозиды (например, дигоксин);
глюкокортикостероиды (например, дексаметазон, метилпреднизолон);
противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампрснавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир);
снотворные препараты (например, диазепам, мидазолам, золпидем);
иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус);
статины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин).
Применение в комбинации с траметинибом
Многократное одновременное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки приводило к увеличению Сmах и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно. Информация о взаимодействии траметиниба с другими лекарственными препаратами указана в инструкции по применению траметиниба. По данным популяционного фармакокинетнческого анализа при применении траметиниба с дабрафенибом отмечается небольшое уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC последнего на 12%. Указанные изменения Сшах и AUC дабрафениба и траметиниба не являются клинически значимыми.
Приблизительно 30 % пациентов получали дабрафениб более 6 месяцев. В общей популяции для оценки безопасности дабрафениба наиболее частыми (> 15 %) нежелательными реакциями являлись гиперкератоз, головная боль, повышение температуры тела, артралгия, утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, сыпь и рвота. Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1 000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.
Частота встречаемости нежелательных реакций
| Очень часто: | папиллома. |
| Часто: | акрохордон (папиллома), плоскоклеточный рак, включая плоскоклеточныи рак кожи, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома, себорейный кератоз. |
| Нечасто: | новый случай первичной меланомы. |
| Нарушения со стороны иммунной системы | |
| Нечасто: | гиперчувствительность, панникулит. |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | |
| Часто: | назофарингит. |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | |
| Очень часто: | снижение аппетита. |
| Нарушения со стороны нервной системы | |
| Очень часто: | головная боль. |
| Нарушения со стороны органа зрения | |
| Часто: | ирит. |
| Нечасто: | увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока). |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | |
| Очень часто: | кашель. |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | |
| Очень часто: | тошнота, рвота, диарея. |
| Нечасто: | панкреатит. |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |
| Очень часто: | нарушения со стороны кожи (сыпь, гиперкератоз), алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. |
| Часто: | нарушения со стороны кожи (актинический кератоз, повреждения кожи, сухость кожи, эритема, зуд). |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | |
| Очень часто: | артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине. |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | |
| Нечасто: | почечная недостаточность, острая почечная недостаточность. |
| Редко: | тубулоинтерстициальный нефрит. |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | |
| Очень часто: | астения, озноб, утомляемость, гипертермия. |
| Часто: | гриппоподобный синдром. |
| Лабораторные и инструментальные данные | |
| Очень часто: | повышение активности щелочной фосфатазы. |
| Часто: | гипонатриемия. |
Описание отдельных нежелательных реакций
Уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) было зарегистрировано у 1 % пациентов, при этом большинство случаев были бессимптомными и обратимыми. Пациентов с ФВЛЖ ниже нижнего предела нормы, принятого в учреждении, не включали в клинические исследования с применением дабрафениба.
Передозировка
Перед началом применения препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению указанного лекарственного препарата, в т.ч. с разделом «Особые указания».
Лихорадка
У пациентов, получавших препарат Тафинлар® как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом, отмечалось появление лихорадки. Тяжесть и частота данного явления увеличивалась при применении препарата в составе комбинированной терапии с траметинибом по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы; при терапии препаратом Тафинлар® в комбинации с траметинибом по поводу немелкоклеточного рака легкого тяжесть и частота развития лихорадки увеличивалась в меньшей степени.
При применении препарата Тафинлар® в дозе 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с траметинибом в дозе 2 мг 1 раз в сутки у пациентов с меланомой в половине случаев первые эпизоды лихорадки отмечались в первый месяц терапии, при этом приблизительно у 1/3 пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечалось 3 или более эпизодов лихорадки. Данное состояние может сопровождаться выраженной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, в редких случаях возможно развитие острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых эпизодов лихорадки следует контролировать сывороточную концентрацию креатинина и другие показатели функции почек. Отмечены случаи тяжелой неинфекционной фебрильной лихорадки. При применении препарата в клинических исследованиях данные состояния успешно купировались коррекцией дозы препарата Тафинлар® и/или приостановлением лечения с применением поддерживающей терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Для коррекции дозы траметиниба ознакомьтесь с инструкцией по медицинскому применению вышеуказанного лекарственного препарата, в т.ч. с разделом «Способ применения и дозы».
Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК)
У пациентов, получавших препарат Тафинлар®, как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом, сообщалось о случаях ПКРК (в т.ч. классифицированных как кератоакантома и смешанная кератоакантома). При монотерапии препаратом Тафинлар® возникновение ПКРК отмечено у 10% пациентов, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила 8 недель. При комбинированной терапии препаратом Тафинлар® с траметинибом возникновение ПКРК отмечено у 3% пациентов, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила от 20 до 32 недель. Более чем у 90% пациентов с ПКРК, возникшем на фоне применения препарата Тафинлар®, лечение препаратом было продолжено без коррекции дозы.
В клиническом исследовании развитие ПКРК отмечено у 18% пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших монотерапию препаратом Тафинлар®, при этом медиана времени до возникновения первого проявления составила 11 недель. У пациентов, получавших терапию препаратом в комбинации с траметинибом возникновение ПКРК отмечено у 2% пациентов.
Следует оценить состояние кожных покровов перед началом лечения препаратом Тафинлар* с последующим контролем каждые 2 месяца на протяжении всего курса лечения. Следует контролировать состояния кожных покровов каждые 2— 3 месяца на протяжении 6 месяцев после окончания терапии препаратом или до начала другой противоопухолевой терапии. При подтверждении диагноза ПКРК следует провести хирургическое лечение пораженного участка, терапию препаратом Тафинлар® следует продолжить без коррекции дозы. Следует проинструктировать пациента о необходимости сообщать лечащему врачу о возникновении новых очагов поражения на коже. Новые очаги первичной меланомы
Сообщалось о возникновении новых очагов первичной меланомы у пациентов, принимавших препарат Тафинлар® по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы. В клинических исследованиях данные случаи выявлялись в течение первых 5 месяцев терапии и не требовали коррекции лечения, кроме резекции пораженного участка. Необходим регулярный контроль состояния кожных покровов (по схеме, описанной для ПКРК).
Вторичные/рецидивирующие злокачественные образования некожной локализации
In vitro наблюдалась парадоксальная активация МАР-киназного сигнального каскада в клетках с «диким» типом BRAF с RAS мутацией, подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF, что может приводить к увеличению риска развития злокачественных образований иной локализации у пациентов, получающих препарат Тафинлар®. При применении ингибиторов BRAF были зарегистрированы случаи развития злокачественных образований, несущих мутацию RAS. Пациентам, получающим терапию препаратом, следует обеспечить соответствующее наблюдение. При выявлении злокачественного новообразования иной локализации, несущего RAS-мутацию, у пациента, получающего терапию препаратом Тафинлар®, лечение препаратом следует продолжить, исходя из соотношения польза/риск. При применении препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом коррекции дозы последнего не требуется. Следует продолжить контроль состояния пациента с целью выявления вторичных/рецидивирующих RAS-положительных злокачественных новообразований иной локализации на период до 6 месяцев после отмены терапии препаратом Тафинлар® или вплоть до начала иной противоопухолевой терапии.
Панкреатит
Менее чем у 1 % пациентов, получавших препарат Тафинлар® в клинических исследованиях по поводу меланомы, отмечено развитие панкреатита, данное состояние также зарегистрировано в клинических исследованиях у 4% пациентов, получавших препарат Тафинлар* по поводу немелкоклеточного рака легкого.
В одном из случаев состояние возникло у пациента с меланомой при применении первой дозы препарата с повторным возникновением при повторном применении препарата Тафинлар® в уменьшенной дозе. Необходимо немедленно обследовать пациентов с жалобами на боль в животе неясной этиологии с определением активности амилазы и липазы в сыворотке крови. Следует тщательно наблюдать пациента при возобновлении лечения дабрафенибом после эпизода панкреатита.
Препарат Тафинлар® в комбинации с траметинибом: см. полную инструкцию по применению траметиниба, раздел «Особые указания». Кровотечение
На фоне приема препарата Тафинлар® как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом зарегистрированы серьезные случаи геморрагических явлений (см. раздел «Побочное действие»). В клинических исследованиях у 6 пациентов из 559 (1%), получавших препарат Тафинлар® в комбинации с траметинибом по поводу нерезектабельной или метастатическоймеланомы, развилось внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом; в клиническом исследовании при применении препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом по поводу распространенного немелкоклеточного рака легкого, внутричерепное кровоизлияние с легальным исходом зарегистрировано у 2 пациентов из 82 (2%). При появлении симптомов кровотечения пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Удлинение интервала QT
Максимальное зарегистрированное удлинение интервала QTc, превышающее 60 мсек, наблюдалось у 3% пациентов, получавших лечение дабрафенибом (отмечен один случай удлинения интервала QTc >500 мсек). Не рекомендовано применение препарата Тафинлар® у пациентов с нарушением водно-электролитного баланса (в т.ч. содержания магния), не поддающегося коррекции, синдромом удлинения интервала QT, а также у пациентов, получающих препараты, способные удлинять интервал QT. Следует провести электрокардиографическое исследование (ЭКГ), а также определить содержание электролитов (в том числе, магния) перед началом терапии препаратом, а также через 1 месяц после ее начала и после любой коррекции дозы. В дальнейшем контроль рекомендован, в частности, у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени ежемесячно на протяжении первых 3 месяцев лечения, а затем каждые 3 месяца или чаще, в соответствии с клиническими показаниями. У пациентов с длиной интервала QTc >500 мсек не следует начинать терапию препаратом Тафинлар®. При увеличении интервала QTc >500 мсек на фоне терапии препаратом следует временно приостановить лечение, провести коррекцию водно-электролитного баланса (в т.ч. содержания магния) и скорректировать факторы риска удлинения интервала QT со стороны сердца (например, застойная сердечная недостаточность, брадикардия). Лечение следует возобновить в сниженной дозе (см. таблицу 2) после укорочения интервала QTc до значения <500 мсек. Следует полностью прекратить лечение препаратом при увеличении интервала qtc>500 мсек с увеличением более чем на 60 мсек от исходного значения.
Гипергликемия
При применении препарата Тафинлар® отмечалось развитие гипергликемии. В клиническом исследовании у 5 из 12 пациентов с сахарным диабетом в анамнезе при применении дабрафениба возникла необходимость в увеличении интенсивности гипогликемической терапии. Частота развития гипергликемии 3 степени по данным лабораторных исследований составила 6% (12/187) у пациентов, получавших дабрафениб, в отличие от пациентов, получавших дакарбазин, у которых такие случаи не зарегистрированы. При лечении препаратом Тафинлар® у пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом или гипергликемией необходимо проводить рутинный контроль концентрации глюкозы в сыворотке крови. Пациентам рекомендуется сообщать лечащему врачу о симптомах тяжелой гипергликемии, таких как чрезмерная жажда или увеличение объема и частоты мочеиспусканий. Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы Дабрафениб, содержащий сульфонамидную группу,увеличивает риск развития гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ). Необходимо проводить тщательный медицинский контроль состояния пациентов с дефицитом Г6ФДГ на предмет признаков гемолитической анемии.
Симптомы
На сегодняшний день данные о передозировке дабрафениба крайне немногочисленны. Максимальная доза дабрафениба, которую получали пациенты в рамках клинических исследований, составляла 600 мг (300 мг 2 раза в сутки).
Лечение
Специфическое лечение (антидот) при передозировке дабрафениба отсутствует. При развитии нежелательных реакций следует проводить симптоматическую терапию. При подозрении на передозировку следует немедленно отменить дабрафениб и начать поддерживающую терапию. В дальнейшем ведение пациентов следует корректировать в соответствии с клинической картиной или рекомендациями национального токсикологического центра (по возможности).
Взаимодействие
Влияние других лекарственных препаратов на дабрафениб
В доклинических исследованиях in vitro было продемонстрировано, что дабрафенибметаболизируется преимущественно изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Совместный прием кетоконазола (ингибитор CYP3A4) и гемфиброзила (ингибитор CYP2C8) увеличивает AUCдабрафениба на 71 % и 47 %, соответственно. Лекарственные препараты, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, способны увеличивать или уменьшать концентрации дабрафениба, соответственно. Поэтому во время терапии дабрафенибом следует, по возможности, использовать альтернативные препараты. Необходимо соблюдать осторожность при применении мощных ингибиторов (например, кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, гемфиброзил, саквинавир, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир, телитромицин) или индукторов (например: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) CYP2C8 или CYP3A4 совместно с дабрафенибом.
Препараты, которые влияют на рН желудочного сока
Препараты, которые изменяют рН верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (например, ингибиторы протонного насоса, антагонисты Н2-рецепторов, антациды) могут изменять растворимость дабрафениба и снижать его биодоступность. Однако клинических исследований по оценке влияния препаратов, изменяющих рН желудочного сока, на системную экспозицию дабрафениба не проводилось. При одновременном применении дабрафениба и ингибитора протонной помпы, антагониста Н2-рецепторов или антацида системная экспозиция дабрафениба может снижаться, и влияние на эффективность дабрафениба в данном случае не установлено.
Влияние дабрафениба на вещества транспортных систем
In vitro дабрафениб является ингибитором человеческих полипептидных переносчиков органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, и клиническую значимость данного явления нельзя исключить. По этой причине следует соблюдать осторожность при одновременном применении дабрафениба и субстратов ОАТВ1В1 или ОАТР1ВЗ, таких как статины. Несмотря на то, что in vitroдабрафениб и его метаболиты (гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и дезметилдабрафениб) проявляли свойства ингибиторов человеческих переносчиков органических анионов ОАТ1 и ОАТЗ, основываясь на данных, полученных в ходе клинических исследований, риск лекарственного взаимодействия минимален. Также было показано, что дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами человеческого белка резистентности рака молочной железы; однако, с учетом клинической экспозиции, риск лекарственного взаимодействия минимален.
Влияние дабрафениба на другие лекарственные препараты
Дабрафениб усиливает CYP3A4 и CYP2C9-опосредованный метаболизм и может увеличить активность других ферментов, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C19 и УДФ-глюкуронозилтрансферазу, а также может увеличить активность переносчиков (например, Р-гликопротеина (P-gp)). При совместном приеме с дабрафенибом AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) и S-варфарина (субстрат CYP2C9) уменьшается. Комбинированное применение дабрафениба и лекарственных препаратов, чувствительных к индукции данных ферментов (например, гормональных контрацептивов, варфарина или дексаметазона), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. Если применение таких препаратов необходимо, следует контролировать их эффективность или рассмотреть вариант использования альтернативных лекарственных препаратов. Ожидается, что число затрагиваемых лекарственных препаратов будет большим; однако интенсивность взаимодействия может быть различной. Группы затрагиваемых лекарственных препаратов могут включать, но не ограничиваться, следующими:
анальгетики (например, фентанил, метадон);
антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин);
противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел);
антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин);
противоэпилептические препараты (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота);
нейролептики (например, галоперидол);
блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, верапамил);
сердечные гликозиды (например, дигоксин);
глюкокортикостероиды (например, дексаметазон, метилпреднизолон);
противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир);
гормональные контрацептивы;
снотворные препараты (например, диазепам, мидазолам, золпидем);
иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус).
статины, метаболизируемые CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин).
Условия хранения
2 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.