Фторурацил-лэнс

Лекарственное средство
Это описание является автоматическим обобщением нескольких описаний медикамента.
Форма выпуска: раствор для внутрисосудистого введения
Отпуск из аптек: по рецепту
ФТГ: Противоопухолевое средство - антиметаболит
АТХ: Fluorouracil, аналоги пиримидина, антиметаболиты, противоопухолевые препараты, противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы
EphMRA: антиметаболиты
Действующее вещество: Фторурацил

Проверка совместимости медикаментов при их совместном приёме производится на основании классификации медикаментов, их действующих веществ и осуществляется исходя из предупреждений и лекарственных взаимодействий, отраженных в инструкции по применению лекарственного средства.

Состав
1 мл раствора содержит:
Активное вещество: фторурацил 50 мг
Вспомогательные вещества: гидроксид натрия - 15,37 мг, вода для инъекций - до 1 мл.
действующее вещество: fluorouracil;
1 мл фторурацила 50 мг
Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода для инъекций.
Описание
Прозрачная бесцветная или слегка окрашенная жидкость
Взаимодействие с другими медикаментами
Фармакодинамика
Фторурацил - антиметаболит урацила. Механизм действия обусловлен превращением препарата в тканях в активный метаболит фторуридинмонофосфат, который является конкурентным ингибитором фермента тимидилатсинтетазы, принимающего участие в синтезе нуклеиновых кислот. Фторурацил нарушает синтез ДНК и вызывает образование структурно несовершенной РНК, угнетая деление опухолевых клеток.
Активные метаболиты локализуются внутри клетки.
Фторурацил - противоопухолевое средство из группы антиметаболитов. Как антагонист пиримидина он нарушает синтез ДНК и таким образом ингибирует деление клеток. Сам фторурацил не имеет антинеопластической активности. Противоопухолевое действие проявляется в организме после ферментной трансформации фторурацила в фосфорилированные формы - 5-фторуридин и 5-фтордезоксиуридин.
Фармакокинетика
После внутривенного введения препарат быстро биотрансформируется и распределяется в опухолевых тканях, слизистой оболочке кишечника, костном мозге, печени и других тканях. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер, попадая в спинномозговую жидкость и ткани головного мозга. Метаболизируется в основном в печени с образованием неактивных метаболитов. Период полувыведения фторурацила зависит от вводимой дозы и составляет 8-22 минуты. Около 20% препарата выводится почками в неизмененном виде в течение 6 часов (90% из этого количества выводится в течение 1 -го часа) и 60-80% - через дыхательные пути в форме С02, незначительное количество выделяется с желчью.
После введения фторурацил распределяется в организме, особенно в быстро пролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта и новообразования. Фторурацил проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.
Объем распределения фторурацила составляет 0,12 л / кг, связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 10%.
Метаболизм фторурацила в печени и подобный метаболизма урацила. Происходит быстрая ферментная трансформация фторурацила в активный метаболит дигидро-5-фторурацил, период полувыведения которого значительно больше период полувыведения фторурацила. При метаболизма также образуются нетоксичные соединения - диоксид углерода и мочевина.
Период полувыведения фторурацила из плазмы крови составляет 10-20 минут и зависит от дозы. Через 3:00 после введения неизмененный фторурацил в плазме крови не обнаруживается.
Фторурацил выводится преимущественно через легкие в виде диоксида углерода (60-80%). Также фторурацил выводится через почки в виде неизмененной исходного соединения (7-20%), примерно 90% в течение первого часа. Почечный клиренс фторурацила составляет примерно 170-180 мл / мин. У пациентов с нарушениями функции почек фторурацил выводится медленнее.
Показания
Рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, первичный рак печени, рак яичников, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, злокачественные опухоли головы и шеи, рак предстательной железы, рак надпочечников, рак полового члена, карциноид.
Лечение рака молочной железы и колоректального рака (в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами).
Лечение рака желудка, рака головы и шеи и рака поджелудочной железы.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к фторурацилу и/или любому другому компоненту препарата.
Беременность и кормление грудью.
Выраженная лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, стоматит, изъязвления слизистой оболочки ЖКТ, псевдомебранозный энтероколит.
С осторожностью применять при: почечной и/или печеночной недостаточности, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. туберкулез, ветряная оспа, опоясывающий лишай), инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии.
Гиперчувствительность к фторурацила.
Угнетение костного мозга, особенно после лучевой терапии или лечения другими противоопухолевыми препаратами.
Значительные отклонения количества форменных элементов в крови.
Кровотечения.
Стоматиты, язвы слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта.
Тяжелая диарея.
Тяжелые нарушения функции печени и / или почек.
Тяжелые инфекционные заболевания.
Сильное истощение.
Уровень билирубина в плазме крови> 85 мкмоль / л.
беременность, период кормления грудью.
В период лечения фторурацилом необходимо избегать активной вакцинации.
Одновременное применение с бривудина, соривудином или их аналогами.
С осторожностью
Фторурацил-ЛЭНС® является цитотоксическим препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность.
При появлении стоматита или диареи лечение препаратом необходимо прекратить до исчезновения этих симптомов.
Начальная доза должна быть уменьшена на 1/3 или 1/2 в следующих случаях: снижение массы тела, послеоперационный период не менее 30 дней после обширного хирургического вмешательства, недостаточная функция костного мозга, нарушение функции печени или почек.
Следует соблюдать осторожность при назначении больным, ранее подвергавшимся воздействию высоких доз радиации на область малого таза или получавших алкилирующие препараты.
В период лечения необходимо контролировать общее число лейкоцитов, абсолютное число нейтрофилов, тромбоцитов, определять гематокрит, гемоглобин, активность «печеночных» проб и уровень билирубина, осматривать полость рта больного для выявления признаков стоматита.
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения Фторурацилом-ЛЭНС® и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.
Лечение фторурацилом должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения мощных антиметаболитов. Начинать лечение фторурацилом необходимо в условиях стационара.
При адекватном лечении фторурацилом обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов обычно наблюдается в период между седьмым и четырнадцатым днями первого курса терапии, но иногда минимум может наблюдаться и через 20 дней. Количество лейкоцитов обычно нормализуется до тридцатого дня.
Рекомендуется ежедневно контролировать количество тромбоцитов и лейкоцитов и прекращать лечение в случае снижения количества тромбоцитов до уровня <100 × 10 9 / л, а лейкоцитов - <3 × 10 9 / л. При уменьшении количества лейкоцитов ниже 2 × 10 9 / л, особенно при наличии нейтропении, рекомендуется госпитализировать пациентов в больничный изолятор и принимать меры для предотвращения развития системных инфекций.
Лечение также необходимо прекращать при появлении первых признаков стоматита или язв ротовой полости, тяжелой диареи, язв желудочно-кишечного тракта, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, а также при кровотечениях и кровоизлияниях любой локализации.
Фторурацил имеет узкий "коридор безопасности" - разница между терапевтическими и токсическими дозами невелика. Маловероятно, что можно достичь терапевтического эффекта без некоторой токсического действия, поэтому необходимо тщательно отбирать пациентов и подбирать дозы.
Фторурацил необходимо с осторожностью назначать больным с нарушениями функции почек или печени, а также желтухой. Осторожность также необходима при лечении пациентов, у которых во время предыдущих курсов терапии возникала боль в груди, а также больным с кардиологическими заболеваниями в анамнезе. В случае тяжелых кардиотоксического эффектов лечения фторурацилом необходимо прекратить.
Особая осторожность необходима при лечении пациентов группы высокого риска (которые получали высокие дозы лучевой терапии на область таза, алкилирующие препараты, а также перенесших адреналэктомию или гипофизэктомия).
Во время лечения фторурацилом и в течение 3 месяцев после окончания терапии пациенты (и мужчины, и женщины) должны пользоваться соответствующими методами контрацепции.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
В зависимости от индивидуальной чувствительности, Фторурацил может влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.
Беременность и лактация
Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью.
Способ применения и дозы
Фторурацил входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи, с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.
Препарат вводят внутривенно струйно или путем медленной инфузии, внутриартериально, внутриполостно.
Рекомендуются следующие дозы и режимы:
500 мг/м2 или 12-13,5 мг/кг ежедневно в течение 3-5 дней, интервал между курсами - 4 недели;
600 мг/м2 или 15 мг/кг (высшая разовая доза 1 г) 1 раз в неделю, 6-10 доз;
600 мг/м2 в 1 и 8 дни внутривенно в комбинациях с другими цитостатиками;
1 г/м2 /сутки внутривенно капельно в виде постоянной инфузии в течение 96-120 часов;
При применении в сочетании с кальция фолинатом дозу фторурацила обычно уменьшают на 25-30%.
Дозы и схема терапии определяются индивидуально в зависимости от состояния пациента и вида рака, а также в зависимости от того, применяется Фторурацил в виде монотерапии или в сочетании с другими видами лечения.
Начинать лечение фторурацилом необходимо в условиях стационара. Общая суточная доза не должна превышать 1 г.
Обычно взрослым дозы определяют из расчета на 1 кг реальной массы тела пациента, однако больным со значительным избыточным весом, отеками, асцитом и другими формами аномальной задержки жидкости в организме дозы определяют из расчета на 1 кг идеальной массы тела.
Фторурацил вводят путем внутривенных инъекций, инфузий в или инфузий.
Ниже приведены ориентировочные рекомендации по доз.
Лечение колоректального рака
Во время начального курса терапии препарат можно вводить путем инъекций или инъекций. Инфузии лучше, поскольку при таком способе введения возникает меньше токсических эффектов.
Внутривенные инфузии. Суточную дозу 15 мг / кг массы тела (600 мг / м 2 поверхности тела), но не более 1 г / инфузию, разводят 300-500 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлорида. Раствор для инфузий вводят внутривенно в течение 4 ч. В последующие дни препарат вводят в той же дозе, пока не проявятся токсические эффекты или общая доза не достигнет 12-15 г. Некоторым пациентам вводили до 30 г фторурацила по 1 г в сутки (максимальная суточная доза). При появлении нежелательных побочных эффектов со стороны системы кроветворения или желудочно-кишечного тракта следующее введение препарата откладывают до восстановления гематологических показателей и исчезновения токсических эффектов. Альтернативно Фторурацил можно вводить путем непрерывной 24-часовой инфузии.
Внутривенные инъекции. По 12 мг / кг массы тела (480 мг / м 2 поверхности тела) вводят путем внутривенных инъекций ежедневно в течение 3 дней. При отсутствии признаков токсических эффектов можно продолжать вводить препарат в дозе 6 мг / кг массы тела (240 мг / м 2 поверхности тела) в пятый, седьмой и девятый дни курса.
Для поддерживающей терапии препарат вводят в дозе 5-10 мг / кг массы тела (200-400 мг / м 2поверхности тела) 1 раз в неделю.
При появлении нежелательных побочных эффектов следующее введение препарата откладывают до исчезновения токсических эффектов!
Лечение рака молочной железы
Для лечения рака молочной железы Фторурацил применяют в сочетании с другими химиопрепаратами, например, метотрексатом и циклофосфамидом или доксорубицином и циклофосфамидом.
При таких схемах лечения Фторурацил вводят внутривенно по 10-15 мг / кг массы тела (400-600 мг / м 2поверхности тела) в первый и восьмой дни курса продолжительностью 28 дней.
Фторурацил можно вводить путем непрерывной 24-часовой инфузии, при этом обычная доза составляет 8,25 мг / кг массы тела (350 мг / м 2 поверхности тела).
Другие способы введения
Инфузии. Суточную дозу 5-7,5 мг / кг массы тела (200-300 мг / м 2 поверхности тела) вводят путем непрерывной 24-часовой инфузии. В некоторых случаях могут применяться региональные инфузии для лечения первичных опухолей или метастазов.
Особые популяции пациентов
Снижение доз рекомендуется в случае кахексии, серьезных хирургических вмешательств в предыдущие 30 дней, снижение функции костного мозга, а также при наличии нарушений функции печени или почек.
При лечении пожилых больных коррекции дозы не требуется.
инструкции персонала
Набирать раствор из флакона необходимо непосредственно перед использованием.
Если в результате охлаждения в препарате образовался осадок, его растворяют путем нагревания до 60 ° C и интенсивного перемешивания. Перед использованием препарат охлаждают до температуры тела.
Как и при работе с другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с фторурацилом необходимо соблюдать правила безопасности: пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками), при возможности работать в специально отведенном для этих целей помещении.
Необходимо избегать попадания растворов фторурацила на кожу и слизистые оболочки. Если же это случилось, их тщательно промывают водой с мылом. При попадании растворов фторурацила в глаза их необходимо промыть большим количеством воды и немедленно обратиться за медицинской помощью.
Беременные не должны работать с препаратом.
Побочные эффекты
Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, редко - тромбоцитопения,
анемия. Наиболее значительное падение количества лейкоцитов обычно наблюдается с 9
по 14 день (вплоть до 25 дня), тромбоцитов - с 7 по 17 день лечения.
Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, воспаление и или изъязвление слизистых оболочек ЖКТ (в т.ч. стоматит), диарея, кровотечение из желудочно-кишечного тракта, изжога и изменение вкуса, нарушение функции печени.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - боли в области сердца, аритмии, ишемия, инфаркт миокарда, стенокардия, сердечная недостаточность.
Со стороны нервной системы: редко - мозжечковая атаксия, нарушение чувствительности, дезориентация, спутанность сознания, эйфория, нистагм, ретробульбарный неврит, головная боль.
Со стороны органов чувств: Раздражение слизистой оболочки глаз, избыточное слезотечение вследствие стеноза протоков (10%-25%), светобоязнь, катаракта, корковая слепота (при высоких дозах), нарушение зрения.
Со стороны репродуктивной системы: обратимое угнетение функции половых желез, приводящее к аменорее или азооспермии.
Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция (редко), гиперпигментация кожи, сухость и трещины кожи, телеангиоэктазии, синдром ладонно -подошвенной эритродизестезии (ощущение покалывания в кистях и стопах с последующим появлением боли, гиперемии и опухания), изменение и схождение ногтевых пластинок (редко), фотосенсибилизация.
Аллергические реакции: кожная сыпь, дерматит, крапивница, гиперемия кожи ладоней и подошв, бронхоспазм, анафилаксия (редко).
Прочие: лихорадка (редко), тромбофлебит в месте введения, носовое кровотечение, кашель, одышка, гиперурикемия, слабость, развитие вторичных инфекций.
Инфекции и инвазии
Редкие (> 0,1% - <1%). Дерматит, изменения кожи (в частности, сухость кожи, трещины, эрозии, эритема, сыпь, зуд, фотосенсибилизация, кожные аллергические реакции, пигментация, гиперпигментация или депигментация в виде полос вблизи вен, изменения ногтей, выпадение ногтей). Необычным осложнением при болюсном введении высоких доз и при длительных непрерывных инфузии фторурацила является синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Очень часто (> 10%). Лейкопения и тромбоцитопения. Необходимо соблюдать описанные ниже меры предосторожности.
Часто (> 1% - <10%). Агранулоцитоз, анемия, угнетение функции костного мозга.
Со стороны иммунной системы
метаболические расстройства
Единичные (<0,01%). Риск развития тяжелых и длительных побочных реакций вскоре после начала лечения фторурацилом высокий у пациентов с низкими уровнями активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (по любой причине, в частности, вследствие приема ингибиторов ДПД типа енилурацилу или противовирусного препарата сорувидину). Рекомендуется контролировать активность ДПД в начале лечения.
Со стороны нервной системы
Часто (> 1% - <10%). Возможен преходящий оборотный церебральный синдром, при котором наблюдаются атаксия, спутанность сознания и экстрапирамидные двигательные и кортикальные расстройства. Обычно указанные явления исчезают после отмены препарата.
Единичные (<0,01%). Сообщалось о случаях лейкоэнцефалопатии, оборотной при немедленной отмене фторурацила. Риск развития лейкоэнцефалопатии выше у пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы. Для диагностики лейкоэнцефалопатии целесообразно применять метод диффузионно взвешенной томографии. При комбинированной химиотерапии (в частности фторурацилом в сочетании с митомицином С или цисплатином) отмечались случаи инфаркта головного мозга.
офтальмологические расстройства
Жидкие (> 0,01% - <0,1%). Конъюнктивит, чрезмерное слезотечение, дакриостеноз, нарушение зрения, фотофобия, неврит зрительного нерва.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Редкие (> 0,1% - <1%). Боль в груди, ишемия, отклонения на ЭКГ, дисфункция левого желудочка.
Жидкие (> 0,01% - <0,1%). Инфаркт миокарда.
Единичные (<0,01%). Кардиогенный шок.
сосудистые расстройства
Редкие (> 0,1% - <1%). Носовые кровотечения, артериальная гипотензия, тромбофлебит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто (> 10%). Воспаление слизистых оболочек (в частности, стоматит, эзофагит, фарингит, проктит).
Часто (> 1% - <10%). Диарея, тошнота, рвота. Анорексия.
Редкие (> 0,1% - <1%). Язвы желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения.
Единичные (<0,01%). Повреждения клеток печени. Летальный некроз печени.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Часто (> 1% - <10%). Алопеция (оборотная).
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Редкие (> 0,1% - <1%). Некроз носовых костей.
Со стороны почек и мочевыводящей системы
Редкие (> 0,1% - <1%). Почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы
Редкие (> 0,1% - <1%). Нарушение сперматогенеза и овуляции.
Эффекты общего характера и местные реакции
лабораторные показатели
Единичные (<0,01%). Отмечались единичные случаи увеличения протромбинового времени при комбинированном применении фторурацила и варфарина.
Передозировка
Признаки и симптомы передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, язвенный стоматит и желудочное кровотечение, угнетение функции костного мозга (тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз). При передозировке следует контролировать функцию кроветворения больных в течение не менее чем 4 недель, при возникновении нарушений проводят симптоматическую терапию.
Специфический антидот к фторурацилу не известен.
симптомы
Острые психотические реакции, сонливость, усиление действия седативных препаратов, усиление токсического действия алкоголя.
Если нужен седативный эффект, можно назначать диазепам в малых дозах (например, начиная с 5 мг) при постоянном мониторинге функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем.
Хронические : угнетение функции костного мозга, вплоть до развития агранулоцитоза и критической тромбоцитопении, тенденция к кровотечениям, язвы желудочно-кишечного тракта, диарея, алопеция.
лечение
Специфический антидот фторурацила неизвестен. С профилактической целью могут / должны применяться трансфузии лейкоцитарного или тромбоцитарного концентратов. Необходимо обеспечивать адекватную гидратацию и диурез, а также корректировать нарушения баланса электролитов. В гемодиализе обычно не требуется. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением для как можно более раннего выявления гематологических и поздних желудочно-кишечных осложнений. Дальнейшее лечение симптоматическое.
Взаимодействие
Фторурацил-лэнс взаимодействует с ГРИППФЕРОН
интерферон альфа, интерфероны
Кальция фолинат усиливает терапевтический и токсический эффекты фторурацила.
Применение в комбинации с другими цитостатиками и интерфероном-альфа также может наблюдаться усиление, как противоопухолевого эффекта, так и токсичности фторурацила. При длительном совместном применении с митомицином С наблюдалось появление гемолитического уремического синдрома.
При одновременном приеме с препаратом соривудин отмечалась выраженная лейкопения, в некоторых случаях приведшая к летальному исходу.
Фторурацил не следует применять после и совместно с терапией аминофеназоном, фенилбутазоном и сульфонамидом.
Хлордиазопоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут усиливать активность 5 фторурацила.
Фторурацил может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.
Комбинированная терапия фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом (фолиновой кислотой) может вызвать тяжелые побочные эффекты, в частности, тяжелую диарею.
Эффективность и токсичность терапии увеличивается при применении фторурацила в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (циклофосфамидом, винкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубицином), интерфероном-α или фолиновой кислотой.
При комбинированной терапии в сочетании с другими препаратами, угнетающими функцию костного мозга, необходима коррекция доз фторурацила. Снижение доз также может потребоваться в случае сопутствующей или предыдущей лучевой терапии. Кардиотоксичность антрациклинов может усиливаться при одновременном применении с фторурацилом.
Перед или во время лечения фторурацилом нельзя принимать аминофеназон, фенилбутазон и сульфаниламиды.
При одновременном назначении аллопуринола токсичность и эффективность терапии фторурацилом могут снижаться.
Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут повышать эффективность терапии фторурацилом.
Фторурацил ослабляет общие защитные механизмы организма, поэтому иммунный ответ снижается. Применение живых вакцин в период лечения фторурацилом может привести к повышенной репликации вируса.
Сообщалось о развитии гемолитико-уремического синдрома после длительного лечения фторурацилом в сочетании с митомицином.
Циметидин может повышать концентрацию фторурацила в плазме крови.
Метронидазол может повышать концентрацию фторурацила в плазме крови и усиливать токсические эффекты.
Левамизол может усиливать гепатотоксичность фторурацила.
Тиазиды могут усиливать миелотоксичности противоопухолевых препаратов.
Винорелбин в сочетании с фторурацилом и фолиновой кислотой может вызвать серьезные воспаления слизистых оболочек.
Гемцитабин может увеличивать системную экспозицию фторурацила.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Побочные эффекты, обусловленные приемом фторурацила, могут отрицательно повлиять на способность управления автотранспортным средством и выполнение работ, требующих высокой скорости психомоторных реакций.
Условия хранения
При температуре от 15 до 25оС.
Хранить в недоступном для детей месте!
Примечание: При хранении препарата при более низких температурах возможно выпадение осадка. В этом случае флакон следует нагреть до температуры 60 °С при энергичном встряхивании, после чего препарат необходимо охладить до температуры 35 °С. Если осадок растворится и раствор станет прозрачным, препарат годен к применению.
Cрок годности 2 года с даты изготовления «in bulk».
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Не замораживать.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.