Целебрекс
Лекарственное средство
Форма выпуска:
капсулы; капсул набор
Отпуск из аптек:
по рецепту
ФТГ:
Нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП)
АТХ:
Celecoxib, коксибы, нестероидные противовоспалительные препараты, противовоспалительные и противоревматические препараты, костно-мышечная система
EphMRA:
коксибы
Действующее вещество:
Целекоксиб
Проверка совместимости медикаментов при их совместном приёме производится на основании классификации медикаментов, их действующих веществ и осуществляется исходя из предупреждений и лекарственных взаимодействий, отраженных в инструкции по применению лекарственного средства.
Состав
На 1 капсулу:
Активное вещество: целекоксиб - 100 мг/ 200 мг/ 400 мг.
Вспомогательные вещества:
Капсулы 100 мг и 200 мг
лактозы моногидрат 149.7 мг/49,8 мг, натрия лаурилсульфат 8.1 мг/8,1 мг, повидон К30 6,8 мг/6,7 мг, кроскармсллоза натрия 2,7 мг/2,7 мг, магния стсарат 2,7 мг/2,7 мг; оболочка: титана диоксид около 1.7 мг, желатин около 58,3 мг. Чернила для капсул 100 мг (чернила голубые SB-6018) содержат: шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, лак алюминиевый голубой FD&C Blue #2 на основе красителя индиготина (П132). Чернила для капсул 200 мг (чернила желтые SB-3002) содержат: шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, краситель железа оксид желтый (Еl72).
Капсулы 400 мг
лактозы моногидрат 99,6 мг, натрия лаурилсульфат 16,2 мг, повидон К30 13,4 мг, кроскармеллоза натрия 5,4 мг, магния стсарат 5.4 мг; оболочка: титана диоксид 2,79 мг, желатин 79,69 мг. Чернила (чернила зеленые SB-4027) содержат: шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, краситель железа оксид желтый (Е172), лак алюминиевый голубой на основе индигокармина.
Активное вещество: целекоксиб — 100 мг/ 200 мг/ 400 мг.
Вспомогательные вещества:
лактозы моногидрат 149,7 мг/49,8 мг, натрия лаурилсульфат 8,1 мг/8,1 мг, повидон К30 6,8 мг/6,7 мг, кроскармеллоза натрия 2,7 мг/2,7 мг, магния стеарат 2,7 мг/2,7 мг; оболочка: титана диоксид около 1,7 мг, желатин около 58,3 мг. Чернила для капсул 100 мг (чернила голубые SB-6018) содержат: шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, лак алюминиевый голубой FD&C Blue #2 на основе красителя индиготина (E132). Чернила для капсул 200 мг (чернила желтые SB-3002) содержат: шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, краситель железа оксид желтый (E172).
Описание
Капсула 100 мг: непрозрачная белая или почти белая, твердая желатиновая капсула с маркировками белым на голубых полосках: "100" - на одной части и "7767" - на другой части капсулы.
Капсула 200 мг: непрозрачная белая или почти белая, твердая желатиновая капсула с маркировками белым на желтых полосках: "200" - на одной части и "7767" - на другой части капсулы.
Содержимое капсул: гранулят белого или почти белого цвета.
Капсула 400 мг: Непрозрачная белая или почти белая, твердая желатиновая капсула размером № 0 с надписью белым на зеленых полосках: "400" на корпусе капсулы и "7767" на крышечке капсулы.
Содержимое капсул: гранулы белого или почти белого цвета.
Капсула 100 мг: непрозрачная белая или почти белая, твердая желатиновая капсула с маркировками белым на голубых полосках: «100» — на одной части и «7767» — на другой части капсулы.
Капсула 200 мг: непрозрачная белая или почти белая, твердая желатиновая капсула с маркировками белым на желтых полосках: «200» — на одной части и «7767» — на другой части капсулы.
Взаимодействие с другими медикаментами
Популярные медикаменты с которыми взаимодействует Целебрекс:
Фармакодинамика
Целекоксиб обладает противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием, блокируя образование воспалительных простагландинов (Pg) в основном за счет ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Индукция ЦОГ-2 происходит в ответ на воспаление и приводит к синтезу и накоплению простагландинов, в особенности простагландина Е2, при этом происходит усиление проявлений воспаления (отек и боль). В терапевтических дозах у человека целекоксиб значимо не ингибирует циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1) и не оказывает влияния на простагландины, синтезируемые в результате активации ЦОГ-1, а также не оказывает влияния на нормальные физиологические процессы, связанные с ЦОГ-1 и протекающие в тканях, и прежде всего в тканях желудка, кишечника и тромбоцитах.
Влияние на функцию почек
Целекоксиб снижает выведение с мочой PgE2 и 6-кето-PgF1 (метаболита простациклина), но не влияет на сывороточный тромбоксан В2 и выведение с мочой 11-дегидро-тромбоксана В2, метаболита тромбоксана (оба – продукты ЦОГ-1). Целекоксиб не вызывает снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у пожилых пациентов и лиц с хронической почечной недостаточностью, транзиторно снижает выведение натрия. У пациентов с артритом наблюдаемая частота развития периферических отеков, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности сравнима с таковой на фоне приема неселективных ингибиторов ЦОГ, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Наиболее выражен данный эффект был у пациентов, получающих терапию диуретиками. Тем не менее, не отмечалось увеличения частоты случаев повышения артериального давления и развития сердечной недостаточности, а периферические отеки были легкой степени тяжести и проходили самостоятельно.
Фармакокинетика
Всасывание
При приеме натощак целекоксиб хорошо всасывается, достигая максимальной концентрации (Cmax) в плазме крови примерно через 2-3 часа. Сmax в плазме крови после приема 200 мг — 705 нг/мл. Абсолютная биодоступность препарата не исследовалась. Сmax и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз до 200 мг 2 раза в сутки; при применении целекоксиба в более высоких дозах степень повышения Сmax и AUC происходит менее пропорционально.
Влияние приема пищи
Прием целекоксиба вместе с жирной пищей увеличивает время достижения Сmах примерно на 4 часа и повышает полное всасывание примерно на 20 %.
Распределение
Связь с белками плазмы крови не зависит от концентрации и составляет около 97 %, целекоксиб не связывается с эритроцитами крови. Целекоксиб проникает через гематоэнцефалический барьер.
Метаболизм
Целекоксиб метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и частично глюкуронирования. Метаболизм в основном протекает с участием цитохрома Р450 CYP2C9 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Метаболиты, обнаруживаемые в крови, фармакологически не активны в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Активность цитохрома Р450 CYP2C9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, таким как гомозиготный по CYP2C9*3 полиморфизм, который ведет к уменьшению эффективности энзимов.
Выведение
Целекоксиб метаболизируется в печени, выводится через кишечник и почки в виде метаболитов (57 % и 27 %, соответственно), менее 1 % принятой дозы - в неизмененном виде. При повторном применении период полувыведения составляет 8-12 часов, а клиренс составляет около 500 мл/мин. При повторном применении равновесные концентрации в плазме крови достигаются к 5 дню. Вариабельность основных фармакокинетических параметров (AUC, Cmax, период полувыведения) составляет около 30 %. Средний объем распределения в равновесном состоянии равен примерно 500 л/ 70 кг у молодых здоровых взрослых пациентов, что указывает на широкое распределение целекоксиба в ткани.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
У пациентов старше 65 лет отмечается увеличение в 1,5-2 раза средних значений Cmax, AUC целекоксиба, что в большей степени обусловлено изменением массы тела, а не возрастом (у пациентов пожилого возраста, как правило, наблюдается более низкая средняя масса тела, чем у лиц более молодого возраста, в силу чего у них при прочих равных условиях достигаются более высокие концентрации целекоксиба). По той же причине у пожилых женщин обычно отмечается более высокая концентрация препарата в плазме крови, чем у пожилых мужчин. Указанные особенности фармакокинетики, как правило, не требуют коррекции дозы. Тем не менее, у пожилых пациентов с массой тела ниже 50 кг следует начинать лечение с самой низкой рекомендованной дозы.
Раса
У представителей негроидной расы AUC целекоксиба примерно на 40 % выше, чем у европейцев. Причины и клиническое значение этого факта не известны, поэтому их лечение рекомендуется начинать с минимальной рекомендованной дозы.
Нарушение функции печени
Концентрации целекоксиба в плазме крови у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) незначительно изменяются.
У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) концентрация целекоксиба в плазме крови может увеличиваться почти в 2 раза.
Нарушение функции почек
У пожилых пациентов со снижением СКФ > 65 мл/мин/1,73 м2, связанным с возрастными изменениями, и у пациентов с СКФ, равной 35-60 мл/мин/1,73 м2, фармакокинетика целекоксиба не изменяется. Не обнаруживается значительной связи между содержанием сывороточного креатинина (или клиренсом креатинина (КК)) и клиренсом целекоксиба. Предполагается, что наличие тяжелой почечной недостаточности не влияет на клиренс целекоксиба, поскольку основной путь его выведения - превращение в печени в неактивные метаболиты.
Прием целекоксиба вместе с жирной пищей увеличивает время достижения Cmax примерно на 4 часа и повышает полное всасывание примерно на 20%.
Особые группы пациентов
Показания
Симптоматическое лечение остеоартроза, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита.
Болевой синдром (боли в спине, костно-мышечные, послеоперационные и другие виды боли).
Лечение первичной дисменореи.
Противопоказания
Гиперчувствительность к целекоксибу или любому другому компоненту препарата.
Известная повышенная чувствительность к сульфонамидам.
Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, включая другие ингибиторы ЦОГ-2 (в том числе в анамнезе).
Период после проведения операции аортокоронарного шунтирования.
Активные эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочкижелудка или двенадцатиперстной кишки, или язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения или желудочно-кишечное кровотечение.
Воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в фазе обострения.
Хроническая сердечная недостаточность (II – IV ст. по NYHA).
Клинически подтвержденная ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и цереброваскулярные заболевания в выраженной стадии.
Беременность и период лактации (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Тяжелая печеночная недостаточность (нет опыта применения).
Тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия (нет опыта применения).
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Возраст до 18 лет (нет опыта применения).
Период после проведения операции аорто-коронарного шунтирования.
Хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по NYHA).
Геморрагический инсульт.
Субарахноидальное кровоизлияние.
С осторожностью
Целебрекс следует принимать с осторожностью при следующих состояниях: заболевания желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона, кровотечения в анамнезе), наличие инфекции Helicobacter pylori; совместное применение с антикоагулянтами (варфарин), антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), пероральными глюкокортикостероидами (преднизолон), диуретиками, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин), дигоксином; задержка жидкости и отеки; нарушения функции печени средней степени тяжести (см. раздел «Особые указания»), заболевания печени в анамнезе, печеночная порфирия; хроническая почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин); значительное снижение объема циркулирующей крови (в том числе после хирургического вмешательства); заболевания сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Особые указания»); цереброваскулярные заболевания; дислипидемия/гиперлипидемия; сахарный диабет; заболевания периферических артерий; одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP2C9; у пациентов, которые являются медленными метаболизаторами или имеется подозрение на такое состояние; длительное применение НПВП; тяжелые соматические заболевания; пожилые пациенты (в том числе получающие диуретики, ослабленные пациенты с низкой массой тела); курение; туберкулез; алкоголизм.
Беременность и лактация
Отсутствуют достаточные данные по применению целекоксиба у беременных женщин. Потенциальный риск применения препарата Целебрекс® во время беременности не установлен, но не может быть исключен.
В соответствии с механизмом действия, при применении НПВП, включая целекоксиб, у некоторых женщин возможно развитие изменений в яичниках, что может стать причиной осложнений во время беременности. У женщин, которые планируют беременность или проходят обследование по поводу бесплодия, следует рассмотреть вопрос об отмене приема НПВП, включая целекоксиб.
Целекоксиб, относящийся к группе ингибиторов синтеза простагландинов, при приеме во время беременности, особенно в III триместре, может вызывать слабость сокращений матки и преждевременное закрытие артериального протока. Применение ингибиторов синтеза простагландинов на раннем этапе беременности может негативно отразиться на течении беременности.
Имеются ограниченные данные о том, что целекоксиб выделяется с грудным молоком. В исследованиях было показано, что целекоксиб выделяется в грудное молоко в очень низких концентрациях. Тем не менее, принимая во внимание потенциальную возможность развития побочных эффектов от целекоксиба у вскармливаемого ребенка, следует оценить целесообразность отмены либо грудного вскармливания, либо приема целекоксиба, учитывая важность приема препарата Целебрекс® для матери.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызвать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.
Влияние целекоксиба на способность вождения автомобиля и управления механизмами не исследовалось. Однако основываясь на фармакодинамических свойствах и общем профиле безопасности, представляется маловероятным, что Целебрекс® оказывает такое влияние.
Способ применения и дозы
Внутрь, не разжевывая, запивая водой, независимо от приема пищи.
Поскольку риск возможных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы может возрастать с увеличением дозы и продолжительности приема препарата Целебрекс®, его следует применять максимально короткими курсами и в наименьших эффективных дозах. Максимальная рекомендованная суточная доза при длительном приеме - 400 мг.
Симптоматическое лечение анкилозирующего спондилита: рекомендованная доза составляет 200 мг в сутки за 1 или 2 приема. У некоторых пациентов отмечена эффективность применения 400 мг 2 раза в сутки.
Симптоматическое лечение ревматоидного артрита: рекомендованная доза составляет 100 или 200 мг 2 раза в сутки.
Лечение болевого синдрома: рекомендованная начальная доза составляет 400 мг, с последующим, при необходимости, приемом дополнительной дозы в 200 мг, в первый день. В последующие дни рекомендованная доза составляет 200 мг 2 раза в сутки, по необходимости.
Пожилые пациенты: обычно коррекции дозы не требуется. Однако у пациентов с массой тела ниже 50 кг лечение лучше начинать с наименьшей рекомендованной дозы.
Нарушение функции печени: у больных с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. В случае наличия печеночной недостаточности средней степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), лечение следует начинать с минимальной рекомендованной дозы. Опыта применения препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс Cпо классификации Чайлд-Пью) нет (см. раздел «Противопоказания»).
Нарушение функции почек: у больных с легкой и умеренной почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Опыта применения препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью нет (см. разделы «Особые указания», «Противопоказания»).
Одновременное применение с флуконазолом: пациентам, принимающим флуконазол (ингибитор изофермента CYP2C9), Целебрекс® следует применять в минимальной рекомендованной дозе. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими ингибиторами изофермента CYP2C9.
Целебрекс® следует с осторожностью применять у пациентов, являющихся медленными метаболизаторами или с подозрением на такое состояние, так как это может привести к накоплению высоких концентраций целекоксиба в плазме крови. У таких пациентов следует снизить начальную рекомендованную дозу препарата вдвое.
Поскольку риск возможных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы может возрастать с увеличением дозы и продолжительности приема препарата Целебрекс®, его следует применять минимально возможным коротким курсом в минимально эффективной дозе препарата. Максимальная рекомендованная суточная доза при длительном приеме — 400 мг.
Нарушение функции печени: у пациентов с легкой степенью тяжести печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью), следует снизить начальную рекомендованную дозу препарата вдвое. Опыта применения препарата у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет (см. раздел «Противопоказания»).
Нарушение функции почек: у пациентов с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Опыта применения препарата у пациентов с тяжелой степенью тяжести почечной недостаточности нет (см. разделы «Особые указания», «Противопоказания»).
Одновременное применение с флуконазолом: при одновременном применении флуконазола (ингибитор изофермента CYP2С9) и препарата Целебрекс® следует снизить начальную рекомендованную дозу препарата вдвое. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими ингибиторами изофермента CYP2С9.
Побочные эффекты
Часто встречающиеся (>1 % и <10 %)
Общие: обострение аллергических заболеваний, гриппоподобный синдром, случайные травмы.
Со стороны сердечнососудистой системы: периферические отеки.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — абдоминальная боль, диарея, диспепсия, метеоризм, рвота; нечасто — заболевания зубов (постэкстракционный луночковый альвеолит); редко — язва желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление пищевода; очень редко — перфорация кишечника, панкреатит.
Со стороны нервной системы: головокружение, повышение мышечного тонуса, бессонница.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — инфекция мочевых путей.
Со стороны дыхательной системы: бронхит, кашель, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей.
Со стороны кожных покровов:кожный зуд, кожная сыпь.
Нечасто (>0,1 % и <1 %)
Со стороны крови: анемия, экхимозы, тромбоцитопения.
Со стороны сердечнососудистой системы: утяжеление течения артериальной гипертензии, повышение артериального давления, аритмия, «приливы», ощущение сердцебиения, тахикардия.
Со стороны органов чувств: шум в ушах, затуманивание зрения.
Со стороны нервной системы: беспокойство, сонливость.
Со стороны кожных покровов: алопеция, крапивница.
Общие: отек лица.
Редко (>0,01 % и <0,1 %)
Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявление застойной сердечной недостаточности, ишемический инсульт и инфаркт миокарда.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление пищевода, перфорация кишечника, панкреатит.
Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, буллезные высыпания.
Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — повышение активности «печеночных» ферментов (в том числе аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы).
Со стороны нервной системы: часто — головокружение, бессонница; нечасто — беспокойство, повышение мышечного тонуса, сонливость; редко — спутанность сознания (психоз).
Побочные эффекты, выявленные в постмаркетинговых наблюдениях:
Со стороны иммунной системы: анафилаксия.
Со стороны нервной системы: потеря вкусовых ощущений, потеря обоняния, асептический менингит, галлюцинации.
Со стороны органа зрения: конъюнктивит.
Со стороны сосудов: васкулит, кровоизлияния в головной мозг.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные кровотечения.
Со стороны гепатобилиарной системы: редко — гепатит; очень редко — печеночная недостаточность, фульминантный гепатит, некроз печени (см. раздел «Особые указания», подраздел «Влияние на функцию печени»), холестаз, холестатический гепатит, желтуха.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность (см. раздел «Особые указания», подраздел «Влияние на функцию почек»), интерстициальный нефрит, нефротический синдром, минимальное нарушение функции почек, гипонатриемия.
Со стороны кожных покровов: реакции фоточувствительности, шелушение кожи (включая многоформную эритему и синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESSили синдром гиперчувствительности), острый генерализованный экзантематозный пустулез.
Со стороны репродуктивной системы: редко — нарушение менструального цикла; частота неизвестна + — снижение фертильности у женщин (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения:эмболия легочных артерий.
Системные нарушения: нечасто — боль в грудной клетке.
Критерии оценки частоты: очень часто ≥ 10 %; часто — ≥ 1 % и < 10 %; нечасто — ≥ 0,1 % и < 1 %; редко — > 0 01 % и < 0,1 %, очень редко — < 0,01 %.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — периферические отеки, повышение артериального давления, включая утяжеление течения артериальной гипертензии; нечасто — «приливы», ощущение сердцебиения; редко — проявление хронической сердечной недостаточности, аритмия, тахикардия, ишемический инсульт и инфаркт миокарда.
Со стороны дыхательной системы: часто — бронхит, кашель, синусит, инфекции верхних дыхательных путей; нечасто — фарингит, ринит.
Со стороны кожных покровов: часто — кожный зуд (в том числе генерализованный), кожная сыпь; нечасто — крапивница, экхимозы; редко — алопеция.
Со стороны иммунной системы: редко — ангионевротический отек; очень редко — буллезные высыпания (буллезный дерматит).
Со стороны органов чувств: нечасто — шум в ушах, нечеткость зрительного восприятия.
Со стороны крови: нечасто — анемия, экхимозы; редко — тромбоцитопения.
Общие: нечасто — гиперчувствительность, гриппоподобный синдром, случайные травмы, отек лица.
Несмотря на то, что эти реакции были выявлены в ходе постмаркетинговых наблюдений, они были распределены по частоте следующим образом: очень часто ≥ 10 %; часто — ≥ 1 % и < 10 %; нечасто — ≥ 0,1 % и < 1 %; редко — > 0,01 % и < 0,1 %, очень редко — < 0,01 %.
Со стороны иммунной системы: очень редко — анафилактические реакции.
Со стороны нервной системы: редко — галлюцинации; очень редко — кровоизлияния в головной мозг, асептический менингит, потеря вкусовых ощущений, потеря обоняния.
Со стороны органа зрения: нечасто — конъюнктивит.
Со стороны сосудов: очень редко — васкулит.
Со стороны дыхательной системы: редко — тромбоэмболия легочной артерии.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: редко — желудочно-кишечные кровотечения.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — реакции фоточувствительности; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESS или синдром гиперчувствительности), острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко — острая почечная недостаточность (см. раздел «Особые указания», подраздел «Влияние на функцию почек»), гипонатриемия; очень редко — интерстициальный нефрит, нефротический синдром, болезнь минимальных изменений.
+ Женщины, планирующие беременность исключались из исследования, поэтому их не учитывали при подсчете частоты встречаемости реакции.
Передозировка
Клинический опыт передозировки ограничен. Без клинически значимых побочных эффектов применялись однократные до 1200 мг и многократные дозы до 1200 мг в 2 приема в сутки. При подозрении на передозировку необходимо обеспечить проведение соответствующей поддерживающей терапии. Предположительно диализ не является эффективным методом выведения препарата из крови, из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови.
Взаимодействие
В клинических исследованиях фармакокинетики и исследованиях in vitro было показано, что целекоксиб хотя и не является субстратом изофермента CYP2D6, но ингибирует его активность. Поэтому существует вероятность лекарственного взаимодействия in vivo с препаратами, метаболизм которых связан с изоферментом CYP2D6.
Варфарин и другие антикоагулянты:при одновременном приеме возможно увеличение протромбинового времени.
Флуконазол, кетоконазол:при одновременном применении 200 мг флуконазола один раз в сутки отмечается увеличение концентрации целекоксиба в плазме крови в 2 раза. Такой эффект связан с угнетением метаболизма целекоксиба флуконазолом через изофермент CYP2C9. Пациентам, принимающим флуконазол (ингибитор изофермента CYP2C9) целекоксиб следует применять в наименьшей рекомендованной дозе (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) не оказывает клинически значимого эффекта на метаболизм целекоксиба.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) / антагонисты ангиотензина II:ингибирование синтеза простагландинов может снизить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ и/или антагонистов ангиотензина II. Это взаимодействие должно приниматься во внимание при применении целекоксиба совместно с ингибиторами АПФ и/или антагонистами ангиотензина II. Однако не отмечалось значительного фармакодинамического взаимодействия с лизиноприлом в отношении влияния на артериальное давление.
У пожилых пациентов, обезвоженных (в том числе у пациентов, получающих терапию диуретиками) или у пациентов с нарушением функции почек, одновременное применение НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II и диуретиками, может приводить к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Обычно данные эффекты обратимы. В связи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать терапию препаратом Целебрекс®. Кроме того следует рассмотреть возможность проведения мониторинга функции почек в начала терапии и периодически во время одновременного применения препаратов.
Диуретики: известные ранее НПВП у некоторых пациентов могут снижать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидов за счет снижения почечного синтеза простагландинов, это следует иметь в виду при применении целекоксиба.
Пероральные контрацептивы: не отмечалось клинически значимого влияния на фармакокинетику контрацептивной комбинации (1 мг норэтистерон / 35 мкг этинилэстрадиол).
Литий: отмечалось повышение концентрации лития в плазме крови примерно на 17 % при совместном приеме лития и целекоксиба. Пациенты, получающие терапию литием, должны находиться под тщательным наблюдением при приеме или отмене целекоксиба.
Другие НПВП: следует избегать одновременного применения целекоксиба и других НПВП (не содержащих ацетилсалициловую кислоту).
Другие препараты:не отмечалось клинически значимых взаимодействий между целекоксибом и антацидами (алюминий- и магний-содержащие препараты), омепразолом, метотрексатом, глибенкламидом, фенитоином или толбутамидом.
Целекоксиб не влияет на антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты, принимаемой в низких дозах. Целекоксиб обладает слабым действием на функцию тромбоцитов, поэтому его нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты, применяемой для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
У здоровых добровольцев НПВП не оказывают влияния на фармакокинетику дигоксина. Тем не менее, при одновременном применении дигоксина и индометацина и ибупрофена у пациентов отмечалось повышение концентрации дигоксина в плазме крови. Это необходимо принимать во внимание при одновременном применении с другими препаратами, повышающими концентрацию дигоксина в плазме крови. Нет информации о взаимодействии целекоксиба и дигоксина. Учитывая другие эффекты целекоксиба на сердечно-сосудистую систему, следует с осторожностью принимать его одновременно с дигоксином. В этом случае рекомендуется тщательно контролировать побочные реакции.
Целекоксиб преимущественно метаболизируется в печени изоферментом CYP2C9. Так как барбитураты являются индукторами изофермента CYP2C9, при их одновременном применении с целекоксибом может отмечаться снижение концентрации последнего в плазме крови.
Одновременное применение целекоксиба с ингибиторами изофермента CYP2С9 может привести к повышению его концентрации в плазме крови. В таких случаях может понадобиться снижение дозы целекоксиба.
Одновременное применение целекоксиба с индукторами изофермента CYP2С9, такими как рифампицин, карбамазепин и барбитураты, может привести к снижению его концентрации в плазме крови. В таких случаях может понадобиться повышение дозы целекоксиба.
Декстрометорфан и метопролол: было установлено, что при одновременном применении целекоксиба в дозе 200 мг в сутки, приводило к повышению концентраций декстрометорфана и метопролола (субстраты изофермента CYP2D6) в 2,6 и 1,5 раза соответственно. Такое повышение концентраций связано с ингибированием метаболизма субстратов изофермента CYP2D6 целекоксибом посредством ингибирования активности самого изофермента CYP2D6. В связи с этим в период начала терапии целекоксибом следует снизить дозу препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, а после окончания лечения целекоксибом дозу этих препаратов следует увеличить.
Метотрексат: не отмечалось фармакокинетических клинически значимых взаимодействий между целекоксибом и метотрексатом.
Гипотензивные препараты, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) / антагонисты ангиотензина II (или блокаторы ангиотензиновых рецепторов), диуретики и бета-адреноблокаторы: ингибирование синтеза простагландинов может снизить эффект гипотензивных препаратов, в том числе ингибиторов АПФ и/или блокаторов ангиотензиновых рецепторов, диуретиков и бета-адреноблокаторов. Это взаимодействие должно приниматься во внимание при применении целекоксиба совместно с ингибиторами АПФ и/или блокаторами ангиотензиновых рецепторов, диуретиками и бета-адреноблокаторами.
Циклоспорин: учитывая, что НПВП оказывают влияние на почечный синтез простагландинов, они могут повышать риск развития нефротоксичности при одновременном применении с циклоспорином.
Результаты исследования лизиноприла: в 28-дневном исследовании пациентов с артериальной гипертензией 1 и 2 степени, получающих по этому поводу лизиноприл, было установлено, что одновременное применение целекоксиба в дозе 200 мг два раза в сутки не приводило к клинически значимому увеличение среднего систолического или диастолического давления (установлено по результатам 24-часового мониторинга артериального давления), по сравнению с плацебо. Среди пациентов, получающих целекоксиб в дозе 200 мг два раза в сутки, у 48 % из них не было отмечено ответа на терапию лизиноприлом (за критерии ответа были приняты показатели уровня диастолического давления более 90 мм рт. ст. или повышение диастолического давления на 10% по сравнению с исходным уровнем), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (в этой группе не было отмечено ответа у 27 % пациентов).
Особые указания
Целебрекс®, учитывая жаропонижающее действие, может снизить диагностическую значимость такого симптома, как лихорадка, и повлиять на диагностику инфекции.
Влияние на сердечно-сосудистую систему
Целекоксиб, как и все коксибы, может увеличивать риск серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как тромбообразование, инфаркт миокарда и инсульт, которые могут привести к летальному исходу. Риск возникновения этих реакций может возрастать с дозой, длительностью приема препарата, а также у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и факторами риска таких заболеваний. Чтобы снизить риск возникновения этих реакций, у пациентов принимающих Целебрекс®, его следует применять в наименьших эффективных дозах и максимально короткими периодами (на усмотрение лечащего врача). Лечащий врач и пациент должны иметь в виду возможность возникновения таких осложнений даже при отсутствии ранее известных симптомов нарушения функции сердечно-сосудистой системы. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах негативного воздействия на сердечно-сосудистую систему и о мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения.
При применении НПВП (селективные ингибиторы ЦОГ-2) у пациентов после операции аорто-коронарного шунтирования для лечения болевого синдрома в первые 10-14 дней возможно повышение частоты инфарктов миокарда и нарушений мозгового кровообращения.
В связи со слабым действием целекоксиба на функцию тромбоцитов, он не может являться заменой ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбоэмболии. Также в связи с этим не следует отменять антиагрегантную терапию (например, ацетилсалициловую кислоту) у пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений.
Как и все НПВП, целекоксиб может приводить к повышению артериального давления, что может стать также причиной осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Все НПВП, в том числе и целекоксиб, у пациентов с артериальной гипертензией должны применяться с осторожностью. Наблюдение за артериальным давлением должно осуществляться в начале терапии целекоксибом, а также в течение курса лечения.
Влияние на желудочно-кишечный тракт
У больных, принимавших целекоксиб, наблюдались крайне редкие случаи перфорации, изъязвления и кровотечения из желудочно-кишечного тракта. Риск развития этих осложнений при лечении НПВП наиболее высок у пожилых людей, больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пациентов одновременно получающих ацетилсалициловую кислоту, и больных с такими заболеваниями желудочно-кишечного тракта как язва, кровотечение, воспалительные процессы в стадии обострения и в анамнезе. Другими факторами риска развития кровотечения из желудочно-кишечного тракта является одновременное применение с пероральными глюкокортикостероидами и антикоагулянтами, длительный период терапии НПВП, курение, употребление алкоголя. Большинство спонтанных сообщений о серьезных побочных эффектах на желудочно-кишечный тракт относились к пожилым и ослабленным пациентам.
Совместное применение с варфарином и другими антикоагулянтами
При одновременном применении НПВП с пероральными антикоагулянтами повышается риск кровотечений. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. Пероральные антикоагулянты включают варфарин, антикоагулянты кумаринового ряда и пероральные антикоагулянты прямого действия (например, апиксабан, дабигатран и ривароксабан). Сообщалось о серьезных (некоторые из них были фатальными) кровотечениях у пациентов, которые получали сопутствующее лечение варфарином или аналогичными средствами. Поскольку сообщалось об увеличении протромбинового времени, (международного протромбинового времени (MHO)), то после начала лечения препаратом Целебрекс® или изменения его дозы, у пациентов, одновременно получающих терапию пероральными антикоагулянтами, должна контролироваться антикоагулянтная активность и/или МНО.
Задержка жидкости и отеки
Как и при применении других лекарственных средств, тормозящих синтез простагландинов, у ряда пациентов, принимающих Целебрекс®, могут отмечаться задержка жидкости и отеки, поэтому следует соблюдать осторожность при применении данного препарата у пациентов с состояниями, предрасполагающими или ухудшающимися из-за задержки жидкости. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе или артериальной гипертензией должны быть под тщательным наблюдением.
Влияние на функцию почек
НПВП, в том числе и целекоксиб, могут оказывать токсическое действие на функцию почек. Было установлено, что целекоксиб не обладает большей токсичностью по сравнению с другими НПВП. Целебрекс® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени и у пожилых пациентов. Функция почек у таких пациентов должна тщательно контролироваться.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Целебрекс® у пациентов с дегидратацией. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать терапию препаратом Целебрекс®.
Влияние на функцию печени
Целебрекс® не следует применять у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Целебрекс® следует применять с осторожностью при лечении пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести и назначать в наименьшей рекомендованной дозе.
В некоторых случаях наблюдались тяжелые реакции со стороны печени, включая фульминантный гепатит (иногда с летальным исходом), некроз печени, печеночная недостаточность (иногда с летальным исходом или необходимостью трансплантации печени). Большинство из этих реакций развивались через 1 месяц после начала приема целекоксиба.
Пациенты с симптомами и/или признаками нарушения функции печени, или те пациенты, у которых выявлено нарушение функции печени лабораторными методами, должны быть под тщательным наблюдением на предмет развития более тяжелых реакций со стороны печени во время лечения препаратом Целебрекс®.
Анафилактические реакции
При приеме препарата Целебрекс® были зарегистрированы случаи анафилактических реакций (см. раздел «Противопоказания»).
Крайне редко при приеме целекоксиба отмечались серьезные реакции со стороны кожных покровов, такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, и токсический эпидермальный некролиз, некоторые из них были фатальными. Риск появления таких реакций более высок у пациентов в начале терапии, в большинстве отмеченных случаев такие реакции начинались в первый месяц терапии. Следует прекратить прием препарата Целебрекс® при появлении кожной сыпи, изменений на слизистых оболочках или других признаков гиперчувствительности.
Терапия глюкокортикостероидами
Целебрекс® не может заменить глюкокортикостероиды или применяться в качестве терапии глюкокортикостероидной недостаточности.
Влияние на способность вождения автомобиля и управления механизмами:
Влияние целекоксиба на способность вождения автомобиля и управления механизмами не исследовалось. Однако основываясь на фармакодинамических свойствах и общем профиле безопасности, представляется маловероятным, что Целебрекс® оказывает такое влияние.
Совместное применение с пероральными антикоагулянтами
Целебрекс® не следует применять у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью). Целебрекс® следует применять с осторожностью при лечении пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и снизить начальную рекомендованную дозу вдвое (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Угнетение функции изофермента CYP2D6
Было установлено, что целекоксиб является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6. В период начала терапии целекоксибом следует снизить дозу препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6, а после окончания лечения целекоксибом дозу этих препаратов следует увеличить (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Условия хранения
В сухом месте при температуре от 15 до 30° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года. Не использовать по истечении срока годности.
Не использовать по истечении срока годности.