Экселон
Лекарственное средство
Форма выпуска:
трансдермальная терапевтическая система; раствор для приема внутрь; капсулы
Отпуск из аптек:
по рецепту
ФТГ:
Холинэстеразы ингибитор
АТХ:
Rivastigmine, ингибиторы холинэстеразы, препараты для лечения деменции, психоаналептики, нервная система
EphMRA:
препараты для лечения болезни альцгеймера (деменции): ингибиторы холинэстеразы
Действующее вещество:
Ривастигмин
Проверка совместимости медикаментов при их совместном приёме производится на основании классификации медикаментов, их действующих веществ и осуществляется исходя из предупреждений и лекарственных взаимодействий, отраженных в инструкции по применению лекарственного средства.
Состав
1 трансдермальная терапевтическая система (ТТС) содержит:
действующее вещество — ривастигмин 9,00 мг (содержится в ТТС 4,6 мг/24 ч, 5 см2), 18,00 мг (содержится в ТТС 9,5 мг/24 ч, 10 см2) или 27,00 мг (содержится в ТТС 13,3 мг/24 ч, 15 см2);
вспомогательные вещества: D,L-α-токоферол 0,03 мг, 0,06 мг, 0,09 мг, метилметакрилата и бутилметакрилата сополимер 6,00 мг, 12,00 мг, 18,00 мг, акриловой кислоты сополимер 14,97 мг, 29,94 мг, 44,91 мг;
клеящий слой: силиконовый сополимер 14,84 мг, 29,67 мг, 44,505 мг, диметикон (силиконовое масло 12,500 cSt) 0,15 мг, 0,30 мг, 0,45 мг, D,L-α-токоферол 0,015 мг, 0,03 мг, 0,045 мг;
полимерные пленки:подложка из полиэтилентерефталата, 23 мкм: 5 см2 10 см2, 15 см2; защитная фторполимерная полиэтилентерефталатная пленка, 75 мкм: 10,13 см2, 20,25 см2, 29,16 см2.
1 мл раствора для приема внутрь содержит:
активное вещество — ривастигмин 2 мг (в форме гидротартрата);
вспомогательные вещества: натрия бензоат 1,000 мг, лимонная кислота — 7,000 мг, натрия цитрат дигидрат — 7,087 мг, краситель хинолиновый, желтый WS (Е 104) — 0,008 мг, очищенная вода до 1 мл.
ОПИСАНИЕ: прозрачный раствор желтого цвета
1 капсула содержит:
действующее вещество: ривастигмина гидротартрат 2,4 мг, 4,8 мг, 7,2 мг или 9,6 мг (эквивалентно ривастигмина 1,5 мг, 3 мг, 4,5 мг или 6 мг);
вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный — 0,8 мг, 0,8 мг, 0,8 мг, 0,8 мг; гипромеллоза — 1,0 мг, 2,0 мг, 2,0 мг, 2,0 мг; магния стеарат — 1,5 мг, 1,5 мг, 1,5 мг, 1,5 мг; целлюлоза микрокристаллическая, измельченный порошок — 46,6 мг, 93,2 мг, 90,8 мг, 88,4 мг; целлюлоза микрокристаллическая, гранулированный порошок — 107,7 мг, 57,7 мг, 57,7 мг, 57,7 мг; оболочка капсул: краситель железа оксид желтый (Е 172) — 0,1116 мг, 0,403 мг, 0,279 мг, 0,353 мг; титана диоксид (Е 171) — 0,62 мг, 0,826 мг, 0,62 мг, 0,744 мг; желатин — 61,268 мг, 60,733 мг, 60,81 мг, 60,76 мг. Оболочка капсул 3 мг, 4,5 мг, 6 мг содержит краситель железа оксид красный (Е 172) — 0,037 мг, 0,291 мг, 0,139 мг соответственно.
Описание
Трансдермальная терапевтическая система с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, круглая. На подложке ТТС надпечатка: «АМСХ» для дозировки 4,6 мг/24 ч, «BHDI» для дозировки 9,5 мг/24 ч, «CNFU» для дозировки 13,3 мг/24 ч.
Капсула 1,5 мг: непрозрачная капсула №2 желтого цвета с радиальной маркировкой красными чернилами "EXELON 1,5 mg" на корпусе капсулы.
Капсула 3 мг: непрозрачная капсула №2 оранжевого цвета с радиальной маркировкой красными чернилами "EXELON 3 mg" на корпусе капсулы.
Капсула 4,5 мг: непрозрачная капсула №2 красного цвета, с радиальной маркировкой белыми чернилами "EXELON 4,5 mg," на корпусе капсулы.
Капсулы 6 мг: непрозрачная капсула №2 с крышечкой красного цвета и корпусом оранжевого цвета, с радиальной маркировкой красными чернилами "EXELON 6 mg" на корпусе капсулы.
Содержимое капсул: порошок от почти белого до светло-желтого цвета.
Взаимодействие с другими медикаментами
Популярные медикаменты с которыми взаимодействует Экселон:
Фармакодинамика
Ривастигмин, являясь селективным ингибитором ацетил- и бутирилхолинэстеразы карбаматного типа, замедляет разрушение ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами, и улучшает синаптическую передачу. Препарат селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе, и, таким образом, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Ривастигмин оказывает положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера. Кроме того, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, накопление которого приводит к формированию амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.
Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента. Было показано, что у молодых здоровых мужчин после приема ривастигмина в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (СМЖ) снижается приблизительно на 40% в течение первых 1,5 часов. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходной примерно через 9 часов. Показано, что активность бутирилхолинэстеразы в СМЖ у молодых здоровых добровольцев ингибируется обратимо и восстанавливается до исходной через 3,6 часа. У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз (а именно до наивысшей дозы 6 мг 2 раза в сутки). Ингибирование активности бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; доза 6 мг 2 раза в сутки вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект ривастигмина сохранялся на протяжении 12 месяцев терапии (максимальный изученный период). Было установлено наличие статистически значимой корреляции между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом, именно ингибирование активности бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции.
У молодых здоровых мужчин при применении ривастигмина перорально в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (СМЖ) снижается приблизительно на 40% в течение первых 1,5 часов. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходной примерно через 9 часов. Ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ также имеет обратимый характер, активность фермента восстанавливается до исходного уровня через 3,6 часа.
У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз до 6 мг два раза в сутки (максимальная доза). Ингибирование активности бутирилхолинэстеразы в СМЖ у 14 пациентов с болезнью Альцгеймера, принимавших ривастигмин перорально, было сходно с ингибированием активности ацетилхолинэстеразы. Доза 6 мг 2 раза в сутки вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект препарата сохранялся на протяжении 12 месяцев терапии (максимальный изученный период).
Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента. Было показано, что у молодых здоровых мужчин после приема препарата в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (СМЖ) снижается приблизительно на 40% в течение первых 1,5 часов. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходной примерно через 9 часов. Показано, что активность бутирилхолинэстеразы в СМЖ у молодых здоровых добровольцев ингибируется обратимо и восстанавливается до исходной через 3,6 часа. У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз (до наивысшей дозы по 6 мг два раза в сутки). Ингибирование активности бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; доза 6 мг 2 раза в сутки вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект препарата Экселон® сохранялся на протяжении 12 месяцев терапии (максимальный изученный период). Были показана статистически значимая корреляция между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом, именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции.
Применение трансдермальной терапевтической системы (ТТС) Экселон® у больных с легкой и умеренной выраженностью деменции при болезни Альцгеймера (10-20 баллов по краткой шкале оценки психического статуса (КШОПС), Mini Mental State Examination, MMSE) и тяжелой деменцией альцгеймеровского типа приводит к значимому улучшению когнитивных функций (внимания, памяти, речи и др.), функционального статуса и активности в повседневной жизни по сравнению с плацебо.
Действующим веществом препарата Экселон® является ривастигмин — селективный ингибитор ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы головного мозга, применяемый для лечения болезни Альцгеймера и деменции при болезни Паркинсона. Ривастигмин замедляет разрушение ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами. При этом ривастигмин селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе, и, таким образом, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Ривастигмин может оказывать положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, в частности, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. Кроме того, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, принимающего участие в амилоидогенезе, и, таким образом, замедлять формирование амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.
Фармакокинетика
Абсорбция
Абсорбция ривастигмина из ТТС Экселон®, происходит медленно. После применения первой дозы препарата время достижения определяемой концентрации ривастигмина составляло 0.5-1 ч. Максимальная концентрация (Сmax) в плазме достигается через 10-16 ч. После достижения Сmax концентрация в плазме медленно снижается в оставшийся 24-часовой период применения ТТС Экселон®.
Равновесная концентрация ривастигмина в плазме после замены использованной ТТС Экселон® на новую медленно снижается в среднем в течение приблизительно 40 мин, пока абсорбция действующего вещества из вновь наклеенной ТТС Экселон® не начинает преобладать над элиминацией. После чего плазменная концентрация ривастигмина начинает медленно подниматься и вновь достигает максимума приблизительно через 8 ч. В равновесном состоянии самая низкая концентрация составляет примерно 50% от максимальной, в противоположность пероральному применению, при котором между приемами очередной дозы концентрация в плазме фактически равна нулю. Сходные временные характеристики плазменной концентрации ривастигмина наблюдались при применении ТТС Экселон®, в диапазоне доз от 4,6 мг/24 часа до 13,3 мг/24 ч часа. Несмотря на то, что экспозиция (Сmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)) ривастигмина очевидно меньше, чем при пероральном применении, ее повышение прямо пропорционально увеличению дозировки ТТС Экселон®.
При увеличении дозировки от ТТС Экселон® с 4,6 мг/24 ч до 9,5 мг/24 ч отмечалось повышение Сmax и AUC ривастигмина в 2.6 раз, при повышении до 13,3 мг/24 ч — в 4,9 раз.
Относительная разница между максимальной и минимальной концентрациями ривастигмина (индекс колебания, ИК) ((Сmax — Сmin)/Сavg)) при применении ТТС Экселон® составляла 0.58 для дозировки 4,6 мг/24 ч, 0.77 для дозировки 9,5 мг/24 ч, 0.72 для дозировки 13,3 мг/24 ч, что значительно меньше, чем при пероральном применении (ИК от 3.96 для дозировки 6 мг/сутки и 4.15 для дозировки 12 мг/сутки).
Количество ривастигмина, высвобождающееся в течение 24 часов из ТТС Экселон® (доза в мг на 24 часа), не эквивалентно пероральному применению такой же дозы ривастигмина в капсулах (оценка проводилась по экспозиции ривастигмина в плазме крови в течение 24 часов).
Экселон® ТТС 9,5мг/24 ч эквивалентен применению капсул для приема внутрь препарата Экселон® внутрь в дозе 6 мг 2 раза в сутки (12 мг в день).
При непосредственном сравнении применения 1 дозы препарата ТТС Экселон® и капсул для приема внутрь межсубъектная вариабельность Сmax и AUC0-24ч ривастигмина составляла 43% и 49% для ТТС Экселон® и 74% и 103% для капсул, соответственно. При многократном применении и достижении равновесного состояния межпопуляционная вариабельность Сmax и AUC0-24ч ривастигмина у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера была так же значительно ниже для ТТС Экселон® по сравнению с капсулами для приема внутрь: 45% и 43% для трансдермальной терапевтической системы и 71% и 73% для капсул, соответственно.
У пациентов с деменцией альцгеймеровского типа отмечена четкая связь между массой тела и равновесной концентрацией ривастигмина и метаболита NAP266-90). У пациентов с деменцией альцгеймеровского типа и массой тела 35 кг равновесная концентрация ривастигмина увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с больными с массой тела 65 кг; в то время как для пациентов с массой тела 100 кг отмечалось снижение равновесной концентрации приблизительно в 2 раза. Влияние массы тела на экспозицию ривастигмина является особенно важным для пациентов с очень низкой массой тела при увеличении дозы препарата.
Ривастигмин хорошо высвобождался из ТТС Экселон® в течение 24-часового периода аппликации — на кожу (около 50% от содержания препарата). Наибольший показатель AUC∞ ривастигмина и метаболита NAP266-90 отмечался при наклеивании ТТС Экселон® на верхнюю половину спины, грудной клетки или на плечо, AUC∞ снижался на примерно на 20-30% при наклеивании на область живота и бедра.
Не наблюдалось существенной кумуляции ривастигмина или метаболита NAP226-90 в плазме крови у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера. За исключением того, что плазменная концентрация ривастигмина при втором применении ТТС Экселон® была выше, чем в первые сутки.
Распределение
Ривастигмин слабо связывается с белками плазмы (около 40%), легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Кажущийся объем распределения составляет 1,8-2.7 л/кг.
Метаболизм
Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизируется с периодом полувыведения из плазмы крови (Т1/2) около 3.4 ч после удаления трансдермальной терапевтической системы. Элиминация ограничивалась степенью абсорбции ривастигмина (flip-flop кинетика), что объясняет увеличение Т1/2 после использования ТТС Экселон® (3.4 ч) по сравнению с пероральным или внутривенным введением (1.4 и 1.7 ч соответственно) препарата. Метаболизм ривастигмина происходит главным образом путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита (NAP226-90), который in vitro продемонстрировал минимальную способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (
Соотношение AUC метаболита к исходному веществу составляло 0.7 для трансдермальной терапевтической системы против 3.5 при применении капсул для приема внутрь, что указывает на меньшую интенсивность метаболизма после накожного применения. Образование меньшего количества метаболита NAP226-90 обусловлено отсутствием пресистемного метаболизма (эффекта «первого прохождения» через печень).
Выведение
Ривастигмин выводится, главным образом, почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче не обнаруживается. Через 24 часа после приема выводится более 90% дозы. С калом выводится менее 1% дозы. У пациентов с болезнью Альцгеймера кумуляции ривастигмина или его декарбамилированного метаболита не отмечается.
Фармакокинетика у больных пожилого возраста
У пожилых пациентов с болезнью Альцгеймера при применении ТТС Экселон® не было выявлено изменений экспозиции, связанных с возрастом.
Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции печени
Изучение применения ТТС Экселон® у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение Сmax примерно на 60% и AUC более чем в 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.
После приема внутрь Сmax ривастигмина была примерно на 60% выше и AUC была более чем в 2 раза больше у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами. При приеме 3 мг ривастигмина однократно или многократного приема препарата по схеме 6 мг 2 раза в день клиренс ривастигмина был примерно на 60-65% меньше у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами. Эти фармакокинетические особенности не влияют на частоту встречаемости и выраженность нежелательных явлений.
Изучение применения ТТС Экселон®, у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. На основании популяционного анализа не было установлено явного влияния клиренса креатинина на равновесные концентрации ривастигмина или его метаболита в плазме крови. У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.
Всасывание
Ривастигмин быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается примерно через 1 час. Вследствие взаимодействия ривастигмина с ферментом-мишенью при увеличении дозы препарата повышение его биодоступности в 1,5 раза превышает ожидаемое (для данного увеличения дозы). После приема дозы 3 мг абсолютная биодоступность составляет около 36±13%. При приеме ривастигмина в форме раствора для приема внутрь вместе с пищей всасывание ривастигмина замедляется (время достижения Сmax увеличивается на 74 минуты); величина Сmax снижается на 43%, при этом площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) увеличивается приблизительно на 9%.
Распределение
Ривастигмин связывается с белками плазмы в слабой степени (приблизительно на 40%). Ривастигмин эквивалентно распределяется в плазме и в крови, коэффициент распределения крови к плазме равен 0,9 при концентрациях от 1 до 400 нг/мл.
Ривастигмин связывается с белками плазмы крови в слабой степени (приблизительно на 40%). Ривастигмин распределяется между кровью и плазмой (соотношение кровь/плазма 0,9) в концентрациях от 1 до 400 нг/мл. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 1-4 часа, AUC цереброспинальной жидкости и плазмы крови составляет 40%. Кажущийся объем распределения после внутривенного введения составляет 1,8-2,7 л/кг.
Метаболизм
Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизируется (период полувыведения из плазмы (T1/2) составляет около 1 часа), главным образом путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита (NAP226-90). In vitro y этого метаболита показана минимальная способность ингибировать активность ацетилхолинэстеразы ( Выведение
Фармакокинетика у пожилых пациентов
В исследовании, влияния возраста на фармакокинетику ривастигмина после применения внутрь в дозе 1,0 мг было показано, что концентрация ривастигмина плазмы крови выше у пожилых здоровых добровольцев (61-71 лет) по сравнению с молодыми (19-40 лет). Данная разница увеличивалась с возрастанием дозы ривастигмина (2,5 мг): у пожилых здоровых добровольцев концентрация ривастигмина плазмы крови была на 30% больше, чем у молодых. Возраст не влиял на концентрацию декарбамилированных феноловых метаболитов. У пациентов с болезнью Альцгеймера в возрасте от 50 до 92 лет в проведенных клинических исследованиях не было выявлено изменений биодоступности, связанных с возрастом.
Было показано, что при однократном приеме внутрь в дозе 3 мг концентрация ривастигмина в плазме крови не отличается у здоровых пациентов и пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ Нарушение функции печени
Ривастигмин быстро метаболизируется (период полувыведения из плазмы крови (T1/2) составляет около 1 часа), главным образом путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита (NAP226-90). In vitro у этого метаболита показана минимальная способность ингибировать ацетилхолинэстеразу ( Выведение
После приема внутрь максимальная концентрация ривастигмина была примерно на 60% выше и AUC была более чем в 2 раза больше у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами. При приеме 3 мг ривастигмина однократно или после многократного приема препарата по схеме 6 мг 2 раза в день клиренс ривастигмина был примерно на 60-65% меньше у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести по сравнению со здоровыми пациентами. Эти фармакокинетические особенности не влияют на частоту встречаемости и выраженность нежелательных явлений.
Показания
Слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа (вероятная болезнь Альцгеймера, болезнь Альцгеймера).
Тяжелая деменция альцгеймеровского типа.
Слабо или умеренно выраженная деменция при болезни Паркинсона.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к ривастигмину, другим производным карбамата или прочим ингредиентам, входящим в состав препарата.
Контактный аллергический дерматит в анамнезе, возникший на фоне применения препарата Экселон® ТТС.
Возраст до 18 лет.
Кожные реакции, подозрительные на аллергический контактный дерматит, на фоне применения препарата Экселон® ТТС.
Повышенная чувствительность к ривастигмину, другим производным карбамата или другим веществам, входящим в состав препарата.
С осторожностью
Ривастигмин следует применять с осторожностью у больных с синдромом слабости синусового узла или нарушениями проводимости (синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада).
Холинергическая стимуляция может приводить:
к повышению секреции соляной кислоты в желудке, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении ривастигмина больным с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения или у больных, предрасположенных к этим состояниям;
к развитию или обострению обструкции мочевыводящих путей и судорожного синдрома, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении ривастигмина больным, предрасположенным к этим состояниям.
Ривастигмин должен применяться с осторожностью у пациентов с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями дыхательных путей в анамнезе.
Препарат Экселон®, как и другие холиномиметические средства, следует применять с осторожностью у пациентов с синдромом слабости синусового узла или нарушениями сердечной проводимости (синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада).
Холинергическая стимуляция может повышать секрецию соляной кислоты в желудке, приводить к усилению обструкции мочевыводящих путей и обострению судорожного синдрома, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата Экселон® у пациентов, предрасположенных к этим состояниям.
Препарат Экселон®, так же как и другие холиномиметики, следует с осторожностью применять у пациентов с бронхиальной астмой или другими обструктивными заболеваниями дыхательных путей в анамнезе.
Применение ривастигмина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени возможно под тщательным контролем медицинского персонала; исследований у данной категории пациентов не проводилось.
Принимая во внимание фармакодинамические свойства ривастигмина, его не следует применять одновременно с другими холиномиметическими препаратами.
Беременность и лактация
Беременность
В исследованиях у животных ривастигмин проникал через плаценту. Нет данных о способности ривастигмина проникать через гематоплацентарный барьер у человека.
Экспериментальные данные показали, что ривастигмин не имеет тератогенных свойств. В исследованиях у животных отмечалось увеличение продолжительности гестационного периода. Безопасность применения препарата Экселон® при беременности у человека до настоящего времени не установлена, поэтому препарат можно применять при беременности только в тех случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода.
Грудное вскармливание
В исследованиях ривастигмин и его метаболиты выделялись с молоком лактирующих животных. Неизвестно, проникает ли ривастигмин в грудное молоко, поэтому во время применения препарата следует отказаться от кормления грудью.
Фертильность
Нет данных о влиянии ривастигмина на женщин репродуктивного возраста.
Нет данных о влиянии ривастигмина на фертильность у человека. В исследованиях у животных не отмечено отрицательного влияния на фертильность самцов и самок, как родителей, так и потомства.
Беременность
Фертильность
Способ применения и дозы
Терапию препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с деменцией и под присмотром лиц, осуществляющих уход за пациентами. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинструктированы об особенностях применения препарата компетентными медицинскими работниками
Количество содержащегося и высвобождающегося ривастигмина в зависимости от дозировки ТТС Экселон® представлено в таблице 1.
ТТС Экселон® Количество содержащегося ривастигмина Количество ривастигмина, высвобождающегося in vivo в течение 24 ч
ТТС Экселон® 4,6 мг/24 ч 9 мг 4,6 мг
ТТС Экселон® 9,5 мг/24 ч 18 мг 9,5 мг
ТТС Экселон® 13.3 мг/24 ч 27 мг 13,3 мг
Слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа.
Начальная доза и подбор рекомендуемой эффективной дозы:
Лечение препаратом следует начинать с применения ТТС Экселон® 4,6 мг/24 ч 1 раз в день. После 4-х недель лечения минимум, при хорошей переносимости, дозу препарата следует увеличить до рекомендуемой эффективной дозу путем применения ТТС Экселон® 9,5 мг/24 ч, которую можно применять до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект.
Наращивание дозы:
Для продолжительного лечения, при наличии терапевтической эффективности у пациента, рекомендуется применение ТТС Экселон® 9,5 мг/24 ч. При хорошей переносимости препарата и, как минимум, после 6 месяцев лечения ТТС Экселон® 9,5 мг/24 ч, лечащий врач при необходимости достижения дополнительного терапевтического эффекта может увеличить дозу до 13,3 мг/24 ч у пациентов, у которых, несмотря на применение ТТС Экселон® 9,5 мг/24 ч, наблюдается значимое нарушение когнитивных функций (например, ухудшение результатов по КШОПС) и/или ухудшение функционального статуса (на основании субъективной оценки врача).
Тяжелая деменция альцгеймеровского типа
Лечение препаратом следует начинать с применения ТТС Экселон® 4,6 мг/24 ч 1 раз в день. Дозу препарата следует последовательно увеличить сначала до 9,5 мг/24 ч, а затем до эффективной дозы 13,3 мг/24 ч. Каждое увеличение дозы возможно лишь после 4-х недель минимум и при хорошей переносимости предыдущей дозы.
Доза свыше 13,3 мг/24 ч. не оказывает значимого преимущества, но увеличивает частоту побочных эффектов.
Прерывание лечения:
Следует регулярно проводить оценку клинического эффекта терапии препаратом Экселон® ТТС. При отсутствии клинического эффекта от терапии при применении оптимальных доз ТТС Экселон® следует прекратить терапию препаратом.
Следует временно прекратить терапию препаратом в случае возникновения нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы и/или ухудшения существующих экстрапирамидных симптомов (в т.ч. тремора) до их разрешения. Если перерыв в применении препарата составил не более трех дней, можно возобновить применение препарата в той же дозе. В случае большей продолжительности периода отмены, возобновлять лечение следует с начальной дозы (Экселон® ТТС 4,6 мг/24 ч).
Пациенты, лечение ривастигмином которых проводилось в виде капсул или раствора для приема внутрь могут перейти на лечение ТТС Экселон®, следующим образом:
У пациентов, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе менее или равную 6 мг в сутки, лечение следует начинать с применения ТТС Экселон® 4,6 мг/24 ч.
У пациентов, получавших пероральную терапию ривастигмином в стабильной и хорошо переносимой дозе 9 мг в сутки, лечение можно начинать сразу с применения ТТС Экселон® 9,5 мг/24 ч. Но если пероральная терапия не была стабильной и хорошо переносимой, переход на трансдермальную форму рекомендовано начинать с дозы 4,6 мг/24 ч.
У пациентов, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе 12 мг в сутки, лечение можно начинать сразу с применения ТТС Экселон® 9,5 мг/24 ч.
После 4-х недель лечения минимум, при хорошей переносимости, доза препарата ТТС Экселон® 4,6 мг/24 ч может быть увеличена путем применения ТТС Экселон® 9,5 мг/24 ч.
Лечение ТТС Экселон® рекомендуется начинать на следующий день после применения последней пероральной дозы ривастигмина.
У пациентов с массой тела менее 50 кг отмечалось более частое развитие нежелательных явлений (НЯ) и отмены терапии в связи с возникновением НЯ, поэтому при повышении дозы у этой группы пациентов следует соблюдать особую осторожность, тщательно титровать дозу и наблюдать на предмет развития НЯ (например, чрезмерной тошноты или рвоты), а также рассматривать возможность снижения дозы препарата ТТС Экселон® до 4,6 мг/24 ч в случае развития таких НЯ. Особую осторожность следует соблюдать при титровании дозы свыше рекомендованной эффективной дозы ТТС Экселон® 9,5 мг/24 ч.
Пациенты с нарушениями функции печени
Коррекции режима дозирования ТТС Экселон® не требуется.
Однако вследствие увеличения экспозиции ривастигмина, наблюдавшегося при приеме ривастигмина внутрь у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, рекомендуется тщательно титровать дозу ривастигмина в соответствии с индивидуальной переносимостью у пациентов данной категории.
Изучение применения TTC Экселон® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не проводилось. Следует соблюдать особую осторожность при титровании дозы у пациентов данной категории (см. разделы «Особые указания», «Фармакологические свойства»).
Однако вследствие увеличения экспозиции ривастигмина, наблюдавшегося при приеме ривастигмина внутрь у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести, рекомендуется тщательно титровать дозу ривастигмина в соответствии с индивидуальной переносимостью у пациентов данной категории. У пациентов с клинически выраженными нарушениями функции почек может отмечаться более частое развитие дозозависимых нежелательных явлений, в связи с чем у пациентов данной категории следует рассматривать возможность применения ТТС Экселон® 4,6 мг/24 ч. в качестве начальной и максимальной дозы.
Пациенты с нарушениями функции почек
Применение у детей
Применение ривастигмина у детей не изучалось, поэтому детям применять препарат не рекомендуется.
ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ
ВНИМАНИЕ!!!
Каждую последующую трансдермальную терапевтическую систему (ТТС) Экселон® следует наклеивать только после удаления предыдущей.
Единовременно можно использовать только одну ТТС Экселон®.
ТТС Экселон® нельзя резать или делить на части, а также повреждать любым способом.
Следует плотно прижать ладонью ТТС Экселон® в месте прикрепления в течение как минимум 30 секунд. Необходимо убедиться, что система плотно прилегает к коже, особенно по краям.
Место прикрепления ТТС Экселон®
ТТС Экселон® наклеивают на чистую, сухую, неповрежденную кожу с минимальным волосяным покровом.
Не следует использовать кремы, лосьоны, масла, пудру и другие средства по уходу за кожей в области прикрепления препарата во избежание его отклеивания.
ТТС Экселон® нельзя наклеивать на покрасневшую, покрытую сыпью, раздраженную или поврежденную кожу.
Следует наклеивать только одну ТТС Экселон® в сутки только на один из участков тела, :
Левое или правое плечо;
Верхняя часть грудной клетки слева или справа (не следует наклеивать на область молочной железы);
Верхняя часть спины слева или справа;
Нижняя часть спины слева или справа.
Каждые 24 часа следует удалять предыдущую ТТС Экселон® перед тем как наклеить одну новую ТТС Экселон® на один из показанных ниже участков тела.
Во избежание раздражения кожи каждую последующую ТТС Экселон® следует наклеивать на другой участок кожи (можно в пределах одной и той же анатомической области). Например, если вы прикрепили ТТС Экселон® на область поясницы справа, то в следующий раз разместите систему слева. Для минимизации риска раздражения кожи ТТС может быть наклеена на один и тот же участок кожи только с интервалом в две недели.
Как прикреплять ТТС Экселон®
ТТС Экселон® представляет собой тонкий, непрозрачный, пластичный пластырь для наклеивания на кожу. Не извлекайте ТТС Экселон® из запаянного пакета и не удаляйте предыдущую ТТС Экселон®, если не планируете приклеить новую.
Препарат следует использовать сразу после извлечения из запаянного пакета.
Осторожно снимите предыдущую ТТС Экселон®.
Если вы впервые начинаете лечение препаратом или возобновляете лечение препаратом после перерыва, пожалуйста, следуйте инструкции по прикреплению ТТС Экселон®, начиная со следующей картинки ниже.
Препарат извлекают из запаянного пакета непосредственно перед применением.
Для извлечения ТТС Экселон® разрежьте пакет по обозначенной пунктиром линии или бороздке.
Клейкая сторона ТТС Экселон® покрыта защитной пленкой.
Следует аккуратно снять защитную пленку с одной стороны, предохраняющую клейкую сторону ТТС Экселон®, не касаясь клейкой поверхности.
Сразу после удаления защитной пленки наклейте ТТС Экселон® на кожу верхней или нижней половины спины, плеча или грудной клетки.
После прикрепления трансдермальной терапевтической системы к коже снимите верхний защитный слой с другой стороны ТТС.
При необходимости после наклеивания Вы можете написать на трансдермальной терапевтической системе тонкой шариковой ручкой дату прикрепления (например, день недели).
ТТС Экселон® необходимо носить постоянно и заменить на новую через 24 часа.
Прикрепление трансдермальной терапевтической системы на различные участки кожи позволяет выбрать наиболее удобные области тела, где система не будет соприкасаться с плотно прилегающей одеждой.
Как удалять ТТС Экселон®
Осторожно отогнув один из уголков, медленно и аккуратно снимите трансдермальную терапевтическую систему.
При наличии остатков клея на вашей коже, слегка смочите эту область теплой водой и мягким мыльным раствором или используйте детское масло, чтобы удалить остатки клея. Не используйте спирт или другие жидкие растворители (жидкость для снятия лака или другие растворители).
Необходимо тщательно вымыть руки водой с мылом после прикрепления или удаления ТТС Экселон®. В случае контакта с глазами или при покраснении глаз после прикрепления или удаления ТТС Экселон®, следует немедленно промыть глаза большим количеством воды и, если симптомы сохраняются, обратиться за медицинской помощью.
Как утилизировать использованную ТТС Экселон®
Согните использованную трансдермальную терапевтическую систему пополам и соедините клейкие части между собой.
Поместите использованную ТТС Экселон® в пакет. Пакет с использованной трансдермальной терапевтической системой следует выбросить в недоступном для детей месте. После утилизации препарата необходимо помыть руки с мылом.
Условия ношении ТТС Экселон® (водные процедуры, длительное пребывание вблизи источников тепла)
ТТС Экселон® не отклеивается при водных процедурах (душ, ванны, бассейн). - Во время водных процедур необходимо убедиться, что система плотно прилегает к коже, особенно по краям.
Пациентам, использующим ТТС Экселон®, не следует длительно находиться вблизи любых внешних источников тепла (избыточное солнечное излучение, сауны, солярии).
Что делать если ТТС Экселон® отклеилась
Если ТТС Экселон® отклеился его необходимо заменить новой трансдермальной терапевтической системой до конца дня. На следующий день следует как обычно прикрепить новую ТТС Экселон®.
Когда и как долго следует применять ТТС Экселон®
Для максимальной эффективности лечения препаратом следует наклеивать новую ТТС каждый день, желательно в одно и то же время.
При применении более одной ТТС Экселон® одновременно
Следует немедленно снять все ТТС с вашей кожи и проинформировать вашего лечащего врача о случившемся. Вам может потребоваться медицинская помощь. В некоторых случаях при передозировке отмечались тошнота, рвота, диарея, повышение АД, галлюцинации. Также возможно возникновение брадикардии и/или обмороков.
Если вы забыли наклеить очередную ТТС в привычное время, следует наклеить её немедленно. Применение следующей ТТС возможно на следующий день в привычное время. Не следует наклеивать две ТТС, чтобы компенсировать пропущенную дозу.
Препарат Экселон® следует принимать внутрь 2 раза в сутки, во время завтрака и ужина.
Начальная доза составляет 1,5 мг 2 раза в сутки. При применении препарата у пациентов, особенно чувствительных к воздействию холинергических препаратов, лечение следует начинать с дозы 1 мг 2 раза в сутки.
Подбор дозы. Начальная рекомендуемая доза — 1,5 мг (0,75 мл раствора) 2 раза в сутки. Если по прошествии минимум двух недель лечения отмечается хорошая переносимость, доза может быть увеличена до 3 мг (1,5 мл раствора) 2 раза в сутки. В случае хорошей переносимости возможно дальнейшее увеличение до 4,5 мг (2,25 мл раствора) 2 раза в сутки и далее до 6 мг (3 мл раствора) 2 раза в сутки с интервалом не менее 2-х недель после каждого увеличения дозы.
Нежелательные явления, а именно, тошнота, рвота, боли в животе, снижение аппетита или снижение массы тела, наблюдающиеся во время лечения, могут уменьшиться после пропуска одной или нескольких доз препарата. Если нежелательные явления сохраняются, суточную дозу препарата следует снизить до предыдущей хорошо переносимой дозы, или прекратить прием препарата.
Поддерживающая доза составляет от 3 мг до 6 мг 2 раза в сутки. С целью достижения наилучшего терапевтического эффекта дозу препарата следует сохранять на максимальном хорошо переносимом уровне. Эффективность препарата при длительности применения более 6 месяцев не установлена.
Максимальная суточная доза: 6,0 мг 2 раза в сутки.
Поддерживающее лечение может быть продолжено, пока сохраняется терапевтический эффект. Таким образом, следует регулярно оценивать терапевтический эффект, особенно у пациентов, получающих лечение дозами менее 3 мг 2 раза в сутки. В случае если по прошествии 3 месяцев терапии препаратом в поддерживающей дозе у пациента не наблюдается положительной динамики уменьшения симптомов деменции, лечение следует прекратить. Следует также рассмотреть вопрос о прекращении терапии препаратом в случае, если ранее отмеченный терапевтический эффект более не наблюдается.
Возобновление приема препарата после перерыва
Частота возникновения и степень выраженности НЯ, как правило, увеличиваются с повышением дозы. Если перерыв в приеме препарата составил более трех дней, возобновлять лечение следует с начальной дозы с целью уменьшения риска повторного возникновения побочных реакций (например, тяжелой рвоты). Постепенное увеличение дозы проводят ступенчато, как описано выше.
Способ применения раствора для приема внутрь
Необходимое количество раствора следует извлекать из флакона при помощи прилагаемого к нему дозатора. Раствор можно принимать непосредственно из дозатора.
Равные дозы препарата, применяемые в виде капсул и в виде раствора для приема внутрь, являются взаимозаменяемыми.
У пациентов с нарушениями функции почек или печени коррекции режима дозирования препарата не требуется. Однако вследствие увеличения экспозиции препарата у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести и нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, рекомендовано тщательно подбирать дозу ривастигмина у пациентов данной категории в соответствии с индивидуальной переносимостью вследствие повышенного риска развития дозозависимых нежелательных явлений. Применение ривастигмина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени возможно под тщательным контролем медперсонала, исследований у данной категории пациентов не проводились.
Подбор дозы. Начальная рекомендуемая доза — 1,5 мг 2 раза в сутки. Если по прошествии минимум двух недель лечения отмечается хорошая переносимость, доза может быть увеличена до 3,0 мг 2 раза в сутки. В случае хорошей переносимости возможно дальнейшее увеличение до 4,5 мг 2 раза в сутки, и далее до 6 мг 2 раза в сутки с интервалом не менее 2-х недель после каждого увеличения дозы.
У пациентов с нарушениями функции почек или печени коррекции режима дозирования препарата не требуется. Однако вследствие увеличения экспозиции препарата у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести и нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, рекомендовано тщательно подбирать дозу ривастигмина у данной категории пациентов, вследствие повышенного риска развития дозозависимых нежелательных явлений. Применение ривастигмина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени возможно под тщательным контролем медицинского персонала, исследований у данной категории пациентов не проводилось.
Побочные эффекты
Общая частота развития НЯ на фоне терапии ТТС Экселон® 9,5/24ч (50.5%) была ниже по сравнению с пероральной терапией с использованием капсул в суточной дозе 3-12 мг (63.3%) (для сравнения, в группе плацебо — этот показатель составлял 46.0%).
Частота возникновения и степень выраженности НЯ, как правило, увеличиваются с повышением дозы, особенно непосредственно после изменения дозы. Если перерыв в применении препарата составил более трех дней, возобновлять лечение следует с начальной дозы (Экселон® ТТС 4,6 мг/24 ч).
Наиболее частыми нежелательными явлениями являлись кожные реакции в месте наклеивания (обычно эритема легкой и средней степени выраженности). Следующими по частоте были НЯ со стороны пищеварительной системы: тошнота (7.2%) и рвота (6.2%) отмечались значительно реже при применении ТТС Экселон® 9,5 мг/24 ч по сравнению с капсулами для приема внутрь, 23.1% и 17.0%, соответственно (в группе плацебо те же показатели составляли 5.0% и 3.3%).
Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию ТТС Экселон® (все дозировки) оценивалась следующим образом: "очень часто" — ≥ 1/10, "часто" — ≥ 1/100,
У пациентов со слабо и умеренно выраженной деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию препаратом Экселон® ТТС, отмечались следующие НЯ:
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — инфекции мочевыводящих путей.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия, снижение аппетита; нечасто — дегидратация.
Нарушения психики: часто — тревожность, депрессия, делирий, возбуждение; нечасто — агрессия; частота не известна — беспокойство, галлюцинации.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, обморок, головокружение; нечасто — психомоторная гиперактивность; очень редко — экстрапирамидные нарушения; частота не известна — ухудшение симптомов болезни Паркинсона, судороги, тремор.
Нарушения со стороны сердца: нечасто — брадикардия; частота не известна — тахикардия, атриовентрикулярная блокада, фибрилляция предсердий, синдром слабости синусового узла.
Нарушения со стороны сосудов: частота не известна — повышение артериального давления.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе; нечасто — язва желудка; частота не известна — панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота не известна — гепатит, повышение биохимических показателей функции печени.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; частота не известна — зуд, эритема, крапивница, образование волдырей, аллергический дерматит, распространенные кожные аллергические реакции.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — недержание мочи.
Общие расстройства и нарушения в месте прикрепления ТТС: часто — кожные реакции в месте наклеивания (эритема, зуд, отек, дерматит, раздражение и др.), повышенная утомляемость, астения, лихорадка, снижение массы тела; редко — случайные падения.
У пациентов с тяжелой деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию препаратом Экселон® ТТС, с частотой более 2% отмечались следующие НЯ:
Нарушения психики: очень часто — возбуждение; часто — бессонница, тревожность, депрессия, галлюцинации.
Общие расстройства и нарушения в месте прикрепления ТТС: очень часто — эритема в месте наклеивания; часто — случайные падения, снижение массы тела.
В клиническом исследовании при применении препарата в дозах выше 13,3 мг/24 ч нижеуказанные НЯ отмечались чаще, чем в группах ТТС Экселон® 13,3 мг/24 ч и плацебо: бессонница, сердечная недостаточность (возможно связанные с повышением дозы). Частота этих НЯ на фоне терапии ТТС Экселон® 13,3 мг/24 ч была сходной с таковой в группе плацебо.
Нижеперечисленные побочные реакции, наблюдались только при лечении деменции капсулами или раствором Экселон® для приема внутрь и не были зарегистрированы в клинических исследованиях при применении ТТС Экселон®:
Часто — сонливость, недомогание, тремор, спутанность сознания, повышенное потоотделение;
Редко — язва двенадцатиперстной кишки, стенокардия, инфаркт миокарда;
Очень редко — желудочно-кишечное кровотечение;
Частота не известна — тяжелая рвота, приводящая к разрыву пищевода.
Реакции в месте прикрепления ТТС Экселон® (раздражение кожи)
В клинических исследованиях при применении ТТС Экселон® реакции в месте наклеивания ТТС в большинстве случаев были слабо или умеренно выражены. Прекращение лечения препаратом из-за развития реакции в месте прикрепления ТТС Экселон® отмечалось в ≤2,3% случаев, при этом у пациентов китайской и японской национальности частота прекращения лечения составляла 4,9% и 8,4%, соответственно.
В клиническом исследовании при применении ТТС Экселон® 9,5 мг/24 ч отмечалось очень легкое (21,8%), легкое (12.5%), умеренное (6.5%) покраснение кожи, зуд очень легкой (11,9%), легкой (7.3%) и умеренной (5.0%) степени. На фоне терапии ТТС Экселон® 9,5 мг/24 ч зуд и эритема тяжелой степени наблюдались у 1.7% и 1.1% пациентов, соответственно. Большинство кожных реакций развивались только в области наклеивания ТТС. При применении ТТС Экселон® 9,5 мг/24 ч прекращение лечения препаратом из-за развития дерматологических реакций отмечалось только в 2.4% случаев.
В клиническом исследовании ТТС Экселон® 9,5 мг/24 ч и ТТС Экселон® 13,3 мг/24 ч нежелательные реакции (эритема, зуд) в месте наклеивания препарата наблюдались в основном в первые 24 недели применения. Прекращение лечения препаратом вследствие развития кожного зуда наблюдалось у 1,1% пациентов. В большинстве случаев реакции в месте наклеивания ТТС были слабо или умеренно выражены, тяжелые нежелательные реакции наблюдались менее чем у 2% пациентов.
В клиническом исследовании ТТС Экселон® 13,3 мг/24 ч и ТТС Экселон® 4,6 мг/24 ч среди нежелательных реакций в месте наклеивания наиболее часто отмечались эритема (13.2% и 11.7%, соответственно) и кожный зуд (3.7% и 2.2%, соответственно) в месте наклеивания ТТС Экселон®; прекращение лечения в группе применения ТТС Экселон® 13,3 мг/24 ч и в группе применения ТТС Экселон® 4,6 мг/24 ч вследствие возникновения эритемы отмечалось только у 0,8% и 0,6% пациентов, соответственно. В большинстве случаев эритема в месте наклеивания ТТС Экселон® была слабо или умеренно выражена в обеих группах.
Наиболее часто сообщалось о нежелательных явлениях (НЯ) со стороны пищеварительной системы: тошнота (38%), рвота (23%), в основном в период повышения дозы. По данным клинических исследований нежелательные реакции со стороны пищеварительной системы и снижение массы тела чаще отмечались у женщин.
Частота возникновения нежелательных реакций оценивалась следующим образом: возникающие "очень часто" — ≥10%, "часто" — ≥1% — У пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию препаратом Экселон®, отмечались следующие НЯ
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень редко — инфекции мочевыводящих путей.
Нарушения психики: часто — ажитация, тревога, спутанность сознания; нечасто — бессонница, депрессия; очень редко — галлюцинации.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головокружение; часто — головная боль, сонливость, тремор; нечасто — обморок; редко — судорожные приступы; очень редко — экстрапирамидные нарушения (в том числе ухудшение течения сопутствующей болезни Паркинсона).
Нарушения со стороны сердца: редко — стенокардия, инфаркт миокарда; очень редко — аритмия (брадикардия, атриовентрикулярная блокада, фибрилляция предсердий, тахикардия).
Нарушения со стороны сосудов: очень редко — повышение артериального давления (АД).
Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита; часто — боли в животе и диспепсия; редко — язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; очень редко — кровотечения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), панкреатит, тяжелая рвота, приводящая к разрыву пищевода.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — гипергидроз; редко — сыпь, зуд.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение массы тела.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость и астения, общее недомогание; нечасто — падения.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — нарушения лабораторных показателей функции печени.
При применении препарата Экселон® ТТС у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа получены сообщения о следующих НЯ: часто — недержание мочи; нечасто — нарушение мозгового кровообращения, делирий, психомоторное возбуждение; редко — эритема, крапивница, образование волдырей, аллергический дерматит.
У пациентов с деменцией при болезни Паркинсона, получавших терапию препаратом Экселон® в капсулах, отмечались следующие НЯ.
Нарушения психики: часто — беспокойство, бессонница, тревога.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — тремор; часто — головокружение, сонливость, головная боль, ухудшение течения болезни Паркинсона, брадикинезия, дискинезия, гипокинезия, ригидность по типу «зубчатого колеса»; нечасто — дистония.
Нарушения со стороны сердца: часто — брадикардия; нечасто — фибрилляция предсердий, атриовентрикулярная блокада.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея, боль в животе и диспепсия, повышенное слюноотделение, снижение аппетита.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — повышенное потоотделение.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — случайные падения; часто — дегидратация, повышенная утомляемость и астения, нарушения походки.
Нижеперечисленные НЯ отмечались в ходе клинического исследования у пациентов с болезнью Паркинсона, получающих лечение препаратом Экселон® в виде трансдермальной терапевтической системы (ТТС): часто — ажитация, депрессия.
Отдельные сообщения о нежелательных явлениях по данным постмаркетингового применения (частота неизвестна).
На фоне терапии препаратом Экселон® (капсулы или раствор для приема внутрь) в клинической практике отмечались следующие нежелательные явления (частота НЯ не установлена): дегидратация, агрессия, беспокойство, экстрапирамидные расстройства у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, синдром слабости синусового узла, гепатит, распространенный аллергический дерматит.
По данным клинического исследования у пациентов с деменцией, вызванной болезнью Паркинсона, была установлена частота (в сравнении с плацебо) следующих НЯ, способных привести к усугублению симптомов паркинсонизма: тремор — 10,2% (3,9 % в группе плацебо), падение — 5,8% (6,1% в группе плацебо), ухудшение течения болезни Паркинсона — 3,3% (1,1% в группе плацебо), повышенное слюноотделение — 1,4% (не выявлено в группе плацебо), дискинезия — 1,4% (0,6% в группе плацебо), паркинсонизм — 2,2% (0,6% в группе плацебо), гипокинезия — 0,3% (не выявлено в группе плацебо), двигательные нарушения — 0,3% (не выявлено в группе плацебо), брадикинезия — 2,5% (1,7% в группе плацебо), дистония — 0,8% (0,6% в группе плацебо), нарушение походки — 1,4% (не выявлено в группе плацебо), мышечная ригидность 0,3% (не выявлено в группе плацебо), нарушение равновесия — 0,8% (1,1% в группе плацебо), костно-мышечная скованность — 0,8% (не выявлено в группе плацебо), дрожь — 0,3% (не выявлено в группе плацебо), моторная дисфункция — 0,3% (не выявлено в группе плацебо).
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Ниже указаны НЯ, развивающиеся у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона, получавших терапию препаратом Экселон®. Частота возникновения нежелательных реакций оценивалась следующим образом: возникающие "очень часто" — ≥10%, "часто" — ≥1% — Нарушения психики: часто — бессонница, тревога, беспокойство.
Помимо вышеописанных НЯ при применении препарата Экселон® в форме капсул у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона в ходе 76-недельного клинического исследования наблюдались следующие НЯ: часто — повышение артериального давления, снижение артериального давления.
При применении препарата Экселон® ТТС у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона в ходе клинического исследования наблюдались следующие НЯ: часто — ажитация, депрессия.
При применении препарата Экселон® в форме капсул и раствора в постмаркетинговом периоде были получены отдельные сообщения о следующих НЯ (поскольку сообщения поступают в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, установить частоту данных реакций не представляется возможным): дегидратация, агрессия, беспокойство, экстрапирамидные расстройства у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, синдром слабости синусового узла, гепатит, распространенный аллергический дерматит.
При применении препарата Экселон® в клиническом исследовании у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона наблюдались следующие нежелательные явления, возможно указывающие на ухудшение течения болезни Паркинсона (в сравнении с плацебо): тремор — 10.2% (3.9 % в группе плацебо), падение — 5.8% (6.1% в группе плацебо), ухудшение течения болезни Паркинсона — 3.3% (1.1% в группе плацебо), повышенное слюноотделение — 1.4% (не выявлено в группе плацебо), дискинезия — 1.4% (0.6% в группе плацебо), паркинсонизм — 2.2% (0.6% в группе плацебо), гипокинезия — 0.3% (не выявлено в группе плацебо), двигательные нарушения — 0.3% (не выявлено в группе плацебо), брадикинезия — 2.5% (1.7% в группе плацебо), дистония — 0.8% (0.6% в группе плацебо), нарушение походки — 1.4% (не выявлено в группе плацебо), мышечная ригидность 0.3% (не выявлено в группе плацебо), нарушение равновесия — 0.8% (1.1% в группе плацебо), костно-мышечная скованность — 0.8% (не выявлено в группе плацебо), дрожь — 0.3% (не выявлено в группе плацебо), моторная дисфункция — 0.3% (не выявлено в группе плацебо).
Передозировка
Симптомы. Случайная передозировка препаратом в большинстве случаев не сопровождалась какими-либо клиническими проявлениями; практически все пациенты продолжали лечение препаратом Экселон®. При передозировке отмечались тошнота, рвота, диарея, боль в животе, головокружение, тремор, головная боль, сонливость, брадикардия, спутанность сознания, повышенное потоотделение, повышение АД, галлюцинации, общее недомогание. Передозировка ингибиторами холинэстеразы может приводить к холинергическому кризу с развитием таких симптомов, как выраженная тошнота, рвота, повышенное слюноотделение, потливость, брадикардия, снижение артериального давления, угнетение дыхательной деятельности и судороги. Возможно развитие мышечной слабости, что может привести к летальному исходу при вовлечении дыхательной мускулатуры. Учитывая ваготонический эффект ингибиторов холинэстеразы на частоту сердечных сокращений (ЧСС), нельзя исключить возникновение брадикардии и/или обморочных состояний. При передозировке препаратом отмечались редкие случаи летального исхода, однако связь с применением препарата остается неясной. Симптомы и исход варьировали у различных пациентов. Не прослеживалось четкой связи между принятой дозой препарата и тяжестью исхода.
В ходе пострегистрационного применения препарата, а также в редких случаях во время клинических испытаний, сообщалось об ошибках применения/дозирования при применении ТТС Экселон®, обусловленных наложением нескольких ТТС Экселон® одновременно (очередную ТТС применяли, не удалив предыдущую). Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинструктированы об особенностях применения препарата.
При передозировке препаратом отмечались редкие случаи летальных исходов, однако связь с применением препарата остается неясной. Симптомы и исход варьировали у различных пациентов. Не прослеживалось четкой связи между принятой дозой препарата и степенью тяжести исхода.
Лечение. Поскольку период полувыведения ривастигмина из плазмы крови составляет около 3.4 часа, а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы составляет около 9 часов, в случаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется немедленное удаление всех ТТС, ТТС Экселон® не следует применять в течение последующих 24 часов. Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть вопрос о применении противорвотных средств. При возникновении других нежелательных явлений при необходимости проводят соответствующее симптоматическое лечение.
При значительной передозировке может быть применен атропин, начальная доза которого составляет 0.03 мг/кг внутривенно; последующее дозирование зависит от клинического эффекта. Применение скополамина в качестве антидота не рекомендуется.
Лечение. Поскольку Т1/2 ривастигмина из плазмы крови составляет около 1 часа, а длительность ингибирования активности ацетилхолинэстеразы составляет около 9 часов, в случаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется не применять препарат Экселон® в течение последующих 24 часов. Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть вопрос о применении противорвотных средств. При возникновении других нежелательных явлений при необходимости проводят соответствующее симптоматическое лечение.
Взаимодействие
Специального изучения взаимодействия ТТС Экселон® с другими лекарственными средствами не проводилось.
Ривастигмин метаболизируется преимущественно путем гидролиза при участии эстераз. Метаболизм ривастигмина при участии основных изоферментов цитохрома Р450 происходит в минимальной степени. Таким образом, фармакокинетическое взаимодействие ривастигмина с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием данных ферментов, представляется маловероятным.
Тем не менее, ривастигмин может оказывать ингибирующее влияние на опосредованный активностью бутирилхолинэстеразы метаболизм других веществ.
Нерекомендованное взаимодействие
Метоклопрамид
Учитывая возможность возникновения совокупного влияния препаратов на экстрапирамидную систему, одновременное применение метоклопрамида и ривастигмина не рекомендовано.
Препараты, влияющие на холинергическую систему
Учитывая фармакодинамические характеристики ривастигмина, следует избегать одновременного применения его с другими холиномиметиками в связи с возможностью развития их совокупного действия. Ривастигмин может влиять на действие холиноблокаторов (например, оксибутинина, толтеродина).
Соли суксаметония
При проведении анестезии ривастигмин, являясь ингибитором холинэстеразы, может усиливать эффекты деполяризующих миорелаксантов (миорелаксантов солей суксаметония). Рекомендовано соблюдать осторожность при выборе средства для анестезии. При необходимости перед проведением анестезии возможно уменьшение дозы ривастигмина или временная остановка терапии.
Взаимодействия, которые следует принимать во внимание
Бета-адреноблокаторы
При одновременном применении ривастигмина с различными бета-адреноблокаторами (включая атенолол) было отмечено синергическое взаимодействие, приводившее к развитию брадикардии, что, в свою очередь может стать причиной синкопальных состояний. Несмотря на то, что одновременное применение с кардиоселективными бета-адреноблокаторами связано с наибольшим риском развития таких эффектов, данные НЯ отмечались также и у пациентов, получавших и другие препараты данной группы.
Взаимодействие с никотином
Показано увеличение всасывания ривастигмина на 23% при применении внутрь (в форме капсул в дозе до 12 мг/сут) у пациентов, принимающих никотин.
Взаимодействие с наиболее часто одновременно применяемыми препаратами
У здоровых добровольцев фармакокинетического взаимодействия между ривастигмином и дигоксином, варфарином, диазепамом или флуоксетином выявлено не было. Вызванное варфарином увеличение протромбинового времени при применении ривастигмина для приема внутрь не изменялось. При одновременном применении ривастигмина для приема внутрь и дигоксина неблагоприятного влияния на внутрисердечную проводимость отмечено не было.
Одновременное применение ривастигмина с такими часто применяемыми препаратами, как антациды, противорвотные средства, гипогликемические препараты, антигипертензивные средства центрального действия, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, препараты, оказывающие положительное инотропное действие, антиангинальные средства, эстрогены, анальгетики, включая нестероидные противовоспалительные препараты, бензодиазепины и антигистаминные средства, не сопровождалось какими-либо изменениями кинетики ривастигмина или повышением риска возникновения клинически значимых нежелательных явлений.
Метоклопрамид
Одновременное применение ривастигмина с такими часто применяемыми препаратами, как антацидные средства, противорвотные средства, гипогликемические средства, гипотензивные препараты центрального действия, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, препараты, оказывающие положительное инотропное действие, антиангинальные средства, нестероидные противовоспалительные препараты, эстрогены, анальгезирующие средства, анксиолитические средства (бензодиазепины) и Н1-гистаминовых рецепторов блокаторы, не сопровождалось какими-либо изменениями кинетики ривастигмина или повышением риска возникновения клинически значимых нежелательных явлений.
Особые указания
Пациентам следует избегать контакта рук с глазами непосредственно после прикрепления или удаления ТТС. Необходимо тщательно вымыть руки водой с мылом после прикрепления или удаления ТТС. В случае контакта с глазами или при покраснении глаз после прикрепления или удаления ТТС, следует немедленно промыть глаза большим количеством воды и, если симптомы сохраняются, обратиться за медицинской помощью.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Частота развития и тяжесть побочных эффектов обычно повышается при увеличении дозы ривастигмина, особенно в период изменения дозы. Если перерыв в применении препарата Экселон® ТТС составил более трех дней, возобновлять лечение следует с начальной дозы (Экселон® ТТС 4,6 мг/24 ч).
Выраженность таких дозозависимых нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), как тошнота, рвота и диарея, наблюдающихся в начале лечения или при повышении дозы препарата, может уменьшаться при снижении дозы ривастигмина, в случае отсутствия эффекта следует прервать терапию ТТС Экселон®. Данные НЯ чаще встречаются у женщин. Пациентам, у которых развились признаки дегидратации, вследствие продолжительной диареи или рвоты, рекомендовано внутривенное введение жидкости и снижение дозы или отмена терапии ривастигмином, из-за возможного риска развития серьезных осложнений.
Снижение массы тела
Поскольку у пациентов с болезнью Альцгеймера на фоне терапии ингибиторами холинэстеразы, включая ривастигмин, может отмечаться снижение массы тела, во время терапии ТТС Экселон® необходимо контролировать вес больных.
Другие нежелательные явления, связанные с повышением активности холинергической системы
Как и при применении других холиномиметиков, следует соблюдать осторожность при применении препарата Экселон® TTC у пациентов с синдромом слабости синусового узла или нарушениями проводимости (синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада); у пациентов с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями дыхательных путей в анамнезе.
Холинергическая стимуляция может приводить:
к повышению секреции соляной кислоты в желудке, поэтому следует соблюдать осторожность применении препарата Экселон® TTC у пациентов с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения или у больных, предрасположенных к этим состояниям;
к развитию или обострению обструкции мочевыводящих путей и судорожного синдрома, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении ривастигмина больным, предрасположенным к этим состояниям.
Подобно другим холиномиметикам, при применении ривастигмина возможно развитие обструкции мочевыводящих путей, а также возникновение или увеличение выраженности экстрапирамидных расстройств. При применении ривастигмина у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона отмечалось увеличение выраженности симптомов паркинсонизма, особенно тремора.
Реакции в месте прикрепления ТТС Экселон® и кожные реакции
Кожные реакции, возникающие на фоне применения препарата Экселон® ТТС, как правило, легкой или умеренной степени выраженности. Эти реакции не являются показателем сенсибилизации организма пациента к ривастигмину. Тем не менее, на фоне применения препарата Экселон® ТТС может возникнуть аллергический контактный дерматит.
Аллергический контактный дерматит следует заподозрить, если в месте прикрепления ТТС возникла кожная реакция, распространяющаяся за пределы размера ТТС, или кожные реакции в месте прикрепления достигли выраженной интенсивности (например, усиливающаяся эритема, отек, возникновение папул, везикул), а также, если выраженность кожных реакций существенно не уменьшается в течение 48 часов после удаления ТТС. В этих случаях лечение препаратом следует прекратить (см. раздел «Противопоказания»).
При развитии у пациентов реакции в месте прикрепления ТТС, похожей на контактный аллергический дерматит, на фоне применения препарата Экселон® ТТС, если есть необходимость продолжения терапии ривастигмином, пациента под контролем медицинского персонала и после получения отрицательного результата при проведении аллергологического тестирования рекомендовано перевести на лекарственные формы ривастигмина для приема внутрь. Некоторые пациенты, сенсибилизированные к ривастигмину вследствие применения Экселон® ТТС не смогут применять ривастигмин в других лекарственных формах.
В ходе пострегистрационного применения препарата были получены данные о развитии у некоторых пациентов распространенных кожных реакций гиперчувствительности при применении ривастигмина вне зависимости от способа применения (внутрь или трансдермально). В этих случаях препарат следует полностью отменить (см. раздел Противопоказания). Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о возможности развития соответствующих кожных реакций на фоне применения ривастигмина.
Применение у особых групп пациентов
Применение у пациентов пожилого возраста
В клинических исследованиях препарата Экселон® ТТС возраст 88% пациентов составлял 65 лет и более, а возраст 55% пациентов более 75 лет. В целом, различий в безопасности и эффективности применения препарата в зависимости от возраста выявлено не было. Тем не менее, нельзя исключить индивидуальную более высокую чувствительность к воздействия препарата у пациентов более старшего возраста.
Пациенты с нарушениями функции печени
При приеме ривастигмина внутрь у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести наблюдалось увеличение экспозиции ривастигмина, в связи с чем может потребоваться снижение дозы в соответствии с индивидуальной переносимостью у пациентов данной категории. Изучение применения ривастигмина у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени не проводилось.
Пациенты с нарушениями функции почек
В связи с наличием связи между массой тела и экспозицией ривастигмина следует тщательно титровать дозу и контролировать состояние пациентов с низкой или высокой массой тела.
Лечение необходимо всегда начинать с дозы 1,5 мг 2 раза в день, которую постепенно увеличивают до поддерживающей дозы. При прерывании лечения более чем на три дня, следует возобновлять терапию с минимальной суточной дозы для снижения вероятности развития нежелательных явлений.
Расстройства пищеварительной системы, такие как тошнота, рвота и диарея могут возникнуть в начале лечения или при увеличении дозы препарата и могут купироваться при уменьшении дозы. В противном случае лечение препаратом Экселон® следует отменить. Пациентам, у которых развились признаки дегидратации, вследствие продолжительной диареи или рвоты, рекомендовано внутривенное введение жидкости и снижение дозы или отмена терапии ривастигмином. Дегидратация может иметь серьезные последствия.
Необходимо контролировать массу тела пациентов с болезнью Альцгеймера, так как у данной группы пациентов возможна потеря веса при приеме ингибиторов холинэстеразы, включая ривастигмин.
Пациенты с массой тела менее 50 кг хуже переносят терапию ривастигмином и чаще вынуждены прерывать лечение вследствие развития нежелательных явлений.
В состав раствора для приема внутрь входит натрия бензоат. Бензойная кислота оказывает незначительное раздражающее действие на кожу, слизистые оболочки и при попадании в глаза.
После увеличения дозы препарата Экселон® возможно кратковременное повышение артериального давления и возникновение галлюцинаций у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, а также усугубление экстрапирамидных расстройств (особенно тремора) у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона. Данные симптомы могут исчезнуть при снижении дозы, в противном случае препарат следует отменить. Следует регулярно оценивать состояние пациентов для выявления данных нежелательных явлений.
Кожные реакции, возникающие на фоне применения препарата Экселон® ТТС, были, как правило, легкой или умеренной степени выраженности. Эти реакции не являются показателем сенсибилизации пациента к ривастигмину. Тем не менее, на фоне применения препарата Экселон® ТТС может возникнуть аллергический контактный дерматит.
Кожные реакции, возникающие на фоне применения препарата Экселон® ТТС, как правило, были легкой или умеренной степени выраженности. Эти реакции не являются показателем сенсибилизации пациента к ривастигмину. Тем не менее, на фоне применения препарата Экселон® ТТС может возникнуть аллергический контактный дерматит. При развитии у пациентов контактного аллергического дерматита на фоне применения препарата Экселон® ТТС, если есть необходимость продолжения терапии ривастигмином, пациента под контролем медицинского персонала и после получения отрицательного результата аллергологического тестирования рекомендовано перевести на лекарственные формы ривастигмина для приема внутрь. У некоторых пациентов с сенсибилизацией к ривастигмину после применения препарата Экселон® ТТС применение ривастигмина в других лекарственных формах может оказаться невозможным.
В постмаркетинговом периоде были получены данные о развитии у некоторых пациентов распространенного аллергического дерматита при применении ривастигмина вне зависимости от способа применения (внутрь или трансдермально). В этих случаях лечение препаратом следует полностью отменить (см. раздел Противопоказания). Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о возможности развития соответствующих кожных реакций на фоне применения ривастигмина.
Необходимо контролировать массу тела у пациентов с болезнью Альцгеймера, так как у данной группы пациентов возможно снижение массы тела при приеме ингибиторов холинэстеразы, включая ривастигмин.
Как и при применении других холиномиметиков, при применении ривастигмина возможно развитие обструкции мочевыводящих путей, а также возникновение или увеличение выраженности экстрапирамидных расстройств. При применении ривастигмина у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона отмечалось увеличение выраженности двигательных нарушений (особенно тремора).
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Деменция альцгеймеровского типа может вызывать постепенное ухудшение способности управления транспортными средствами или поставить под угрозу возможность их использования. У пациентов, получавших терапию ривастигмином, возможно развитие головокружения и сонливости, особенно в начале лечения или при изменении дозы препарата. Ривастигмин может вызывать обмороки или делирий. Способность пациента с деменцией, получающего лечение препаратом, управлять транспортными средствами и/или работать с механизмами должна регулярно оцениваться лечащим врачом.
Болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера могут снижать способность управлять транспортными средствами и механизмами. Ривастигмин может вызывать головокружение и сонливость, особенно в начале терапии и при наращивании дозы. Таким образом, способность пациентов управлять автотранспортом и сложными механизмами должна регулярно оцениваться лечащим врачом.
Болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера сами по себе могут снижать способность управлять транспортными средствами и механизмами. У пациентов, получающих терапию ривастигмином, возможно развитие головокружения и сонливости, особенно в начале лечения или при изменении дозы препарата. Способность пациента с деменцией, получающего лечение препаратом Экселон®, управлять транспортным средством и/или механизмами должна регулярно оцениваться лечащим врачом.
Условия хранения
В сухом месте при температуре не выше 25 °C.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.
Хранить при температуре не выше 30 °С. Не замораживать.
Флакон следует хранить в вертикальном положении.
CPOK ГОДНОСТИ
3 года. Препарат не следует использовать после истечения срока годности.
При температуре не выше 30°С.
Список Б.
Срок годности
2 года. Препарат не следует использовать после окончания срока годности.
5 лет. Препарат не следует использовать по истечении срока годности.