Проверить совместимость лекарств с актемра: взаимодействие медикаментов при их совместном применении, употребление с алкоголем, можно ли принимать одновременно. [#485]

1 мл препарата содержит:

активное вещество: тоцилизумаб - 20 мг;

вспомогательные вещества: полисорбат 80 - 0.5 мг, сахароза - 50.0 мг, натрия гидрофосфата додекагидрат - q.s., натрия дигидрофосфата дигидрат - q.s., вода для инъекций - q.s.

Популярные медикаменты с которыми взаимодействует Актемра:

Все взаимодействующие медикаменты

Механизм действия

Тоцилизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG₁. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, и участвует в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т- клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.

Нельзя исключить вероятность отрицательного воздействия тоцилизумаба на противоопухолевую и противоинфекционную защиту организма. Не известна роль ингибирования рецептора ИЛ-6 в развитии опухолей.

Клиническая эффективность при ревматоидном артрите (РА)

Эффективность препарата у пациентов, получавших тоцилизумаб как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом или базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), не зависела от наличия или отсутствия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию возникал быстро (уже на второй неделе), в дальнейшем усиливался и сохранялся более 3 лет в продолжающихся открытых расширенных исследованиях. У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, существенно снижается индекс активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + БПВП. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28 <2.6) на 24 неделе, было значительно больше в группе терапии тоцилизумабом (28-34%) по сравнению с контрольной группой (1-12%). К 52 неделе терапии число пациентов, достигших DAS28 <2.6, увеличивается до 47% по сравнению с 33% на 24 неделе терапии.

Хороший или удовлетворительный ответ по критериям EULAR отмечался чаще у пациентов, получавших тоцилизумаб, чем получавших плацебо + БПВП.

Через 2 года терапии тоцилизумабом/МТ у 14% пациентов наблюдался значительный клинический ответ (АКР 70 сохранялся на протяжении 24 недель и более).

Рентгенологическая оценка

У 83% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом/МТ в течение года, не зарегистрировано прогрессирования деструкции суставов (изменение суммарного индекса Шарпа равно нулю или менее) по сравнению с 67% пациентов, получавших плацебо/МТ. Данный результат сохранялся на протяжении 2 лет терапии. У 93% пациентов отсутствовало прогрессирование деструкции суставов между 52 и 104 неделями терапии.

Показатели качества жизни

У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (монотерапия или в сочетании с БПВП), по сравнению с теми кто получал МТ/БПВП, наблюдалось клинически значимое улучшение функциональной активности (по индексу HAQ-DI), снижение утомляемости (по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости FACIT-Fatigue), а также улучшение как показателей физического, так и показателей психического здоровья по опроснику SF-36.

Лабораторные показатели

После введения тоцилизумаба происходит быстрое снижение средних значений острофазовых показателей, С-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А, снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений, а также увеличение гемоглобина (НЬ), которое в наибольшей степени наблюдалось у пациентов с хронической анемией, связанной с РА.

Клиническая эффективность у пациентов с ранним ревматоидным артритом (рРА), ранее не получавших терапию МТ

При применении тоцилизумаба в монотерапии в дозе 8 мг/кг и тоцилизумаба в дозе 4 или 8 мг/кг каждые 4 недели в комбинации с МТ индекс активности заболевания по шкале DAS28 существенно снижается в группах, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию МТ. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28 <2.6) на 24 неделе, значительно больше в группах, получавших тоцилизумаб (38.7-44.8%), по сравнению с группой монотерапии МТ (15%). К 52 неделе число пациентов, достигших DAS28 <2.6 в группах терапии тоцилизумабом, увеличивается до 39.4- 49% по сравнению с 19.5% в группе монотерапии МТ. Число пациентов, достигших ответа АКР 20, 50, 70, также существенно выше в группах терапии тоцилизумабом (70.2-74.5%; 47.6-56.9%; 30.1-38.6% на 24 неделе и 63-67.2%; 49.3-55.9%; 36-43.1% на 52 неделе, соответственно) по сравнению с группой монотерапии МТ (65.2%; 43.2%; 25.4% на 24 неделе и 57.1%; 40.8%; 28.9% на 52 неделе, соответственно).

Рентгенологическая оценка

Отсутствие прогрессирования деструкции суставов (изменение суммарного индекса Шарпа равно нулю или менее) наблюдается у 82-83% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в качестве монотерапии или в комбинации с МТ, по сравнению с 73% пациентов в группе монотерапии МТ.

Показатели качества жизни

Клинически значимое улучшение функциональной активности по индексу HAQ-DI наблюдается у пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в качестве монотерапии или комбинации с МТ, по сравнению с теми, кто получал монотерапию МТ. При монотерапии тоцилизумабом (в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 4 недели у пациентов с РА, с непереносимостью МТ или при нецелесообразности продолжения терапии МТ (в том числе при неадекватном ответе на терапию МТ)) наблюдалось более выраженное статистически значимое снижение активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с монотерапией адалимумабом (в дозе 40 мг подкожно каждые 2 недели). Количество пациентов, ответивших на терапию с показателями DAS28 <2.6 и DAS28 <3.2, было больше при терапии тоцилизумабом, чем при терапии адалимумабом (39.9% против 10.5% и 51.5% против 19.8%, соответственно). Ответы АКР 20, 50, 70 наблюдались у 65%, 47.2%, 32.5% пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с 49.4%, 27.8%, 17.9% пациентов, получавших адалимумаб.

Клиническая эффективность при полиартикуляриом ювенилъном идиопатическом артрите (пЮИА)

Ответы АКР 30, 50, 70, 90 были получены у 89.4%, 83.0%, 62.2% и 26.1% пациентов, соответственно. Доля пациентов с ответом АКР 30, 50, 70 на 40 неделе терапии относительно показателей на начало терапии составила 74.4%, 73.2% и 64.6% соответственно.

Клиническая эффективность при системном ювенилъном идиопатическом артрите СсЮИА)

Эффективность тоцилизумаба для лечения активного сЮИА изучалась в 12-недельном рандомизированном, двойном слепом плацебо контролируемом периоде исследования с 2 параллельными группами. На 12 неделе доля пациентов, достигших ответа АКР 30, 50, 70, 90 при ЮИА, также была больше в группе терапии тоцилизумабом, чем в группе плацебо: 90.7% против 24.3%, 85.3% против 10.8%, 70.7% против 8.1%, 37.3% против 5.4%, соответственно (р<0.0001). Ответ на терапию сохранялся и в открытом расширенном периоде исследования.

Системные эффекты

У 85% пациентов, имевших исходно лихорадку, через 12 недель терапии тоцилизумабом лихорадка отсутствовала по сравнению с 21% пациентов, получавших плацебо (р<0.0001). Кроме того, у 64% пациентов, имевших сыпь исходно, через 12 недель терапии тоцилизумабом сыпь отсутствовала по сравнению с 11% пациентов, получавших плацебо (р=0.0008). Наблюдалось значимое снижение интенсивности болевого синдрома в группе терапии тоцилизумабом по сравнению с плацебо на 12 неделе. Скорректированное среднее изменение оценки боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) после 12 недель терапии тоцилизумабом соответствовало 41 пункту (от 0 до 100 пунктов) по сравнению с 1 пунктом у пациентов, получавших плацебо (р<0.0001). Системные эффекты сохранялись и в продолжающемся открытом расширенном периоде исследования.

Снижение дозы глюкокортикостероидов

У 8 из 31 пациента в группе плацебо и у 48 из 70 пациентов в группе тоцилизумаба, получавших глюкокортикостероиды исходно, наблюдался ответ АКР 70 при ЮИА на 6 или 8 неделе, что позволило снизить дозу глюкокортикостероидов. При этом 24% пациентов в группе тоцилизумаба и 3% пациентов в группе плацебо смогли снизить дозу глюкокортикостероидов как минимум на 20% без последующего снижения частоты ответа по критериям АКР 30 при ЮИА (по критериям Американской Коллегии Ревматологов, АКР) или возникновения системных проявлений к 12 неделе (р=0.028). Снижение дозы глюкокортикостероидов продолжилось, при этом 44 пациента не получали глюкокортикостероиды на 44 неделе, и ответы АКР не изменялись.

Показатели качества жизни

На 12 неделе доля пациентов в группе тоцилизумаба, демонстрирующих минимальное клинически значимое улучшение показателя по опроснику CHAQ-DI (определенного как снижение индивидуального общего балла на >0.13), была значительно выше, чем доля пациентов в группе плацебо - 77% против 19%, соответственно (р<0.0001). Ответы сохранялись и в продолжающемся открытом расширенном периоде исследования.

Лабораторные показатели

Исходно у 67% пациентов из группы тоцилизумаба содержание НЬ было ниже нормального диапазона. У 80% из этих пациентов на 12 неделе наблюдалось увеличение НЬ в пределах нормального диапазона по сравнению с 7% пациентов в группе плацебо (р<0.0001). У 88% пациентов из группы тоцилизумаба, имевших исходно сниженное содержание НЬ, его уровень увеличился на >10 г/л к 6 неделе, в группе плацебо частота повышения составила 3% (p<0,0001).

Доля пациентов, имевших исходно тромбоцитоз и у которых на 12 неделе наблюдалось нормальное число тромбоцитов, была выше в группе тоцилизумаба по сравнению с группой плацебо - 90% против 4% (p<0,0001).

После введения тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофазовых показателей: С-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А.

Доклинические данные безопасности

Канцерогенность: исследования по изучению канцерогенности тоцилизумаба не проводились. Имеющиеся доклинические данные демонстрируют вклад плейотропного ИЛ-6 в прогрессирование злокачественных новообразований и устойчивость к апоптозу при различных формах рака. Эти данные не предполагают, что лечение тоцилизумабом приводит к существенному риску развития и прогрессирования рака.

Мутагенность: стандартные генотоксические тесты как в прокариотических, так и в эукариотических клетках были отрицательными.

Влияние на фертилъностъ: имеющиеся доклинические данные не предполагают влияния аналогов тоцилизумаба на фертильность. В исследованиях по изучению хронической токсичности у яванских макак и у самок или самцов мышей с недостаточностью ИЛ-6 отрицательного влияния тоцилизумаба на эндокринные или репродуктивные органы не обнаружено.

Тератогенность: не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на беременность или внутриутробное развитие при внутривенном введении тоцилизумаба яванским макакам на ранних сроках гестационного периода.

Прочее: отмечалось незначительное увеличение случаев спонтанного выкидыша/ внутриутробной гибели плода при высоком уровне системного кумулятивного воздействия (более чем в 100 раз превышающего таковое у человека) при введении дозы 50 мг/кг/сутки в сравнении с плацебо или меньшим уровнем вводимых доз. Частота выкидыша была в пределах исторического контроля для яванских макак, содержащихся в неволе; отдельные случаи выкидыша/внутриутробной гибели не демонстрировали какой-либо взаимосвязи между данными явлениями и дозой или продолжительностью введения тоцилизумаба. Несмотря на то, что ИЛ-6, по-видимому, не играет решающей роли в развитии плода или иммунологической регуляции системы мать-плод, взаимосвязь этих явлений с введением тоцилизумаба не может быть исключена.

Наблюдалась экскреция мышиного аналога тоцилизумаба в молоко лактирующих мышей. Применение мышиного аналога тоцилизумаба не оказывало токсичного действия на ювенильных мышей. В частности, не наблюдалось нарушения роста скелета, иммунной функции и полового развития.

Ревматоидный артрит

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Более чем дозозависимое увеличение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) и минимальной концентрации (C_min) отмечается для доз 4 и 8 мг/кг каждые четыре недели. Максимальная концентрация (С_mах) увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчетные AUC и C_min были в 2.7 и 6.5 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг, соответственно.

Показатели AUC, С_min и С_mах возрастают при увеличении массы тела. При массе тела ≥100 кг расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии составила 55500±14100 мкг х ч/мл, C_min и С_mах19.0±12.0 мкг/мл и 269±57 мкг/мл, соответственно. Поскольку данные показатели превышают средние значения экспозиции в популяции пациентов, не рекомендуется увеличение дозы препарата выше 800 мг на одну инфузию у пациентов с массой тела ≥100 кг (см. раздел "Способ применения и дозы")/

Полиартикулярный ювенилъный идиопатический артрит

Для пациентов с массой тела ≥30 кг, получающих тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели, характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) А UС_4нед,

C_min и С_mах тоцилизумаба составила 29500±8660 мкг х ч/мл, 182±37 мкг/мл и 7.49±8.2 мкг/мл, соответственно.

Для пациентов с массой тела <30 кг, получающих тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг каждые 4 недели, характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) А UС_4нед,

C_min и С_mах тоцилизумаба составила 23200±6100 мкг х ч/мл, 175±32 мкг/мл и 2.35±3.59 мкг/мл, соответственно.

Коэффициент кумуляции составил 1.05 и 1.16 для А UС_4нед и 1.43 и 2.22 для C_minв дозе 10 мг/кг (для пациентов с массой тела <30 кг) и 8 мг>30 кг), соответственно. Кумуляции для С_mах не наблюдалось.

Системный ювенилъный идиопатический артрит

Характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC_2нед - 32200±9960 мкг х ч/мл, С_mах и С_min - 245±57.2 мкг/мл и 57.2±23.3 мкг/мл, соответственно. Коэффициент кумуляции для C_min (12 нед/2 нед) - 3.2±1.3. C_min тоцилизумаба стабилизировалась после 12 недели. Расчетные средние показатели экспозиции тоцилизумаба не отличались в группе пациентов с массой тела ≥30 кг и в группе пациентов с массой тела <30 кг.

Распределение

После внутривенного введения тоцилизумаб претерпевает двухфазное выведение из системного кровотока. У пациентов с РА объем распределения в центральной камере составляет 3.5 л, в периферической камере - 2.9 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 6.4 л.

У детей с пЮИА объем распределения в центральной камере составляет 1.98 л, в периферической камере - 2.1 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 4.08 л. У детей с сЮИА объем распределения в центральной камере составляет 0.94 л, в периферической камере - 1.6 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 2.54 л.

Выведение

Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 12.5 мл/ч у пациентов с РА, 5.8 мл/ч у детей с пЮИА и 7.1 мл/ч у детей с сЮИА. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса.

Период полувыведения (t_1/2) зависит от концентрации при РА. При РА зависимый от концентрации кажущийся t_1/2 для тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг один раз в 4 недели составляет до 11 дней, а для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг один раз в 4 недели - до 13 дней. При пЮИА t_1/2 для тоцилизумаба (в дозе 8 мг/кг для детей с массой тела >30 кг и в дозе 10 мг/кг для детей с массой тела <30 кг в равновесном состоянии) составляет до 16 дней. При сЮИА t_1/2для тоцилизумаба (в дозе 8 мг/кг для детей с массой тела >30 кг и в дозе 12 мг/кг для детей с массой тела <30 кг) на 12 неделе составляет до 23 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пол, раса, пожилой возраст

Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых пациентов с РА показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба не требуется.

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (МТ) и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в том числе для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТ.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Активный системный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТ.

Гиперчувствительность к тоцилизумабу, любому компоненту препарата в анамнезе; активные инфекционные заболевания (в т.ч. туберкулез).

Детский возраст до 2 лет для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом. Детский возраст до 18 лет для пациентов с ревматоидным артритом.

Комбинация с ингибиторами ФНО-альфа или применение в течение 1 месяца после лечения анти-ФНО антителами.

С осторожностью:

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Актемра®).

Для всех показаний

Инфекции: у пациентов, получающих иммуносупрессанты (в том числе и препарат Актемра®) наблюдались серьезные случаи возникновения инфекционных заболеваний (иногда с летальным исходом) (см. раздел "Побочное действие"). Не следует начинать лечение препаратом Актемра® пациентам с активными инфекционными заболеваниями. При развитии серьезных инфекций терапия препаратом Актемра® должна быть прервана до устранения инфекции. Следует соблюдать осторожность при использовании препарата Актемра® у пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, предрасполагающих к развитию инфекций (например, при дивертикулите, сахарном диабете).

Следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов с РА средней и высокой активности или у пациентов с пЮИА или сЮИА, получающих биологические препараты, поскольку признаки или симптомы острого воспаления могут быть стерты в связи с подавлением реакции острой фазы. Пациентов и родителей/опекунов детей с пЮИА или сЮИА необходимо проинструктировать о немедленном обращении к врачу при любых симптомах, свидетельствующих о появ лении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения.

Осложнения дивертикулита: у пациентов с РА сообщались случаи перфорации дивертикула как осложнения дивертикулита. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра® у пациентов с язвенным поражением органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, возможно указывающими на осложненный дивертикулит (боль в животе), должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления перфорации ЖКТ.

Туберкулез: до назначения препарата Актемра®, как и при назначении других биологических препаратов для лечения РА, пЮИА или сЮИА, следует провести предварительное обследование пациентов на наличие латентного туберкулеза. При выявлении латентного туберкулеза следует провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения препаратом Актемра®.

Иммунизация: не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией препаратом Актемра®, поскольку безопасность подобного сочетания не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от пациентов, получающих живые вакцины, к пациентам, получающим тоцилизумаб. У пациентов с РА, получавших терапию тоцилизумабом/МТ, ответ на 23-валентную пневмококковую полисахаридную вакцину и столбнячный анатоксин был сопоставим с таковым у пациентов, получающих монотерапию МТ.

Рекомендуется, чтобы до начала лечения препаратом Актемра® все пациенты, особенно пациенты с пЮИА и сЮИА, прошли вакцинацию в соответствии с национальным календарем прививок. Следует соблюдать интервал (в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации) у пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными препаратами, между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра®.

Реакции гиперчувствителъности: при инфузии препарата Актемра наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности (см. раздел "Побочное действие"). При постмаркетинговом применении серьезные явления гиперчувствительности и анафилаксии возникали у пациентов, получавших различные дозы препарата Актемра® независимо от наличия сопутствующей терапии для лечения ревматоидного артрита, премедикации и/или реакций гиперчувствительности в анамнезе. При постмаркетинговом применении препарата Актемра® для внутривенного введения были зарегистрированы случаи со смертельным исходом. Данные явления возникали уже во время первой инфузии препарата (см. разделы "Противопоказания" и "Побочное действие").

При внутривенном введении препарата Актемра® должен быть предусмотрен комплекс необходимых мероприятий для лечения возможной анафилактической реакции.

При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности введение препарата Актемра® следует немедленно остановить и не возобновлять терапию препаратом в дальнейшем.

Активные заболевания печени и печеночная недостаточность: терапия препаратом Актемра®, особенно одновременно с МТ, может быть ассоциирована с повышением активности "печеночных" трансаминаз, поэтому следует проявлять осторожность у пациентов с активным заболеванием печени или печеночной недостаточностью (см. разделы "Применение во время беременности и в период грудного вскармливания", "Побочное действие").

Реактивация вирусных инфекций: у пациентов с РА, получавших терапию биологическими препаратами, наблюдались случаи реактивации вирусной инфекции (например, вирусного гепатита В). Пациенты, имевшие положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, не включались в клинические исследования препарата Актемра®.

Демиелинизирующие заболевания: следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления симптомов, возможно указывающих на развитие демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). В настоящее время способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС не известна.

Беременность и лактация:

Беременность и период грудного вскармливания

Безопасность и эффективность применения препарата Актемра® при беременности изучены недостаточно. Исследования у обезьян не обнаружили дисморфогенетического потенциала препарата Актемра®. Однако при введении препарата в высоких дозах обнаружен повышенный риск спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели. Значение данной информации для людей не известно (см. раздел "Фармакологическое действие", подраздел "Фармакодинамика").

Не следует применять тоцилизумаб во время беременности, за исключением тех случаев, когда имеется очевидная клиническая необходимость.

Неизвестно, выводится ли препарат Актемра® с грудным молоком у человека. Несмотря на выделение эндогенных IgG в грудное молоко, системная абсорбция препарата при грудном вскармливании маловероятна в связи с быстрой протеолитической деградацией таких белков в системе пищеварения.

При принятии решения о продолжении/прерывании кормления грудью или продолжении/отмене терапии тоцилизумабом следует принимать во внимание пользу от грудного вскармливания для ребенка и пользу от продолжения терапии для матери.

Дети

Безопасность и эффективность применения тоцилизумаба у детей не установлены, за исключением системного ювенильного идиопатического артрита и полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (дети до 2 лет не исследовались).

Системный ювенилъный идиопатический артрит

Синдром активации макрофагов является серьезным жизнеугрожающим состоянием, которое может развиться у пациентов с сЮИА. Эффективность и безопасность препарата Актемра® в период возникновения синдрома активации макрофагов не изучались.

Изменения лабораторных показателей

Для всех показаний

Нейтропения: терапия препаратом Актемра® ассоциировалась с более высокой частотой развития нейтропении и не ассоциировалась с развитием серьезных инфекций. Следует проявлять осторожность при назначении препарата Актемра® пациентам с нейтропенией, т.е. при АЧН <2.0 х 10⁹ /л. При АЧН <0.5 х 10⁹/л лечение препаратом Актемра® не рекомендуется.

При РА следует мониторировать число нейтрофилов в день проведения 2-ой или 3-ей инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от АЧН представлены в разделе "Способ применения и дозы".

При пЮИА и сЮИА число нейтрофилов следует контролировать в день проведения 2-ой инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой (см. раздел "Способ применения и дозы").

Тромбоцитопения: терапия препаратом Актемра® ассоциировалась со снижением числа тромбоцитов и не ассоциировалась с серьезными случаями кровотечений. Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра® при числе тромбоцитов ниже 100 х 10³/мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50 х 10³/мкл.

При РА следует мониторировать число тромбоцитов в день проведения 2-ой или 3-ей инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от числа тромбоцитов представлены в разделе "Способ применения и дозы".

При пЮИА и сЮИА число тромбоцитов следует контролировать в день проведения 2-ой инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой (см. раздел "Способ применения и дозы").

Повышение активности "печеночных" трансаминаз: наблюдалось легкое или умеренное повышение активности "печеночных" трансаминаз без признаков печеночной недостаточности (см. раздел "Побочное действие"). Частота возникновения подобных изменений возрастала при использовании препарата Актемра® совместно с препаратами, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, МТ). Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра® у пациентов с показателем АЛТ или ACT, превышающем ВГН более чем в 1.5 раза. Терапия препаратом Актемра® не рекомендуется при показателе АЛТ или ACT, превышающем ВГН более чем в 5 раз.

При РА следует мониторировать АЛТ и ACT в день проведения 2-ой или 3-ей инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от активности "печеночных" трансаминаз представлены в разделе "Способ применения и дозы".

При пЮИА и сЮИА АЛТ и ACT следует контролировать в день проведения 2-ой инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой (см. раздел "Способ применения и дозы").

Изменение показателей липидного обмена: наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов) (см. раздел "Побочное действие"). При РА следует оценивать показатели липидного обмена в день проведения 2-ой или 3-ей инфузии препаратом Актемра®, а при пЮИА и сЮИА - в день проведения 3-ей, 4-ой или 5- ой инфузии. При ведении пациентов следует руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

Особенности действия лекарственного препарата при первом приеме или при его отмене Исследования по изучению возможности препарата Актемра® вызывать зависимость не проводились. Исходя из имеющихся данных, препарат Актемра® не обладает таким действием.

Стандартный режим дозирования

Препарат Актемра® должен разводиться врачом или медицинской сестрой стерильным

- 9% раствором натрия хлорида в асептических условиях. Рекомендуется вводить внутривенно капельно в течение, как минимум, 1 ч.

Ревматоидный артрит

Внутривенно капельно в дозе 8 мг/кг 1 раз в четыре недели.

Препарат Актемра® может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с МТ и/или БПВП.

Не рекомендуется увеличение дозы свыше 800 мг на одну инфузию пациентам с массой тела выше 100 кг (см. раздел "Фармакологическое действие", подраздел "Фармакокинетика").

Приготовление раствора

- Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0.4 мл на 1 кг массы тела (0.4 мл/кг)).

- В асептических условиях из инфузионного флакона (пакета), содержащего 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0.9% раствора натрия хлорида, равное рассчитанному для введения количеству препарата Актемра®.

- Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0.9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 100 мл.

Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования.

Перед введением необходимо осмотреть приготовленный раствор на предмет отсутствия посторонних частиц или изменения окраски.

Следует вводить только прозрачный или опалесцирующий бесцветный или светло-желтый раствор без видимых посторонних частиц.

Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей (см. раздел "Особые указания").

Повышение активности "печеночных" ферментов:

Значение показателя	Коррекция лечения
Превышение ВГН* в >1-3 раза	При необходимости провести коррекцию дозы одновременно назначаемого БПВП. При устойчивом повышении активности трансаминаз в этом диапазоне снизить дозу препарата Актемра® до 4 мг/кг или прервать лечение препаратом до нормализации показателей алани- наминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT). Возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг в соответствии с клинической необходимостью.
Превышение ВГН в >3-5 раз	Прервать лечение препаратом Актемра® до снижения показателя до уровня менее чем в 3 раза превышающего ВГН; далее следовать рекомендациям для превышения ВГН в >1-3 раза (см. выше). Прекратить лечение препаратом Актемра® при устойчивом повышении показателя, превышающем ВГН более чем в 3 раза (подтвержденном при повторном исследовании, см. раздел "Особые указания").
Превышение ВГН более чем в 5 раз	Прекратить лечение препаратом Актемра®.

ВГН* - верхняя граница нормы

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН):

Значение показателя	Коррекция лечения
(число клеток х 10⁹/л)
АЧН >1	Дозу не изменять.
АЧН 0.5-1	Прервать лечение препаратом Актемра®. При увеличении показателя до >1 х 109/л возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг и увеличить дозу до 8 мг/кг в соответствии с клинической необходимостью.
АЧН <0.5	Прекратить лечение препаратом Актемра®.
Низкое число тромбоцитов:
Значение показателя (число клеток х 10³/мкл)		Коррекция лечения
50-100		Прервать лечение препаратом Актемра®. При увеличении показателя >100 х 10 /мкл возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг и увеличить дозу до 8 мг/кг в соответствии с клинической необходимостью.
<50		Прекратить лечение препаратом Актемра®.

Полиартикулярный ювенилъный идиопатический артрит

Внутривенно капельно 1 раз в четыре недели в дозе:

- пациентам с массой тела ≥30 кг - 8 мг/кг.

Изменение дозы возможно исключительно в случае стойкого изменения массы тела пациента. Препарат Актемра® может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с МТ.

Приготовление раствора

Пациенты с массой тела ≥30 кг

- Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0.4 мл на 1 кг массы тела (0.4 мл/кг)).

- В асептических условиях из инфузионного флакона (пакета), содержащего 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0.9% раствора натрия хлорида, равное рассчитанному для введения количеству препарата Актемра®.

Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузион- ный флакон (пакет) с 0.9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 100 мл.

Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразова- Пациенты с массой тела <30 кг

- Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0.5 мл на 1 кг массы тела (0.5 мл/кг)).

- В асептических условиях из инфузионного флакона (пакета), содержащего 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0.9% раствора натрия хлорида, равное количеству, рассчитанному для введения препарата Актемра®.

- Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузион- ный флакон (пакет) с 0.9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 50 мл.

- Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразова-

Системный ювенилъный идиопатический артрит Внутривенно капельно 1 раз в две недели в дозе:

- пациентам с массой тела >30 кг - 8 мг/кг.

Изменение дозы возможно только в случае стойкого изменения массы тела пациента. Препарат Актемра® может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с МТ.

Приготовление раствора

Пациенты с массой тела ≥30 кг

Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0.4 мл на 1 кг массы тела (0.4 мл/кг)).

В асептических условиях из инфузионного флакона (пакета), содержащего 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0.9% раствора натрия хлорида, равное рассчитанному для введения количеству препарата Актемра®.

Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0.9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 100 мл.

Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования.

Пациенты с массой тела <30 кг

- Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0.6 мл на 1 кг массы тела (0.6 мл/кг)).

- В асептических условиях из инфузионного флакона (пакета), содержащего 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0.9% раствора натрия хлорида, равное рассчитанному для введения количеству препарата Актемра®.

- Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0.9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 50 мл.

- Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования.

- Перед введением необходимо осмотреть приготовленный раствор на предмет отсутствия посторонних частиц или изменения окраски.

Следует вводить только прозрачный или опалесцирующий бесцветный или светло-желтый раствор без видимых посторонних частиц.

Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей у пациентов с пЮИА и сЮИА

Снижение дозы препарата Актемра® не изучалось у пациентов с пЮИА и сЮИА. Перерывы во введении препарата у пациентов с пЮИА или сЮИА в случае возникновения изменений лабораторных показателей рекомендуются в тех же ситуациях, которые перечислены для пациентов с РА выше (см. также разделы "Особые указания", "С осторожностью"). При необходимости следует изменить дозу одновременно принимаемого МТ и/или других сопутствующих препаратов или прекратить их прием, а также сделать перерыв во введении препарата Актемра® до разъяснения клинической ситуации. У пациентов с пЮИА или сЮИА решение о прекращении терапии препаратом Актемра® при возникновении изменений в лабораторных показателях должно быть принято в зависимости от индивидуальной клинической ситуации.

Правила хранения приготовленного раствора

Приготовленный инфузионный раствор препарата Актемра® физически и химически стабилен в 0.9% растворе натрия хлорида в течение 24 ч при температуре 30°С. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор должен быть использован немедленно.

Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя и не должны превышать 24 ч при температуре от 2°С до 8°С (хранить в холодильнике) и только в том случае, если приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидируемых асептических условиях.

Инструкция по уничтожению неиспользованного препарата, а также по истечении срока годности

Попадание лекарственных препаратов вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Дозирование в особых случаях

Пожилые пациенты

Коррекции дозы у пожилых пациентов (≥65 лет) не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется (см. раздел "Фармакологическое действие", подраздел "Фармококинетика у особых групп пациентов"). Применение тоцилизумаба у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью не изучалось.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Безопасность и эффективность тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась (см. раздел "Особые указания").

Ревматоидный артрит

Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости для пациента.

Таблица 1. Обобщенные данные о нежелательных реакциях, зарегистрированных у больных РА, получавших препарат Актемра® в качестве монотерапии или в комбинации с МТ или другими БПВП*.

Система Орган Класс	Очень часто		Часто	Нечасто
Инфекции	инфекции верхних дыхательных путей		инфекции, вызванные Herpessimplex 1 типа и Herpes zoster	дивертикулит
Со стороны системы пищеварения			боли в животе, язвы ротовой полости, гастрит	стоматит, язва желудка, перфорация ЖКТ
Со стороны кожи и ее придатков			сыпь, зуд, крапивница, флегмона
Со стороны нервной системы			головная боль, головокружение
Изменения лабораторных показателей			повышение активности "печеночных" трансаминаз, увеличение массы тела	повышение общего билирубина
Со стороны сердечнососудистой системы			повышение артериального давления (АД)
Со стороны крови и лимфатической системы			лейкопения, нейтро- пения
Со стороны обмена веществ			гиперхолестерине- мия	гипертриглицери- демия
Со стороны организма в целом и реакции в месте введения			периферические отеки
Со стороны дыхательной системы			кашель, одышка
Со стороны органа зрения			конъюнктивит
Со стороны мочевы- делительной системы				нефролитиаз
Со стороны эндокринной системы				гипотиреоз
Со стороны иммунной		реакции гиперчув		анафилактические
системы		ствительности		реакции

*вся контролируемая популяция - все пациенты, принимавшие участие в двойном слепом периоде каждого базового исследования, с момента рандомизации до первого изменения режима лечения или при достижении 2 лет.

Нежелательные явления у пациентов с пЮИА были аналогичны наблюдавшимся у пациентов с РА и сЮИА. Профиль безопасности тоцилизумаба, исследованный у пациентов с рРА средней и высокой степени активности, которые не получали ранее терапию МТ и терапию биологическими препаратами, сопоставим с известным профилем безопасности тоцилизумаба.

Ниже представлена дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям.

Инфекции: регистрировались следующие серьезные инфекционные заболевания: пневмония, флегмона, инфекции, вызванные Herpes zoster,гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис, бактериальный артрит, некоторые из них сопровождались летальным исходом. Сообщались случаи возникновения оппортунистических инфекций.

Перфорации ЖКТ: главным образом случаи перфорации ЖКТ сообщались как осложнения дивертикулита и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, свищ и абсцесс.

Инфузионные реакции: нежелательными реакциями, которые наиболее часто отмечались во время введения препарата, были эпизоды повышения АД. Нежелательными реакциями, которые отмечались в течение 24 ч после окончания введения препарата, являлись головная боль и реакции со стороны кожных покровов (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии. Частота анафилаксии была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. Клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением препарата Актемра® и потребовавшие прекращения лечения, отмечались у 0.3% пациентов. Данные реакции наблюдались, как правило, в период между второй и пятой инфузией препарата Актемра® (см. раздел "С осторожностью"). Иммуногенностъ: антитела к тоцилизумабу были выявлены у 1.6% обследованных пациентов. У 5 из них были отмечены клинически значимые реакции гиперчувствительности, что привело к полной отмене лечения. У 1.1% пациентов выявлены нейтрализующие антитела (см. выше Таблицу 1).

Полиартикулярный ювенилъный идиопатический артрит

Инфекции:

Инфузионные реакции: реакции, связанные с инфузией, у пациентов с пЮИА определялись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 ч после инфузии. У 5.9% пациентов, получавших тоцилизумаб, отмечались инфузионные реакции непосредственно во время инфузии, у 20.2% пациентов инфузионные реакции отмечались в течение 24 часов после инфузии. Нежелательные реакции у пациентов с пЮИА, отмечавшиеся во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии, по своему характеру не отличались от таковых, наблюдавшихся у пациентов с РА и сЮИА (см. раздел "Побочное действие"),

Иммуногенностъ:

Системный ювенилъный идиопатический артрит

В основном нежелательные реакции у пациентов с сЮИА по своему характеру не отличаются от таковых, наблюдавшихся у пациентов с РА (см. раздел "Побочное действие" выше).

Инфекции: Зарегистрированные серьезные инфекции не отличались от таковых у пациентов с РА, за исключением ветряной оспы и среднего отита.

Инфузионные реакции: реакции, связанные с инфузией, у пациентов с сЮИА определялись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 ч после инфузии. У пациентов, получавших тоцилизумаб, нежелательными явлениями были: сыпь, крапивница (серьезное явление), диарея, дискомфорт в эпигастрии, артралгия, головная боль и др.

У <1% пациентов, получавших тоцилизумаб, зарегистрирована клинически значимая реакция гиперчувствительности, связанная с терапией и потребовавшая ее отмены.

Иммуногенностъ: антитела к тоцилизумабу были выявлены у 2 из 112 обследованных пациентов. У одного из них развилась реакция гиперчувствительности, что привело к отмене лечения.

Изменения со стороны лабораторных показателей

Гематологические нарушения

Нейтрофилы

Ревматоидный артрит

Снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 10% было отмечено у 3.4% пациентов, которым препарат Актемра® вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, по сравнению менее чем с 0.1 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. Приблизительно в половине случаев снижение АЧН ниже 1 х 10% возникало в пределах 8 недель после начала лечения. Снижение числа нейтрофилов ниже 0.5 х 10% сообщалось у 0.3% пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП (см. разделы "Способ применения и дозы", "С осторожностью", "Особые указания"). Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1 х 10% и развитием серьезных инфекционных заболеваний не отмечалось.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 10% отмечалось у 3.7% пациентов, получавших препарат Актемра®. Не отмечалось связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1 х 10% и развитием серьезных инфекционных заболеваний.

Системный ювенильный идиопатический артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей в течение 12 недель терапии снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 10% возникло у 7% пациентов, получавших препарат Актемра®, и отсутствовало у пациентов, получавших плацебо. В последующем периоде наблюдения снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 10% зарегистрировано у 15% пациентов, получающих препарат Актемра®. Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1 х 10% и развитием серьезных инфекционных заболеваний не отмечалось.

Тромбоциты

Ревматоидный артрит

Снижение числа тромбоцитов ниже 100 х 10³/мкл было отмечено у 1.7% пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, и не сопровождалось развитием эпизодов кровотечения (см. разделы "Способ применения и дозы", "С осторожностью", "Особые указания").

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей снижение числа тромбоцитов <50 х 10³/мкл возникло у 1% пациентов, получавших препарат Актемра®. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.

Системный ювенильный идиопатический артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей в течение 12 недель терапии снижение числа тромбоцитов <100 х 10³/мкл возникло у 1 % пациентов, в последующем периоде наблюдения снижение числа тромбоцитов ниже 100 х 10³/мкл зарегистрировано у 3% пациентов, получающих препарат Актемра®. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.

Повышение активности "печеночных" трансаминаз

Ревматоидный артрит Присоединение к монотерапии тоцилизумабом препаратов, обладающих потенциальным гепатотоксическим действием (например, МТ), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности "печеночных" трансаминаз не сопровождалось клинически значимым увеличением концентрации прямого билирубина, а также клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности.

У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, частота превышения верхней границы нормы непрямого билирубина составила 6.2%. Транзиторное повышение активности АЛТ (более чем в 3 раза превышающее ВГН), наблюдавшееся у взрослых пациентов с рРА средней или высокой степени активности (средняя продолжительность заболевания >6 месяцев), которые ранее не получали терапию МТ, имело более выраженную тенденцию возврата к нормальным значениям по сравнению с популяцией пациентов с РА.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей повышение активности АЛТ или ACT в ≥3 раза превышающее ВГН зарегистрировано у 3.7% и <1% пациентов, соответственно.

Системный ювенильный идиопатический артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном периоде лечения повышение активности АЛТ или ACT в ≥3 раза превышающее ВГН зарегистрировано у 5% и 3% пациентов, получавших тоцилизумаб, соответственно. В последующем периоде наблюдения повышение активности АЛТ или ACT в >3 раза превышающее ВГН зарегистрировано у 12% и 4% пациентов, получавших тоцилизумаб, соответственно.

Изменение показателей липидного обмена

Ревматоидный артрит

При терапии препаратом Актемра® наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП). Стойкое повышение показателя общего холестерина >6.2 ммоль/л (240 мг/дл) наблюдалось у 24% пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП >4.1 ммоль/л (160 мг/дл) - у 15% пациентов. У большинства пациентов индекс атерогенно- сти не повышался, а повышение концентрации общего холестерина эффективно корригировалось гиполипидемическими препаратами.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

При рутинном мониторинге лабораторных показателей повышение показателя общего холестерина >1,5хВГН - 2хВГН отмечалось у одного пациента (0.5%), получавшего препарат Актемра®. Повышение показателя ЛПНП >1.5хВГН - 2хВГН отмечалось лишь у одного пациента (0.5%), получавшего препарат Актемра®.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Повышение показателя общего холестерина >1.5хВГН - 2хВГН возникало у 1.5% пациентов, получавших препарат Актемра®. Повышение показателя ЛПНП >1.5хВГН - 2хВГН возникало у 1.9% пациентов, получавших препарат Актемра®.

Постмаркетинговое наблюдение

Профиль безопасности препарата при постмаркетинговом применении согласуется с данными клинических исследований, за исключением случаев развития фатальной анафилаксии, зарегистрированных при применении препарата Актемра® (см. разделы "Противопоказания", "С осторожностью"). В ходе постмаркетингового применения наблюдался синдром Стивенса-Джонсона.

Доступные данные о передозировке препарата Актемра® ограничены. В одном случае непреднамеренной передозировки препарата в дозе 40 мг/кг у пациента с множественной миеломой нежелательных реакций не отмечено. Не отмечалось также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, которые получали однократно препарат Актемра® в дозе до 28 мг/кг, хотя наблюдалась нейтропения, требующая снижения дозы.

Популяционный фармакокинетический анализ клинических исследований не выявил какого-либо воздействия МТ, нестероидных противовоспалительных препаратов или глюкокортикостероидов на клиренс тоцилизумаба.

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба остаются неизменными при одновременном применении других препаратов для лечения ревматоидного артрита (таких как противомалярийные препараты (хлорхинин и его производные), иммуносупрессанты (азатиоприн, лефлуномид), фолиевая кислота и ее производные, ингибиторы циклооксигеназы-2 (целекоксиб) и анальгетики (парацетамол, трамадол, кодеин и их производные)). Одновременное однократное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и МТ в дозе 10-25 мг один раз в неделю не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию МТ. Исследования по изучению комбинированного применения тоцилизумаба с другими биологическими БПВП не проводились.

Поскольку экспрессия печеночных изоферментов CYP450 подавляется под действием цитокинов (например, ИЛ-6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, ингибируюгцими действие цитокинов (например, тоцилизумаб), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена.

В исследованиях in vitro, проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов. Влияние препарата Актемра® на изоферменты CYP (кроме CYP2C19 и CYP2D6) имеет клиническое значение для препаратов, являющихся субстратами CYP450, с узким терапевтическим индексом и/или для которых дозы подбираются индивидуально. У пациентов с РА концентрация симвастатина (субстрат CYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба снижалась на 57%, т.е. была немного повышенной или аналогичной таковой у здоровых добровольцев.

В начале или при завершении курса терапии препаратом Актемра® следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах, и которые метаболизируются посредством изоферментов CYP450 3А4, 1А2 или 2С9 (например, аторвастатин, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, теофил-лин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов возможно потребуется увеличение их дозы. Учитывая длительный t_1/2 препарата Актемра®, его действие на активность CYP450 ферментов может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако, учитывая тот факт, что при терапии препаратом Актемра® часто наблюдалось головокружение, пациентам, испытывающим данную нежелательную реакцию, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

Хранить при температуре 2-8°С в защищенном от света месте. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года 6 месяцев. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Актемра

Состав

Взаимодействие с другими медикаментами

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

С осторожностью

Способ применения и дозы

Побочные эффекты

Передозировка

Взаимодействие

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Условия хранения

Срок годности