Доцетаксел сандоз
Лекарственное средствоПроверка совместимости медикаментов при их совместном приёме производится на основании классификации медикаментов, их действующих веществ и осуществляется исходя из предупреждений и лекарственных взаимодействий, отраженных в инструкции по применению лекарственного средства.
Состав
Взаимодействие с другими медикаментами
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
С осторожностью
У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции развивались реже, если применялся Г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, для снижения риска осложненных нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропении инфекций) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, должны находиться под пристальным наблюдением (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).
У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и / или нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, которые получают адъювантной терапии TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ с целью снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированного нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).
Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов о возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетаксела, поэтому следует иметь в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные кожные реакции, не требует прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь / эритема (в очень редких случаях анафилактический шок с летальным исходом), требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела не показано.
Со стороны кожи. Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождавшаяся отеком и последующей десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжелых симптомов, например распространенных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата.
Задержка жидкости в организме. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например, в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита.
Респираторные расстройства. Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии / пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.
При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентом, безотлагательное обследование и необходимое лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.
Пациенты с нарушением функции печени . Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг / м 2 определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и / или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальный исход в результате токсического действия препарата, в том числе в результате сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендуемая доза доцетаксела для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг / м 2 ; уровень печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии.
Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВМН) и / или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется , но доцетаксел вообще не следует применять, если нет необходимости.
В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и / или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы - более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, билирубина - более ВМН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печени.
Пациенты с нарушением функции почек . Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет.
Нейротоксичность . Возникновение серьезных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Кардиотоксичность. У пациентов, принимавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском смерти. Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.
Со стороны органов зрения. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистоподибного отека макулы (КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо сделать безотлагательное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. Раздел «Побочные реакции»).
Оговорки . В течение всего периода лечения (как для мужчин, так и для женщин) и в течение по крайней мере 6 месяцев после его прекращения (только для мужчин) нужно применять методы контрацепции (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Следует избегать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Дополнительные предостережения относительно применения доцетаксела для адъювантной терапии рака молочной железы.
Осложнена нейтропения. Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и снижение дозы доцетаксела.
Со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.
Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. Разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамическое свойства»).
Лейкоз. Риск отсроченной манифестации миелодисплазии или развития острого миелолейкоза у пациентов, лечившихся комбинацией доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (TAC), обусловливает необходимость контроля основных гематологических показателей в ходе дальнейшего наблюдения.
Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатические узлы. Поскольку преимущества, которые наблюдались у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлов не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ), в конечном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение польза / риск схемы терапии TAC в таких пациентов (см. раздел «Фармакодинамическое свойства»).
Пациенты пожилого возраста.
Анализ данных по безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение случаев побочных явлений степени выраженности 3-4, связанных с лечением, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены препарата через побочные явления по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет.
Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам в возрасте от 70 лет отсутствуют.
С 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте старше 65 лет, а 68 пациентов были в возрасте от 75 лет. Среди пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели, связанные с лечением изменения в ногтях у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥ 10% чаще, чем у более молодых пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствии аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥ 10% чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.
Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках ИИИ фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании по изучению рака желудка, 74 пациента были в возрасте 65 лет, а 4 пациента - в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов старшего возраста была выше, чем у младших. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10% чаще, чем у более молодых пациентов, возникали такие побочные эффекты (всех степеней выраженности): вялость, стоматит, нейтропеническая инфекция.
При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.
Предостережение относительно вспомогательных веществ. Это лекарственное средство содержит этиловый спирт, количество которого составляет 50% общего объема концентрата, то есть до 0,5 мл на один флакон 20 мг / 1 мл до 1 мл на один флакон 40 мг / 2 мл и до 2 мл на один флакон 80 мг / 4 мл.
Препарат вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом.
Следует принимать во внимание содержание спирта в препарате в случае назначения его беременным женщинам или кормящим грудью, а также детям и пациентам из групп высокого риска, например пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией.
Необходимо принимать во внимание возможное влияние препарата на центральную нервную систему.
Количество спирта, содержащегося в этом лекарственном средстве, может сказываться на эффектах других лекарственных средств.
Количество спирта, содержащегося в этом лекарственном средстве, может влиять на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.
Инструкции по применению и обращению с препаратом (особые меры предосторожности при удалении неиспользованных лекарственных средств или их отходов). Доцетаксел относится к антинеопластических препаратов, как и любой другой потенциально токсичен средство, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним и приготовлении растворов с препаратом доцетаксел. При работе с препаратом рекомендуется использование защитных перчаток.
Если концентрат препарата Доцетаксел или его раствор для инфузий попал на кожу, нужно немедленно и тщательно смыть его водой с мылом. Если концентрат препарата Доцетаксел или его раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, нужно немедленно и тщательно смыть его водой.
Приготовление раствора для внутривенного введения .
Не используйте другие препараты доцетаксела, содержащие 2 флакона (концентрат и растворитель), с этим препаратом (Доцетаксел 20 мг / мл концентрата для приготовления раствора для инфузий, содержащий только 1 флакон).
Доцетаксел 20 мг / мл концентрата для приготовления раствора для инфузий, не требует предварительного растворения и готов для добавления в раствор для инфузий.
Каждый флакон предназначен для одного использования и должен быть использован немедленно после открытия. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения соответствует пользователь.
Для того, чтобы получить необходимую для пациента дозу, может потребоваться несколько флаконов препарата Доцетаксел, концентрата для приготовления раствора для инфузий. Соблюдая правила асептики, наберите необходимое количество препарата Доцетаксел, концентрата для приготовления раствора для инфузий, используя калиброванный шприц с иглой размера 21G.
Во флаконе с препаратом Доцетаксел 20 мг / мл концентрация доцетаксела составляет 20 мг / мл.
Необходимое количество препарата Доцетаксел, концентрата для приготовления раствора для инфузий, следует ввести в пакет объемом 250 мл или флакон для инфузий, содержащий 5% раствор глюкозы или 0,9% раствор (9 мг / мл) хлорида натрия .
Если пациенту требуется доза доцетаксела, больше 190 мг, следует использовать больший объем раствора для инфузий, чтобы не превышать концентрацию доцетаксела 0,74 мг / мл.
Встряхните пакет или флакон с раствором для инъекций, чтобы их содержание перемешался с введенным концентратом.
Приготовленный раствор для инфузий следует использовать в течение 6:00 при температуре ниже 25 ° C (в том числе с учетом часа самой инфузии). С микробиологической точки зрения в таком виде лекарственный препарат должен быть использован немедленно. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения соответствует пользователь.
Перед применением раствор для инфузии препарата Доцетаксел, как и все препараты, предназначенные для парентерального введения, следует внимательно осмотреть; растворы, содержащие осадок, использовать нельзя.
Неиспользованный препарат или расходные материалы подлежат уничтожению в установленном местными нормами порядке.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксический и фетотоксического влияние; кроме того, у крыс применение препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные препараты, доцетаксел в случае применения беременным женщинам может нанести вредного влияния на плод. В связи с этим доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует насущная необходимость. Женщинам репродуктивного возраста, принимающих доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.
В течение всего периода лечения следует пользоваться эффективными методами контрацепции.
Кормления грудью. Доцетаксел является липофильным субстанцией, но неизвестно, проникает он в грудное молоко. Итак, учитывая риск развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить кормление грудью.
Фертильность. В ходе доклинических исследований доцетаксел проявлял генотоксическое действие и влиял на фертильность опытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, принимающих доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией по консервирования спермы перед началом лечения.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследование влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.
Спирт, содержащийся в доцетаксела, может нарушать способность пациентов управлять автотранспортом и работать с механизмами.
Способ применения и дозы
Адъювантной терапии рака молочной железы. Для пациентов, которые получают адъювантной терапии доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и / или нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг / м 2 в последующих циклах лечения (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматит 3 или 4 степени выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг / м.
В комбинации с цисплатином. Для пациентов, у которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетаксела в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с цисплатином пик снижения уровня лейкоцитов был <25000 клеток >3 , для пациентов, у которых на фоне приема доцетаксела развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов, у которых возникли серьезные негематологические проявления токсичности препарата, следует в следующих курсах уменьшить дозу доцетаксела до 65 мг / м 2 . Особенности коррекции дозы цисплатина изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» цисплатина.В комбинации с капецитабином. Особенности коррекции дозы капецитабина изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.
- Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, хранящихся и в то время, когда должна проводиться последующее введение доцетаксела / капецитабина, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем восстановить с применением 100% начальной дозы препаратов.
- Пациентам, у которых в любое время в ходе цикла лечения вдруг возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем восстановить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг / м 2 .
- В случае последующего появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселом следует отменить.
Особенности коррекции дозы трастузумаба изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.
В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием Г-КСФ, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг / м 2 . Если и в дальнейшем развиваются эпизоды осложненной нейтропении, дозу снижают с 60 до 45 мг / м 2 . В случае если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг / м 2 . Нельзя повторять курс терапии в следующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернется к уровню> 1500 клеток / мм 3 , тромбоцитов - до уровня> 100000 клеток / мм 3 . Если проявления токсичности сохраняются и после этих мероприятий, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. Раздел «Особенности применения»).
Таблица 1. Рекомендуемые мероприятия по коррекции дозы химиопрепаратов у пациентов, принимающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила
| проявления токсичности | коррекция доз |
| Диарея III степени тяжести | Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20%. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%. |
| Диарея IV степени тяжести | Первый эпизод: снизить дозы доцетаксела и 5-фторурацила на 20%. Второй эпизод: отменить терапию. |
| Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек III степени тяжести | Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20%. Второй эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения. Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%. |
| Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек IV степени тяжести | Первый эпизод: отменить 5-фторурацил на все последующие циклы лечения. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%. |
Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложенные в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства».
В опорном клиническом исследовании доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложнена нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например, с 6 по пятнадцатый день цикла ) во всех последующих циклах химиотерапии.
Особые группы пациентов.
Пациенты с нарушением функции печени. Согласно данным исследования фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии препаратом в дозе 100 мг / м 2 , для пациентов с повышенным уровнем трансаминаз (АЛТ и / или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВПН), а также щелочной фосфатазы - более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 . Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВМН) и / или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется , но доцетаксел вообще не следует применять, если нет необходимости.
В базовом клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка среди критериев исключения из исследования были повышены уровни АЛТ и / или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы - более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, билирубина - более ВМН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости.
Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печени.
Пациенты пожилого возраста. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, особых указаний по применению препарата у пациентов пожилого возраста нет.
При комбинированном применении доцетаксела с капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабина до 75% (см. «Общую характеристику лекарственного средства» капецитабина).
Дети.
Доцетаксел не рекомендуется для применения у детей-за ограниченного количества доказательных данных по безопасности и / или эффективности препарата для этой категории больных.
Результаты исследований по эффективности и безопасности применения доцетаксела у детей не получены.
Безопасность и эффективность препарата Доцетаксел для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет пока не установлены.
Нет значащих доказательных данных о применении препарата Доцетаксел детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированные карциномы носоглотки II и III типов.
Побочные эффекты
В составе каждой группы побочные эффекты представлены в порядке убывания серьезности.
Наиболее частые побочные реакции, возникающие на фоне монотерапии доцетакселом нейтропения (имеет обратимый и некумулятивные характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдается на седьмом сутки, средняя продолжительность тяжелой нейтропении (<500 клеток >3 ) среднем составляет 7 дней ), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных явлений, обусловленных применением доцетаксела, может расти при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии.При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (любой степени) наблюдались в ≥10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом, такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 против 31%) и частоту побочных эффектов IV степени (34 против 23%).
Наиболее часто (≥5%) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, для которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представленные в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.
При применении доцетаксела чаще наблюдались нижеприведенные побочные реакции.
Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности, как правило, развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от легких до умеренных. Чаще всего сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь (с зудом или без него), чувство сжатия в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и / или бронхоспазма или генерализованного высыпания / эритемы (см. Раздел «Особенности применения»).
Со стороны нервной системы. Развитие тяжелых периферийных нейротоксических реакций требует отмены препарата (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и средней степеней включали парестезии, дизестезии или болевые ощущения, в том числе чувство жжения. Нейромоторного реакции проявлялись общей слабостью.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Наблюдались обратные реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись кожной, в том числе локализованным на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошовний синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, часто сопровождалось зудом. Чаще всего высыпания появлялось в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые проявления, например высыпания с последующей десквамацией эпителия, иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях - болью и онихолизис.
Общие нарушения и местные реакции. Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, по которой проводилась инфузия препарата.
Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже - плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обуславливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и по частоте развития этого побочного явления, и по степени его выраженности (см. Раздел «Особенности применения»).
Таблица 2. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в качестве монотерапии в дозе 100 мг / м
| Классы систем органов в соответствии с MedDRA | Очень частые побочные явления | Частые побочные явления | Редкие побочные явления |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Инфекционные заболевания (G3 / 4 5,7%, в том числе сепсис и пневмония, летальные - в 1,7% случаев) | Инфекции, ассоциированные с нейтропенией G4 (G3 / 4 4,6%) | |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Нейтропения (G4: 76,4%); анемия (G3 / 4 8.9%); фебрильная нейтропения | тромбоцитопения (G4 0,2%) | |
| Со стороны иммунной системы | Реакции гиперчувствительности (G3 / 4 5,3%) | | |
| Метаболические и нутритивные расстройства | анорексия | | |
| Со стороны нервной системы | Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4,1%); периферическая моторная нейропатия (G3 / 4: 4%); дисгевзия (тяжелая: 0,07%) | | |
| Со стороны сердца | | Аритмия (G3 / 4 0,7%) | сердечная недостаточность |
| Со стороны сосудов | | Артериальная гипотензия артериальная гипертензия; геморрагические осложнения | |
| Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения | Одышка (тяжелая 2,7%) | | |
| Со стороны пищеварительной системы | Стоматит (G3 / 4 5,3%); диарея (G3 / 4: 4%); тошнота (G3 / 4: 4%); рвота (G3 / 4: 3%) | Запоры (тяжелые 0,2%); боль в животе (Тяжелый 1%); желудочно-кишечные кровотечения (тяжелые 0,3%) | эзофагит (Тяжелый: 0,4%) |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | алопеция кожные реакции (G3 / 4 5,9%); поражения ногтей (Тяжелые 2,6%) | | |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | Миалгия (тяжелая: 1,4%) | артралгия | |
| Общие нарушения и местные реакции | Задержка жидкости в организме (тяжелая 6,5%); астения (тяжелая 11,2%); боль | Местные реакции после введения препарата некардиальных боль в груди (тяжелый: 0,4%) | |
| результаты исследований | | G3 / 4 Повышенный уровень билирубина крови (<5%); G3 / 4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (<4%); G3 / 4 повышенный уровень АСТ (<3%); G3 / 4 повышенный уровень АЛТ (<2%) | |
Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела 100 мг / м 2 в качестве монотерапии.
Со стороны крови и лимфатической системы. Редко кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении ИИИ / IV степени.
Со стороны нервной системы. Известны данные по обратимости процесса поражения нервной системы в 35,3% пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг / м 2 . Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень редко известен один случай развития необратимой алопеции в конце исследования. 73% реакций со стороны кожи были обратимыми и исчезали в течение 21-ти суток.
Общие нарушения и местные реакции. Средняя кумулятивная доза до отмены доцетаксела составила более 1000 мг / м 2 , а среднее время до обратного развития задержки жидкости в организме - 16,4 недели (от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степени наблюдался позднее у пациентов, получивших премедикацию (средняя кумулятивная доза - 818,9 мг / 2 ) по сравнению с пациентами, которым премедикация не проводилась (средняя кумулятивная доза - 489,7 мг / 2 ) ; однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.
Таблица 3. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком легких при применении доцетаксела в качестве монотерапии в дозе 75 мг / м
| Классы систем органов в соответствии с MedDRA | Очень частые побочные явления | Частые побочные явления |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Инфекционные заболевания (G3 / 4: 5%) | |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Нейтропения (G4: 54,2%); анемия (G3 / 4 10,8%); тромбоцитопения (G4: 1,7%) | фебрильная нейтропения |
| Со стороны иммунной системы | | Реакции гиперчувствительности (тяжелых не было) |
| Метаболические и нутритивные расстройства | анорексия | |
| Со стороны нервной системы | Периферическая сенсорная нейропатия (G3 / 4 0,8%) | Периферическая моторная нейропатия (G3 / 4 2,5%) |
| Со стороны сердца | | Аритмия (тяжелых не было) |
| Со стороны сосудов | | артериальная гипотензия |
| Со стороны пищеварительной системы | Тошнота (G3 / 4 3,3%); стоматит (G3 / 4 1,7%); рвота (G3 / 4 0,8%); диарея (G3 / 4 1,7%) | запоры |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | алопеция кожные реакции (G3 / 4 0,8%) | Поражение ногтей (тяжелые 0,8%) |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | | миалгия |
| Общие нарушения и местные реакции | Астения (тяжелая: 12,4%); задержка жидкости в организме (тяжелая 0,8%); боль | |
| результаты исследований | | G3 / 4 Повышенный уровень билирубина крови (<2%) |
Таблица 4. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с доксорубицином
| Классы систем органов в соответствии с MedDRA | Очень частые побочные явления | Частые побочные явления | Редкие побочные явления |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Инфекционные болезни (G3 / 4 7,8%) | | |
| Со стороны крови и лимфатической системы | нейтропения (G4: 91,7%); анемия (G3 / 4 9,4%); фебрильная нейтропения; тромбоцитопения (G4 0,8%) | | |
| Со стороны иммунной системы | | Реакции гиперчувствительности (G3 / 4 1,2%) | |
| Метаболические и нутритивные расстройства | | анорексия | |
| Со стороны нервной системы | Периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0,4%) | Периферическая моторная нейропатия (G3 / 4 0,4%) | |
| Со стороны сердца | | Сердечная недостаточность аритмия (тяжелых не было) | |
| Со стороны сосудов | | | артериальная гипотензия |
| Со стороны пищеварительной системы | Тошнота (G3 / 4: 5%); стоматит (G3 / 4 7,8%); диарея (G3 / 4 6,2%); рвота (G3 / 4: 5%); запоры | | |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | алопеция поражения ногтей (Тяжелые: 0,4%); кожные реакции (тяжелых не было) | | |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | | миалгия | |
| Общие нарушения и местные реакции | Астения (тяжелая 8,1%); задержка жидкости в организме (тяжелая: 1,2%); боль | Местные реакции после введения препарата | |
| результаты исследований | | G3 / 4 Повышенный уровень билирубина крови (<2,5%); G3 / 4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (<2,5%) | G3 / 4 Повышенный уровень АСТ (<1%); G3 / 4 повышенный уровень АЛТ (<1%) |
Таблица 5. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком легких при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м в комбинации с цисплатином
| Классы систем органов в соответствии с MedDRA | Очень частые побочные явлений а | Частые побочные явления | Редкие побочные явления |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Инфекционные болезни (G3 / 4 5,7%) | | |
| Со стороны крови и лимфатической системы | нейтропения (G4: 51,5%); анемия (G3 / 4 6,9%); тромбоцитопения (G4: 0,5%) | фебрильная нейтропения | |
| Со стороны иммунной системы | Реакции гиперчувствительности (G3 / 4 2,5%) | | |
| Метаболические и нутритивные расстройства | анорексия | | |
| Со стороны нервной системы | Периферическая сенсорная нейропатия (G3 3,7%); периферическая моторная нейропатия (G3 / 4: 2%) | | |
| Со стороны сердца | | аритмия (G3 / 4 0,7%) | сердечная недостаточность |
| Со стороны сосудов | | артериальная гипотензия (G3 / 4 0,7%) | |
| Со стороны пищеварительной системы | Тошнота (G3 / 4 9,6%); рвота (G3 / 4 7,6%); диарея (G3 / 4 6,4%); стоматит (G3 / 4: 2%) | запоры | |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | алопеция поражения ногтей (тяжелые 0,7%); кожные реакции (G3 / 4 0,2%) | | |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | Миалгия (тяжелая: 0,5%) | | |
| Общие нарушения и местные реакции | Астения (тяжелая: 9,9%); задержка жидкости в организме (тяжелая 0,7%); лихорадка (G3 / 4 1,2%) | Местные реакции после введения препарата боль | |
| результаты исследований | | G3 / 4 Повышенный уровень билирубина крови (2,1%); G3 / 4 повышенный уровень АЛТ (1,3%) | G3 / 4 Повышенный уровень АСТ (0,5%); G3 / 4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (0,3%) |
Таблица 6. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг / м в комбинации с трастузумабом
| Классы систем органов в соответствии с MedDRA | Очень частые побочные явления | Частые побочные явления |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Нейтропения (G3 / 4 32%); фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и приемом антибиотиков) или нейтропенический сепсис | |
| Метаболические и нутритивные расстройства | анорексия | |
| Со стороны психики | бессонница | |
| Со стороны нервной системы | парестезии; головная боль; дисгевзия; гипестезия | |
| Со стороны сердца | | сердечная недостаточность |
| Со стороны органов зрения | повышенная слезоточивость конъюнктивит | |
| Со стороны сосудов | Лимфоедема | |
| Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения | Носовые кровотечения фаринголарингеальная боль назофарингит; одышка кашель, ринорея | |
| Со стороны пищеварительной системы | тошнота диарея рвота запоры; стоматит; диспепсия боль в животе | |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | алопеция эритема сыпь, поражения ногтей | |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | миалгия артралгия боль в конечностях; боль в костях боль в спине | |
| Общие нарушения и местные реакции | астения периферические отеки лихорадка, повышенная утомляемость; воспаление слизистых оболочек боль острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб | летаргия |
| результаты исследований | Увеличение массы тела | |
Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг / м в комбинации с трастузумабом.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом росла по сравнению с монотерапией доцетакселом (32% случаев развития нейтропении ИИИ / IV степени на 22%, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria; Общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления в данной категории пациентов может быть недооцененной, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг / м 2 нейтропения, согласно имеющимся данным, возникает в 97% пациентов, при этом у 76% - IV степени (в соответствии с пикового снижения уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинации Герцептина и доцетаксела (23% против 17% по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии доцетакселом).
Со стороны сердца. Симптоматическая сердечная недостаточность была обнаружена у 2,2% пациентов, принимавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела, по сравнению с 0% случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В группе исследования, в которой назначали комбинацию доцетаксела и трастузумаба, 64% пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины как адъювантной терапии, тогда как в группе, которой назначали монотерапию доцетакселом, антрациклины получали 55% пациентов.
Таблица 7. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м в комбинации с капецитабин
| Классы систем органов в соответствии с MedDRA | Очень частые побочные явления | Частые побочные явления |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | | Кандидоз слизистой оболочки полости рта (G3 / 4 <1%) |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Нейтропения (G3 / 4 63%); анемия (G3 / 4 10%) | Тромбоцитопения (G3 / 4: 3%) |
| Метаболические и нутритивные расстройства | Анорексия (G3 / 4 1%); снижение аппетита | Обезвоживания (G3 / 4: 2%) |
| Со стороны нервной системы | Дисгевзия (G3 / 4 <1%); парестезии (G3 / 4 <1%) | головокружение головная боль (G3 / 4 <1%); периферическая нейропатия |
| Со стороны органов зрения | повышенная слезоточивость | |
| Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения | Фаринголарингеальная боль (G3 / 4: 2%) | Одышка (G3 / 4 1%); кашель (G3 / 4 <1%); носовые кровотечения (G3 / 4 <1%) |
| Со стороны пищеварительной системы | Стоматит (G3 / 4 18%); диарея (G3 / 4 14%); тошнота (G3 / 4: 6%); рвота (G3 / 4: 4%); запоры (G3 / 4 1%); боль в животе (G3 / 4: 2%); диспепсия | Боль в верхних отделах живота, сухость во рту |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Ладонно-подошовний синдром (G3 / 4 24%); алопеция (G3 / 4: 6%); поражения ногтей (G3 / 4: 2%) | дерматит эритематозные высыпания (G3 / 4 <1%); изменение цвета ногтей; онихолизис (G3 / 4 1%) |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | Миалгия (G3 / 4: 2%); артралгия (G3 / 4 1%) | Боль в конечностях (G3 / 4 <1%); боль в спине (G3 / 4 1%) |
| Общие нарушения и местные реакции | Астения (G3 / 4: 3%); лихорадка (G3 / 4 1%); повышенная утомляемость / общая слабость (G3 / 4 5%); периферические отеки (G3 / 4 1%) | летаргия; боль |
| результаты исследований | Уменьшение массы тела повышенный уровень билирубина крови (G3 / 4 9%) |
Таблица 8. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком предстательной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг / м в комбинации с преднизоном или преднизолоном
| Классы систем органов в соответствии с MedDRA | Очень частые побочные явления | Частые побочные явления |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Инфекционные заболевания (G3 / 4 3,3%) | |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Нейтропения (G3 / 4 32%); анемия (G3 / 4 4,9%) | Тромбоцитопения (G3 / 4 0,6%); фебрильная нейтропения |
| Со стороны иммунной системы | | Реакции гиперчувствительности (G3 / 4 0,6%) |
| Метаболические и нутритивные расстройства | Анорексия (G3 / 4 0,6%) | |
| Со стороны нервной системы | Периферическая сенсорная нейропатия (G3 / 4 1,2%); дисгевзия (G3 / 4: 0%) | Периферическая моторная нейропатия (G3 / 4: 0%) |
| Со стороны органов зрения | | Повышенная слезоточивость (G3 / 4 0,6%) |
| Со стороны сердца | | Ухудшение функции левого желудочка (G3 / 4 0,3%) |
| Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения | | Носовые кровотечения (G3 / 4: 0%); одышка (G3 / 4 0,6%); кашель (G3 / 4: 0%) |
| Со стороны пищеварительной системы | Тошнота (G3 / 4 2,4%); диарея (G3 / 4 1,2%); стоматит / фарингит (G3 / 4 0,9%); рвота (G3 / 4 1,2%) | |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | алопеция поражения ногтей (тяжелых не было) | Высыпания с шелушением (G3 / 4 0,3%) |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | | Артралгия (G3 / 4 0,3%); миалгия (G3 / 4 0,3%) |
| Общие нарушения и местные реакции | Повышенная утомляемость (G3 / 4 3,9%); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,6%) | |
Таблица 9. Побочные реакции, зарегистрированные при применении доцетаксела в дозе
75 мг / м 2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование
TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805) - сводные данные
| Классы систем органов в соответствии с MedDRA | Очень частые побочные явления | Частые побочные явления | Редкие побочные явления |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Инфекционные болезни (G3 / 4 2,4%); нейтропенической инфекции (G3 / 4 2,6%); | | |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Анемия (G3 / 4: 3%); нейтропения (G3 / 4 59,2%); тромбоцитопения (G3 / 4 1,6%); фебрильная нейтропения (G3 / 4 НЗ) | | |
| Со стороны иммунной системы | | реакции гиперчувствительности (G3 / 4 0,6%) | |
| Метаболические и нутритивные расстройства | анорексия (G3 / 4 1,5%) | | |
| Со стороны нервной системы | дисгевзия (G3 / 4 0,6%); периферическая сенсорная нейропатия (G3 / 4 <0,1%); | Периферическая моторная нейропатия (G3 / 4: 0%) | Синкопе (G3 / 4: 0%); проявления нейротоксичности (G3 / 4: 0%); сонливость (G3 / 4 0%) |
| Со стороны органов зрения | конъюнктивит (G3 / 4 <0,1%); | Повышенная слезоточивость (G3 / 4 <0,1%) | |
| Со стороны сердца | | Аритмия (G3 / 4 0,2%); | |