Капецитовер

активное вещество: капецитабин 150,00 мг;

вспомогательные вещества для получения ядра балетки массой 190 мг: лактоза безводная 17,6 мг, целлюлоза микрокристаллическая 9,5 мг, кроскармеллоза натрия 9,5 мг, гипромеллоза 1,5 мг, магния стеарат 1,9 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай II (светло-оранжевый) 5,0 мг [гипромеллоза 28 %, лактозы моногидрат 36%, титана диоксид - 23,72 %, тальк 17,4 %, макрогол (полиэтиленгликоль 4000) 10,0%, алюминиевый лак на основе солнечного заката желтого 2,25%, железа оксид черный 0,03%].

активное вещество: капецитабин 500,00 мг;

вспомогательные вещества для получения ядра балетки массой 620 мг:лактоза безводная 41,9 мг, целлюлоза микрокристаллическая 31,0 мг, кроскармеллоза натрия 31,0 мг, гипромеллоза 9,9 мг, магния стеарат 6,2 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай II (оранжевый) 18,0 мг [гипромеллоза 18 %, лактозы моногидрат 28%, титана диоксид - 10,0 %, тальк 17,4 %, макрогол (полиэтиленгликоль 4000) 36,0%, алюминиевый лак на основе солнечного заката желтого 6,56%, алюминиевый лак на основе понсо 4R 0,02%].

Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета (дозировка 150 мг) и оранжевого цвета (дозировка 500 мг). На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Противоопухолевое средство, антиметаболит

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается во фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным колоректальным раком концентрация ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза (диапазон от 0,9 до 8,0). Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме - 21,4 (3,9 - 59,9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9 (3,0 - 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, раком шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор

N

5-10

-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой

(ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая "ошибка" нарушает процессинг РНК и синтез белка.

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5’-дезокси-5-фторцитидин (5’-ДФЦТ) и 5’-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой "концентрация-время" (AUC) 5’-ДФУР и следующего метаболита ФУ влияет незначительно. При применении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м на 14-й день максимальные концентрации С_mах капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’- ДФУР, ФУ и ФБАЛ составили, соответственно, 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации ТС_mах равнялось 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, a AUC_0-∞ - 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг х ч/мл, соответственно.

Для капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5’-ДФЦТ. который затем трансформируется в 5’-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит, преимущественно, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы. AUC для ФУ в 6-22 раза меньше чем после внутривенного болюсного введения ФУ в дозе 600 мг/м². Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в ФУ и метаболиты ФУ.

Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5- фторурацила (ФУН₂), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Период полувыведения T_1/2 капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 часа, соответственно. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC ФУ увеличивается к 14-ому дню на 30-35% и больше не возрастает (22 день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, носят дозозависимый характер. Экскреция через почки - 95%, кишечник - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (С_mах и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и ACT у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, ФУ и ФБАЛ.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

При различной (от легкой до тяжелой) степени почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5’-ДФУР (увеличение AUC на 35% при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5’-ДФУР - непосредственный предшественник ФУ.

Возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у больных в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Фармокинетика капецитабина не зависит от расы.

- Комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;

- монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.

- Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения;

- терапия метастатического колоректального рака.

- Терапия первой линии распространенного рака желудка.

- Гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата;

- гиперчувствительность к фторурацилу или производным фторпиримидина в анамнезе;

- установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы), как и для других фторпиримидинов;

- одновременный прием соривудина или его структурных аналогов, типа бривудина;

- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин);

- исходное содержание нейтрофилов менее 1,5 х 10⁹/л и/или тромбоцитов менее 100х10⁹/л;

- лейкопения;

- тяжелая печеночная недостаточность;

- беременность и период кормления грудью;

- детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены);

- в случае наличия противопоказаний к одному из препаратов, входящих в состав комбинированной терапии, такой препарат применять не следует.

- При ишемической болезни сердца (ИБС), почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности, возрасте старше 60 лет;

- при одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда;

- при дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции;

- при анемии и стенокардии в анамнезе;

- при гипо- или гиперкальциемии;

- при заболеваниях центральной и периферической нервной системы;

- при сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Во время терапии капецитабином и как минимум в течение 3 месяцев после ее окончания следует применять надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.

Внутрь, запивая водой, не позже чем через 30 мин после еды.

По 1250 мг/м² 2 раза в сутки - утром и вечером (2500 мг/м² в сутки), в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.

По 1250 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с доцетакселом 75 мг/м² 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.

В составе комбинированной терапии доза препарата Капецитовер должна быть снижена до 800-1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или до 625 мг/м² 2 раза в сутки при непрерывном режиме. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу препарата Капецитовер. Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с препаратом Капецитовер.

В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии препаратом Капецитовер составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.

По 1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в 1-й день цикла). Первая доза препарата Капецитовер назначается вечером в 1-й день цикла терапии, последняя - утром на 15-й день.

По 1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом. Первая доза препарата Капецитовер назначается вечером в 1-й день цикла терапии, последняя - утром на 15-й день. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в 1-й день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м² , в/в инфузия в течение 2 ч.

По 625 мг/м² 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м² или оксалиплатин в дозе 130 мг/м²⁾ должен быть введен в 1-й день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, далее 1 раз в 3 недели.

По 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом. Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия в 1-й день цикла. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в 1 -й день цикла.

Расчет стандартной и сниженной дозы капецитабина для начальной дозы 1250 мг/м² или 1000 мг/м² (таблицы 1 и 2).

Наиболее частыми и/или клинически значимыми нежелательными явлениями (НЯ), связанными с приемом препарата, были НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, астения, анорексия, кардиотоксичность, нарушение функции почек, тромбозы/эмболии.

Частота развития побочных реакций изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения.

Монотерапия капецитабином

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - герпес вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей; нечасто - сепсис, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - липома.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, анемия; нечасто - фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения, удлинение протромбинового времени.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - повышенная чувствительность. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение массы тела; нечасто - снижение аппетита, сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия.

Нарушения психики: часто - бессонница, депрессия; нечасто - спутанность сознания, панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, вялость, головокружение (кроме вертиго), парестезии, дисгевзия (извращение вкуса); нечасто - афазия, расстройство памяти, атаксия, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, конъюнктивит, раздражение глаз; нечасто - снижение остроты зрения, диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, боль в ушах.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - стенокардия, в том числе нестабильная, ишемия миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения; частота неизвестна - кардиомиопатия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, желудочковые экстрасистолы.

Нарушения со стороны сосудов: часто - тромбофлебит, нечасто - тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления (АД), петехии, понижение АД, "приливы", похолодание дистальных отделов конечностей.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, носовое кровотечение, кашель, ринорея, нечасто - эмболия легочной артерии, пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тошнота, стоматит (в т.ч. язвенный), боли в животе; часто - желудочно-кишечное кровотечение, запор, боли в эпигастрии, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечасто - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль внизу живота, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в стуле. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гипербилирубинемия, изменение функциональных тестов печени; нечасто - желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей); часто - кожная сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, кожный зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации кожи, изменения ногтей; нечасто - волдырь, язвы кожи, реакции фотосенсибилизации, крапивница, ладонная эритема, отек лица, пурпура, лучевой дерматит; редко - трещины кожи.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в конечностях, боль в спине, артралгии; нечасто - опухание суставов, боль в костях, лицевая боль, скованность, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - вагинальные кровотечения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость, астения, повышенная сонливость; часто - лихорадка, слабость, периферические отеки, недомогание, боль в груди; нечасто - отеки, озноб, гриппоподобный синдром, дрожь, повышение температуры тела.

Применение капецитабина в комбинированной терапии

Нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении капецитабина в комбинированной терапии.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к тако­вым при монотерапии:

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта; опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции, герпес полости рта.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, анемия, тромбоцитопения, нейтропения (в том числе нейтропения 3-4 степени, ассоциированная с повышением температуры тела выше 38°С); часто - миелосупрессия, фебрильная нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение массы тела, снижение аппетита; часто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипо/гиперкальциемия, гипергликемия.

Нарушения психики: часто - расстройства сна, тревога.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - парестезия, дизестезия, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, головная боль; часто - нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - повышенное слезоотделение, часто - нарушения зрения, сухость глаз, боль в глазах, нечеткость зрительного восприятия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - звон в ушах, тугоухость.

Нарушения со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - отек нижних конечностей, тромбозы/эмболии, повышение АД; часто - гиперемия, снижение АД, гипертонический криз, "приливы", флебит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - дизестезия глотки, боль в горле; часто - носовое кровотечение, дисфония, ринорея, боль в глотке и гортани.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, диспепсия; часто - икота, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, кровотечение из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия в области рта, дискомфорт в животе.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, изменение ногтей; часто - гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях; часто - боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - температурная непереносимость, лихорадка, слабость, вялость; часто - боль, воспаление слизистой оболочки, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, кровоподтеки.

Лабораторные и инструментальные данные:

гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия.

В клинических исследованиях и при применении капецитабина регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом капецитабина не установлена.

При терапии капецитабином в комбинации с другими химиотерапевтическими препа­ратами часто (но менее чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувстви­тельности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%).

Постмаркетинговый опыт применения капецитабина

Во время клинического применения капецитабина обнаружены следующие НЯ, редко встречаемые:

Нарушения со стороны органа зрения: редко - поражение роговицы, включая кератит, точечный кератит, стеноз слезного канальца неуточненный.

Нарушения со стороны сердца: редко - фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, аритмия желудочковая тахисистолическая типа "пируэт", брадикардия.

Нарушения со стороны сосудов: редко - вазоспазм.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - печеночная недостаточность и холестатический гепатит.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение: должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Антикоагулянты кумаринового ряда:

капецитабин усиливает эффекты антикоагулянтов кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), что может приводить к нарушению показателей свертывания и кровотечениям через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях - в течение 1 месяца после ее завершения. После однократного введения 20 мг варфарина капецитабин увеличил

AUC

S

-варфарина на 57% и величину международного нормализованного отношения (МНО) на

91%. При одновременном приеме капецитабина и антикоагулянтов кумаринового ряда необходимо тщательно следить за показателями протромбинового времени или МНО, дозу коагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями.

Субстраты изофермента CYP2C9: исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP2C9 системы цитохрома Р450, не проводились. Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина с этими препаратами.

Фенитоин: капецитабин увеличивает концентрацию фенитоина в плазме.

Предполагается, что в его основе лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Антациды, содержащие алюминия и магния гидрооксид: немного повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5’-ДФЦТ) в плазме крови; на три основных метаболита (5’-ДФУР, ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.

Кальция фолинат (Лейковорин) не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов, но может усиливать токсический эффект капецитабина.

Соривудин и его аналоги: описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы). Это взаимодействие потенциально может привести к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Следует соблюдать как минимум четырехнедельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения капецитабином.

Оксалиплатин: значимой разницы в экспозиции капецитабина и метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины), независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено.

Бевацизумаб: клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.

Аллопуринол: отмечено взаимодействие между аллопуринолом и ФУ с возможным снижением эффективности ФУ. В связи с этим следует избегать одновременного применения капецитабина и аллопуринола.

Интерферон альфа: максимально переносимая доза капецитабина - 2000 мг/м² в сутки при одновременном приеме с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м² в сутки) по сравнению с дозой капецитабина 3000 мг/м² в сутки при монотерапии.

Лучевая терапия:

максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при стандартном режиме дозирования - 3000 мг/м² в сутки, при комбинированном применении с

лучевой терапией колоректального рака (с понедельника по пятницу в течение 6 недель) - 2000 мг/м² в сутки.

Терапию капецитабином проводят под тщательным медицинским контролем. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Побочные эффекты, ограничивающие дозу капецитабина: диарея, боли в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром.

Лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую. Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и возмещение потери электролитов в случае дегидратации. По показаниям, как можно раньше, рекомендуется применять стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея III степени - как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥10 раз в сутки или массивная диарея с примесями крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу капецитабина следует снизить.

Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием. При развитии дегидратации 2 степени или выше лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата капецитабина следует корректировать в соответствии с рекомендациями.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для пациентов, страдающих ИБС. Следует соблюдать осторожность у пациентов с клинически значимым заболеванием сердца, аритмией и стенокардией в анамнезе.

По данным клинического применения капецитабина выявлено развитие тяжелых кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), в ряде случаев с летальным исходом. При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения капецитабина прием препарата следует прекратить и не возобновлять.

При применении капецитабина сообщалось о случаях развития гипо- и гиперкальциемии. Следует соблюдать осторожность у пациентов с гипо- и гиперкальциемией.

Заболевания центральной или периферической нервной системы: следует соблюдать осторожность при применении капецитабина у пациентов с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например метастазами в головной мозг или нейропатией.

Сахарный диабет или нарушение водно-электролитного баланса: при применении капецитабина у пациентов с сахарным диабетом или нарушением водно-электролитного баланса необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.

Офтальмологические осложнения: следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями глаз в анамнезе, с целью мониторинга офтальмологических осложнений (поражения роговицы, включая кератит, точечный кератит).

В редких случаях отмечаются тяжелые явления токсичности, ассоциированные с ФУ, в виде стоматита, диареи, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной потенциально летальной токсичностью ФУ.

Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 степени тяжести (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития при монотерапии составляет в среднем 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней). Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности пациента и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3 степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной активности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2 или 3 степени применение капецитабина нужно прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при следующем возникновении синдрома 3 степени дозу капецитабина нужно уменьшить. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно-­подошвенного синдрома при терапии капецитабином.

Витамин В6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при применении капецитабина в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.

Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия, превышающая верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышение активности "печеночных" аминотрансфераз (АЛТ, ACT), превышающее верхнюю границу нормы более чем в 2.5 раза, применение капецитабина следует прервать. Его можно возобновить при снижении концентрации билирубина и активности "печеночных" трансаминаз ниже указанных пределов.

У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо тщательно мониторировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МЕЮ) и подбирать дозу антикоагулянта.

Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста

Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции пациентов. У пациентов 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3 и 4 степени, такие как диарея, тошнота и стоматит, развивались чаще. У пациентов > 65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 65 лет. При анализе данных безопасности у пациентов > 60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Капецитабин обладает небольшим или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как головокружение, слабость или тошнота, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг и 500 мг.

Каждую банку или 6 контурных ячейковых упаковок (для дозировки 150 мг), или 12 контурных ячейковых упаковок (для дозировки 500 мг) вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

При температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Препарат не следует применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту