Проверить совместимость лекарств с летрозол: взаимодействие медикаментов при их совместном применении, употребление с алкоголем, можно ли принимать одновременно. [#9015]

действующее вещество: letrozole;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит летрозола 2,5 мг

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, кремния диоксид коллоидный натрия кроскармеллоза; магния стеарат повидон, оболочка: Opadry yellow 03B82401 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), полиэтиленгликоль, тальк).

Популярные медикаменты с которыми взаимодействует Летрозол:

Все взаимодействующие медикаменты

Летрозол - нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогенов) противоопухолевый препарат.

В тех случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от присутствия эстрогенов, устранение опосредованных эстрогенами стимулирующих эффектов является предпосылкой для ответа опухоли на терапию. У женщин в постменопаузальный период эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон), синтезируемых в надпочечниках, в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и самой опухолевой ткани.

Летрозол является нестероидным конкурентным ингибитором ароматазы. Препарат подавляет ароматазы путем конкурентного связывания с небелковой части гемоглобина ароматазы цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузном периоде разовая доза летрозола, которая составляет 0,1, 0,5 и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78% и на 78% соответственно. Максимальное снижение достигается через 48 - 78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузном периоде ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 до 5 мг приводит к снижению уровней эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью этих доз препарата достигается более выраженное угнетение синтеза эстрогенов, которое поддерживается в течение всего периода лечения у этих пациенток.

Летрозол - высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушение синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не обнаружено. У пациенток в постменопаузном периоде, которым проводилось лечение летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не было обнаружено. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозе 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не обнаружено. У пациенток в постменопаузном периоде, которые получали летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, оценивали по уровням тиреотропного гормона T 4 и T 3.

Всасывания. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Средняя величина биодоступности составляет 99,9%. Прием пищи лишь незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (t _max ) составляет 1:00 при приеме препарата Летерье натощак и 2:00 - при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (С _max ) составляет 129 ± 20,3 нмоль / л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль / л - при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация - время») не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому Летерье можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет примерно 80% от его уровня в плазме крови. После приема 2,5 мг ¹⁴ C-меченого летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходится на неизмененную активное вещество. Итак, системное действие метаболитов летрозола незначительна. Летрозол быстро распределяется в тканях. Ожидаемый объем распределения в равновесном состоянии составляет около 1,87 ± 0,47 л / кг.

Метаболизм и выведение Летрозол метаболизируется с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения (4,4'-метанолбисбензонитрил). Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л / ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л / час). Преобразование летрозола в его метаболит осуществляется под действием изоферментов 3A4 и 2A6 цитохрома P450, но их индивидуальный вклад в клиренс летрозола in vivo не было доведено. При одновременном применении циметидина, который, как известно, подавляет только изофермент 3A4, не произойдет снижение клиренса летрозола, предполагают, что in vivo изофермент 2A6 играет важную роль в общем клиренсе. Снижение степени всасывания (AUC) и увеличение максимальной концентрации (C _max ) не наблюдалось.

Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузном периоде 2,5 мг ¹⁴ С-меченого летрозола в моче было обнаружено 88,2 ± 7,6% радиоактивности, в кале - 3,8 ± 0,9%. По крайней мере 75% радиоактивности, обнаруживается в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8% от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% - на два других неидентифицированных метаболита и 6% - на неизмененный летрозол.

Ожидаемый конечный период полувыведения из плазмы составляет примерно 2 суток. После ежедневного приема 2,5 мг равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2-6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает значение равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопление летрозола не происходит.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. В исследованиях, которые проводились с участием добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл / мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола и выведение с мочой конъюгатов с глюкуроновой кислотой его карбинолового метаболита не менялось после однократной дозы 2,5 мг. Показатели С _max , AUC и полувыведения метаболитов не определялись. В подобном исследовании, проведенном с участием добровольцев с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд - Пью) средние величины площади под кривой «концентрация - время» (AUC) были на 37% выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени.

Адъювантной терапии гормонпозитивном рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период.

Расширенная адъювантной терапии рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном.

Терапия распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период как препарат первой линии.

Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период в случае прогрессирования заболевания после предшествующей терапии тамоксифеном или другими антиэстрогенов.

Неоадъювантная терапия женщин в постменопаузальный период с локализованным гормонпозитивном раком молочной железы, которая дает возможность для дальнейшего хирургического лечения, к проведению терапии хирургическое лечение не было показано. Дальнейшая терапия после хирургического лечения должна соответствовать принятому стандарту для послеоперационного периода.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.

Эндокринный статус, характерный для передменопаузного периода.

Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд - Пью).

Предоперационное применение препарата, если статус рецепторов отрицательный или неизвестен.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Нет надлежащих данных по применению препарата Летерье беременным женщинам.

Препарат Летерье противопоказан в период беременности.

Лактация. Препарат Летерье противопоказан во время кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста. Врачу следует обосновать необходимость применения соответствующих средств контрацепции женщинам репродуктивного возраста (включая женщин в перименопаузному периоде или женщин, которые вступили в постменопаузного периода недавно в подтверждение их постменопаузного статуса).

Дети

Препарат применяют детям, поскольку эффективность и безопасность применения препарата этой категории пациентов не изучались в рамках клинических исследований.

Особенности применения

Нет сведений по эффективности, что указывали бы на возможность применения препарата Летерье для лечения мужчин с раком молочной железы.

При нарушении функции почек

Нет данных по применению препарата Летерье для лечения пациенток с клиренсом креатинина <10 мл >

Влияние на кости

Поскольку летрозол снижает уровень циркулирующего эстрогена, это может привести к снижению минеральной плотности костей. У женщин с остеопорозом или имеющих риск развития остеопороза, минеральная плотность костной ткани необходимо оценивать методом денситометрии, например DEXA-сканирования, в начале лечения и регулярно во время лечения. При необходимости нужно начать лечение или профилактику остеопороза под тщательным наблюдением врача.

Нарушение функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд - Пью) системная экспозиция и период полувыведения летрозола примерно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются в более внимательного наблюдения.

Летерье содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактозы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять этот препарат.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Поскольку при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, следует предупреждать пациенток о том, что при возникновении этих симптомов следует отказаться от управления автотранспортом или работы с механизмами.

Взрослые и пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза Летерье составляет 2,5 мг 1 раз в сутки ежедневно. В адъювантной терапии лечения Летерье должно продолжаться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. После стандартной адъювантной терапии тамоксифеном наблюдение за больными и лечения Летерье должно продолжаться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. У больных с метастазами терапию препаратом Летерье следует продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. Во время предоперационной подготовки рекомендуется постоянное наблюдение за больными. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Пациентки с нарушением функции печени и / или почек. Для пациенток с поражением печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд - Пью) или почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл / мин) коррекция дозы препарата не требуется.

Летерье вполне удовлетворительно переносится как средство первой и второй линии терапии распространенных форм рака молочной железы, а также как средство адъювантной терапии ранних форм рака молочной железы и средство лечения больных раком молочной железы, ранее получавших стандартную терапию тамоксифеном.

Почти у трети пациенток, которым применяли летрозол при метастазах и в неоадъювантной терапии, примерно у 80% пациентов при адъювантной назначении (обе группы принимали и летрозол, и тамоксифен, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) и почти у 80% пациентов при расширенной адъювантной терапии (и летрозол, и плацебо, медиана лечебного периода составляла 60 месяцев) наблюдались побочные реакции. Побочные реакции, которые наблюдались, были преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях как побочные реакции вспоминали приливы, артралгии, тошноту и утомляемость. Много побочных явлений могут быть обусловлены природными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например приливы, алопеция или вагинальное кровотечение).

Перечень побочных реакций при применении летрозола по данным как клинических исследований, так и постмаркетинговый исследованиями приведены в Таблице 1.

Таблица 1

Инфекции и инвазии:
Редко:	инфекции мочевыделительной системы
Новообразования (злокачественные и доброкачественные, включая кисты и полипы):
Редко:	боль в месте локализации опухолей ⁽⁶⁾
Со стороны кровеносной и лимфатической систем:
Редко:	Лейкопения, тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы:
Отдельные случаи:	ангионевротический отек, анафилактические реакции
Метаболические нарушения и расстройства пищеварения:
распространены:	анорексия, повышение аппетита, повышение содержания холестерина в сыворотке крови
Редко:	общая отечность
Психические нарушения:
распространены:	депрессия
Редко:	тревожное состояние ⁽¹⁾
Со стороны нервной системы:
распространены:	головная боль, головокружение
Редко:	сонливость, бессонница, нарушение памяти, дизестезия ⁽²⁾ , нарушение вкусовых ощущений, нарушение мозгового кровообращения
Со стороны органов зрения:
Редко:	катаракта, раздражение глаз, нечеткость зрения
Сердечные расстройства:
Редко:	сердцебиение, тахикардия
Сосудистые нарушения:
Редко:	тромбофлебит ⁽³⁾ , артериальная гипертензия, случаи сердечной ишемии ^{(7) (8)}
Мало распространены:	легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярные инфаркт
Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения:
Редко:	одышка, кашель, интерстицияальни заболевания легких
Со стороны пищеварительного тракта:
распространены:	тошнота, рвота, диспепсия, запоры, диарея
Редко:	боль в животе, стоматит, сухость во рту
Со стороны пищеварительной системы:
Редко:	повышенная активность печеночных ферментов
Отдельные случаи:	гепатит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
распространены:	алопеция, повышенное потоотделение, сыпь ⁽⁴⁾
Редко:	зуд, сухость кожи, крапивница
Отдельные случаи:	токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема
Со стороны костно-мышечной системы и системы соединительной ткани:
Очень распространены:	артралгия
распространены:	миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей
Редко:	артрит
Со стороны мочевыделительной системы:
Редко:	увеличение частоты мочеиспусканий
Со стороны репродуктивной системы:
Редко:	вагинальное кровотечение, вагинальные выделения, сухость влагалища, боли в молочных железах
Общие нарушения и реакции в месте введения:
Очень распространены:	приливы
распространены:	утомляемость ⁽⁵⁾ , периферический отек
Редко:	повышение температуры, сухость слизистых оболочек, жажда
дослиження:
распространены:	увеличение массы тела
Редко:	уменьшение массы тела

⁽¹⁾ - в том числе нервозность, раздражительность;

⁽²⁾ - в том числе парестезии, гипостезии;

⁽³⁾ - в том числе тромбофлебит поверхностных и глубоких вен;

⁽⁴⁾ - в том числе эритематозная, пятнисто-папулезная, псориазоподобная и везикулярный сыпь,

⁽⁵⁾ - в том числе астения и тревожность;

⁽⁶⁾ - только при метастатическом поражении / неадьювантному режиме;

⁽⁷⁾ - при адъювантной терапии независимо от причинной связи в группах, где пациенты принимали летрозол и тамоксифен, наблюдались соответственно такие побочные реакции: тромбоэмболические явления (2,1% против 3,6%), стенокардия (1,1 % против 1,0%), инфаркт миокарда (1,0% против 0,5%) и сердечная недостаточность (0,8% против 0,5%);

⁽⁸⁾ - после стандартной адъювантной терапии тамоксифеном с медианой продолжительности лечения 60 месяцев для летрозола и 37 месяцев для плацебо отмечали такие побочные реакции для летрозола и плацебо соответственно (по Исключением случаев перехода на прием летрозола): впервые диагностирована стенокардия или осложнения ее течения (1,4% против 1,0%), стенокардия, потребовала хирургического вмешательства (0,8% против 0,6%), инфаркт миокарда (1,0% против 0,7%), тромбоэмболические нарушения (0,9 % против 0,3%), инсульт / преходящие нарушения мозгового кровообращения (1,5% против 0,8%).

По частоте побочные реакции разделены на следующие категории: очень часто (≥ 10%), часто (от ≥ 1% до <10%), нечасто (от ≥ 0,1% до <1%), редко встречающиеся (от ≥ 0, 01% до <0,1%), исключительные (<0,01%), отдельные случаи (невозможно оценить исходя из имеющихся данных).

Клинического опыта передозировки летрозолом нет. Исследования на животных показали, что Летерье демонстрирует лишь незначительную степень острой токсичности. В клинических исследованиях высшей одноразовой и многоразовой дозами, которые тестировали у здоровых добровольцев, были соответственно 30 мг и 5 мг, причем доза в 5 мг - самая высокая, которую исследовали у пациенток в постменопаузном возрасте с раком молочной железы. Все эти дозы хорошо переносились. Отсутствуют клинические данные по конкретной дозы Летерье, что может привести к появлению угрожающих жизни симптомов.

Специфический антидот для лечения передозировки не известно. В общем, в таких случаях необходимо проводить поддерживающую, симптоматическую терапию и постоянный мониторинг основных показателей жизнедеятельности организма.

В клинических исследованиях было показано, что при одновременном назначении летрозола с циметидином и варфарином клинически значимых взаимодействий не наблюдается, несмотря на то, что циметидин является известным ингибитором одной из изоформ цитохрома Р450, что может участвовать в метаболизме летрозола, по данным исследований in vitro .

Не было также отмечено клинически значимого взаимодействия летрозола с некоторыми препаратами, часто применяются, такими как бензодиазепины, барбитураты, нестероидные противовоспалительные средства, парацетамол, фуросемид, омепразол.

Клинического опыта применения летрозола в комбинации с другими противоопухолевыми средствами нет.

По результатам исследований, проведенных in vitro , летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 - 2А6 и 2С19 (последнего - умеренно). Причем, как известно, изофермент CYP2A6 не участвует заметного участия в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro также было показано, что летрозол не способен существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для 2С19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом 2С19 маловероятны. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении Летерье и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеназванных изоферментов, особенно в случае, если такие препараты имеют небольшой диапазон терапевтических концентраций.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке фирмы-производителя при температуре не выше 25 ° С.

Летрозол

Состав

Взаимодействие с другими медикаментами

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

С осторожностью

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Способ применения и дозы

Побочные эффекты

Передозировка

Взаимодействие

Условия хранения