Мареван
Лекарственное средство
Форма выпуска:
таблетки
Отпуск из аптек:
по рецепту
ФТГ:
Антикоагулянтное средство непрямого действия
АТХ:
Warfarin, антагонисты витамина K, антикоагулянты, антикоагулянты, кроветворение и кровь
EphMRA:
антагонисты витамина к
Действующее вещество:
Варфарин
Проверка совместимости медикаментов при их совместном приёме производится на основании классификации медикаментов, их действующих веществ и осуществляется исходя из предупреждений и лекарственных взаимодействий, отраженных в инструкции по применению лекарственного средства.
Состав
Активное вещество: варфарин натрия 3 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кукурузный крахмал, желатин, вода очищенная (выпаривается в процессе производства), магния стеарат, индигокармин.
Описание.
Таблетки светло-голубого цвета (с возможной неоднородностью окраски), плоские, со скошенным краем, с делительной риской и кодом "ORN 17" на одной стороне.
Взаимодействие с другими медикаментами
Популярные медикаменты с которыми взаимодействует Мареван:
Фармакодинамика
Варфарин (или 4-гидроксикумарин) - антикоагулянт, который предотвращает витамин-К-зависимый синтез факторов свертывания крови. Из существующих изомеров по силе действия S-изомер варфарина примерно в 5 раз превосходит R-изомер варфарина.
Фармакологический эффект основан на способности варфарина предотвращать действие витамина К на синтез факторов свертывания II, VII, IX и X. В терапевтических дозах варфарин уменьшает скорость синтеза факторов свертывания на 30 - 50 % и снижает их биологическую активность. Полный эффект наступает на 2 - 7 день (в течение этого времени уже циркулирующие в крови факторы свертывания выводятся из организма).
Фармакокинетика
После перорального приема биодоступность варфарина составляет>90%, максимальная концентрация в плазме достигается в течение 3-9 часов. Одновременный прием пищи замедляет всасывание, но не уменьшает абсорбцию количественно. Существует некоторая энтерогепатическая рециркуляция. Варфарин практически полностью связывается с сывороточным альбумином, содержание свободной фракции варьирует от 0,5 до 3 %. Объем распределения составляет приблизительно 0,14 л/кг. Варфарин проникает через плаценту, но не выделяется с грудным молоком. Варфарин метаболизируется в печени. Посредством катализа CYP2C9 (S-изомер) и CYP1A2 и CYP1A3 (R-изомер) варфарин превращается в неактивные метаболиты, которые выводятся с мочой. Период полувыведения S-изомера варфарина составляет 18-35 часов, R-изомера варфарина - 20-70 часов.
Показания
Лечение и профилактика тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии.
Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда.
Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца.
Лечение и профилактика преходящих ишемических атак и инсультов.
Противопоказания
Беременность I и III триместры.
Склонность к кровотечениям (болезнь Виллебранда, гемофилия, тромбоцитопения, нарушения функций тромбоцитов, геморрагический диатез).
Выраженная недостаточность печени или почек, тяжелые заболевания печени или почек; обтурационная желтуха.
Инфекционный эндокардит или экссудативный перикардит.
Сахарный диабет.
Повышенная чувствительность и/или индивидуальная непереносимость компонентов препарата.
Острый ДВС-синдром.
Условия, предрасполагающие к желудочно-кишечным или почечным кровотечениям (например ранее наблюдаемые осложнения с желудочно-кишечными кровотечениями, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, дивертикулез, злокачественные опухоли).
Тяжелая артериальная гипертензия.
Недавнее внутричерепное кровоизлияние, например аневризма церебральных артерий. Склонность к падению.
Недавно перенесенные или предполагаемые сложные операции на центральной нервной системе, офтальмологические операции и диагностические процедуры.
Деменция, психозы, алкоголизм и другие состояния, при которых отмечается недостаточная возможность оценки состояния свертывающей системы крови с помощью лабораторных методов.
Беременность и лактация.
Мареван проникает через плаценту, оказывает тератогенное действие (назальная гипоплазия и хондродисплазия) на 6 - 12 неделе беременности. Препарат может вызывать кровоточивость у плода в конце беременности и во время родов. Мареван категорически противопоказан в I и III триместре беременности. В остальные фазы беременности назначение препарата для антикоагулянтной терапии должно проводиться при тщательной оценке вероятной пользы матери и плоду от назначения / неназначения препарата.
Препарат не выделяется с грудным молоком и может применяться в период лактации, однако желательно воздержаться от кормления грудью в первые 3 дня терапии Мареваном.
С осторожностью
Целевое значение MHO для пероральной антикоагулянтной терапии в целях профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца - 2,5-3,0; для других показаний - 2,0-3,0.
В случае необходимости наступления быстрого антитромбического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевое значение MHO не будет сохраняться в течение 2 дней (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Во избежание кумаринового некроза пациентам с наследственной недостаточностью антитромбического протеина С или S сначала должен быть введен гепарин. Сопутствующая начальная доза не должна превышать 4,5 мг. Введение гепарина должно продолжаться в течение 5-7 дней.
В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается весьма редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 начальных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить и другие возможные причины, как то: одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами (см. соответствующий раздел данной инструкции), неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.
Лечение пациентов пожилого возраста должно проводиться с особыми предосторожностями, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких больных снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.
Такие состояния, как лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина. При гипотиреозе эффект от действия варфарина может быть снижен. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая, в зависимости от сопутствующих заболеваний, может приводить как усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается.
Во всех вышеперечисленных состояниях должно проводиться тщательное мониторирование значения MHO.
Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол или опиаты.
При необходимости использования препарата у детей рекомендуется измельчить таблетку до порошка.
Способ применения и дозы
Взрослые:
Пациентам с нормальным весом и спонтанным Международным нормализованным соотношением (MHO) менее 1,2 назначают 10,5 мг варфарина в течение трех последовательных дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении MHO на четвертый день терапии.
В амбулаторных условиях и у пациентов с наследственной недостаточностью протеина С или S рекомендуемая начальная доза варфарина составляет 4,5 мг в течение трех последовательных дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении MHO на четвертый день терапии.
Для пожилых пациентов, пациентов с небольшой массой тела, со спонтанным MHO более 1,2 или имеющих сопутствующие заболевания (см. раздел «Особые указания»), или получающих какие-либо лекарственные препараты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендуемая начальная доза варфарина составляет 4,5 мг в течение двух последовательных дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении MHO на третий день терапии.
| День | МНО | Доза варфарина, мг/день |
| 1 | — | 10,5 (4,5*) |
| 2 | — | 10,5 (4,5*) |
| 3 | <2,0 от 2,0 до 2,4 от 2,5 до 2,9 от 3,0 до 3,4 >4,0 | 10,5 (4,5*) 6 3 1,5 пропустить один день |
| 4-6 | <1,4 от 1,4 до 1,9 от 2,0 до 2,4 от 2,5 до 2,9 от 3,0 до 3,9 от 4,0 до 4,5 >4,5 | 10,5 7,5 6 4,5 3 пропустить один день, затем 1,5 пропустить два дня, затем 1,5 |
| 7- | от 1,1 до 1,4 от 1,5 до 1,9 от 2,0 до 3,0 от 3,1 до 4,0 >4,5 | недельная доза варфарина повышается на 20 % недельная доза варфарина повышается на 10 % доза сохраняется снижается на 10 % пропустить, пока MHO не снизится до <4,5, затем продолжать лечение дозой, уменьшенной на 20 %. |
Примечание: * обозначены начальные дозы для пациентов с наследственной недостаточностью протеина S или С.
Измерение MHO производится ежедневно до тех пор, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, который обычно устанавливается на 5 - 6 день лечения. В случае больших отклонений в уровне MHO или у пациентов с заболеваниями печени или заболеваниями, влияющими на всасывание витамина К, интервалы измерений могут быть меньше 4 недель. Назначение новых или отмена ранее принимаемых лекарственных препаратов требует проведения дополнительных измерений MHO. При длительной терапии корректировка проводится до недельной дозы варфарина в соответствии с приведенной выше таблицей. Если доза требует корректировки, то следующее измерение MHO должно проводиться через 1 или 2 недели после корректировки. После этого измерения продолжаются до достижения 4-х недельных интервалов.
Дети:
Терапия антикоагулянтами у детей проводится под наблюдением педиатров. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.
| I. День 1 | Если базовое значение MHO 1,0 - 1,3 , то начальная доза составляет 0,2 мг/кг массы тела. |
| II. Дни со 2 по 4, если значение MHO: от 1 до 1,3 от 1,4 до 1,9 от 2,0 до 3,0 от 3,1 до 3,5 >3,5 | Действия: Повторить начальную дозу; |
| III. Поддержание, если значение MHO: от 1 до 1,3 от 1,4 до 1,9 от 2,0 до 3,0 от 3,1 до 3,5 >3,5 | Действия (недельная доза): Повысить дозу на 20 %; |
Избирательная хирургия:
Пре-, пере- и постоперационная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже (если необходимо срочное прекращение антикоагулянтного эффекта - см. раздел «Передозировка»).
| Определить MHO за неделю до назначенной операции. Прекратить прием варфарина за 1 - 5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики подкожно вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от значения MHO. Прием варфарина прекращают:
Определить MHO вечером перед операцией и ввести 0,5 - 1,0 мг витамина K1 перорально или внутривенно, если МНО> 1,8. Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции. Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина. Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций, и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций. |
Побочные эффекты
Кровотечения. Наиболее частые побочные реакции при терапии варфарином (1-10 %). За год кровотечения наблюдаются примерно в 8 % случаев среди пациентов получающих варфарин. Из них 1,0 % классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитониальные), приводящие к госпитализации или переливанию компонентов крови, и 0,25% -как фатальные.
Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния - нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при MHO, находящемся в пределах целевого значения, значит, существуют другие сопутствующие причины, которые должны быть выявлены.
Со стороны пищеварительной системы. Рвота, тошнота, диарея.
Некрозы. Кумариновый некроз - редкое (< 0,1 %) осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц, или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90 % случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10 день приема препарата и этиология предполагает недостаточность антитромбического протеина С или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому прием варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если развивается осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.
Синдром пурпурных пальцев. Очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно среди мужчин с атеросколеротическими заболеваниями. Как предполагают, варфарин вызывает кровоточивость атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.
Прочие (<0.01 %). Реакции гиперчувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи; обратимое повышение активности ферментов печени; холестатический гепатит; васкулит; приапизм; обратимая алопеция; кальцификация трахеи.
Передозировка
При незначительных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения целевого значения MHO. В случае развития тяжелого кровотечения - введение витамина К (внутривенно) и активированного угля, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы.
Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, т.к. резистентность к варфарину развивается в течение 2 недель.
Схемы лечения при передозировке варфарина:
| Уровень MHO | Рекомендации |
| В случае незначительного кровотечения | |
| <5,0 | Пропустить следующую дозу варфарина и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического значения MHO |
| 5,0 - 9,0 | Пропустить 1 - 2 дозы варфарина и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического значения MHO или Пропустить 1 дозу варфарина и назначить витамин К в дозах 1 - 2,5 мг перорально. |
| >9,0 | Прекратить прием варфарина, назначить витамин К в дозах 3,0 - 5,0 мг перорально. |
| Показана отмена препарата | |
| 5,0-9,0 | Прекратить прием варфарина и назначать витамин К в дозах 2 - 4 мг перорально (за 24 часа до планируемой операции) |
| > 20,0 или сильное кровотечение | Назначить витамин К в дозах 10 мг путем медленной внутривенной инфузии. Переливание концентратов факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы, или цельной крови. При необходимости повторное введение витамина К каждые 12 часов. |
Взаимодействие
Мареван взаимодействует с АЗИТРОМИЦИН
Большое число лекарственных средств может изменять терапевтический эффект варфарина, как усиливая (например - противоэпилептические и противотуберкулезные средства), так и ослабляя его (например - амиодарон и метронидазол). При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами.
Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство нестероидных противовоспалительных средств (за исключением ингибиторов циклооксигеназы-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.
Анаболические стероиды, азапропазон, эритромицин и некоторые цефалоспорины усиливают эффект варфарина, снижая витамин К-зависимый синтез факторов свертывания крови.
Пища, богатая витамином К, ослабляет действие варфарина; уменьшение абсорбции витамина К, вызванное диареей или приемом слабительных средств, потенцирует действие варфарина.
Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств производных сульфонилмочевины.
Эффект варфарина может усиливаться при одновременном приеме со следующими лекарственными препаратами: ацетилсалициловая кислота, аллопуринол, амиодарон, азапропазон, азитромицин, альфа- и бета-интерферон, безафибрат, витамин А, витамин Е, гемфиброзил, грепафлоксацин, декстропропоксифен, (декстро)-тирозин, дигоксин, дисульфирам, зафирлукаст, индометацин, ифосфамид, итраконазол, карбоксиуридин, кетоконазол, кларитромицин, клофибрат, кодеин, ловастатин, метолазон, метотрексат, метронидазол, миконазол (в том числе в форме геля для полости рта), налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, оксифенбутазон, парацетамол (особенно после 1-2 недель постоянного приема), пироксикам, прогуанил, пропафенон, пропранолол, противогриппозная вакцина, рокситромицин, симвастатин, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол-триметоприм, сульфафеназол, сульфинпиразон, сульфофенур, сулиндак, стероидные гормоны (анаболические и/или андрогенные), тамоксифен, тегафур, тетрациклины, тиениловая кислота, трастузумаб, троглитазон, фенилбутазон, фенофибрат, флуконазол, фторурацил, флутамид, флувастатин, хинин, хинидин, хлоралгидрат, целекоксиб, цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим, циметидин, ципрофлоксацин, циклофосфамид, эритромицин, этопозид.
Эффект варфарина может ослабляться при одновременном приеме со следующими лекарственными препаратами: азатиоприн, барбитураты, вальпроевая кислота, аскорбиновая кислота, гризеофульвин, диклоксациллин, дизопирамид, изониазид, карбамазепин, клоксациллин, меркаптопурин, месалазин, митотан, нафциллин, примидон, рифампицин, рофекоксиб, спиронолактон, тразодон, фенобарбитал, хлордиазепоксид, хлорталидон, циклоспорин.
Препараты некоторых лекарственных растений (официнальных или неофицинальных) также могут как усиливать эффект варфарина: например, гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza); так и уменьшать: например: Жень-шень (Panax ginseng), зверобой (Hypericum perforatum). Нельзя одновременно принимать варфарин и любые препараты зверобоя, при этом следует учитывать, что эффект индуцирования действия варфарина может сохраняться в течение еще 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя, следует измерить MHO и прекратить прием. Мониторирование MHO должно быть тщательным, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя. После этого можно назначать варфарин.
Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах, поэтому при лечении варфарином, следует с осторожностью употреблять в пищу следующие продукты: зелень амаранта, авокадо, капуста брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат.
Также усиливать действие варфарина может хинин, содержащийся в тонизирующих напитках.
Условия хранения
Условия хранения.
При температуре не выше + 25°С.
Хранить в местах, недоступных для детей.
Срок годности.
3 года.
Не использовать после срока годности, указанного на упаковке.