Ацикловир

Ацикловир – синтетический аналог пуриновых нуклеозидов. После того, как ацикловир поступает в инфицированные клетки, которые содержат вирусную тимидинкиназу, он фосфорилируется и становится монофосфатом ацикловира, который в дальнейшем при участии клеточной гуанилаткиназы синтезируется в дифосфат, а потом и в трифосфат. Этот трифосфат воздействует на вирусную ДНК-полимеразу, включаясь в цепочку ДНК вируса и вызывая обрыв цепи, и блокирует последующую репликацию ДНК вируса, не повреждая клетки хозяина. Ацикловир ингибирует in vivo и in vitro репликацию следующих герпесвирусов человека: Varicella zoster, 1 и 2 тип Herpes simplex, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр. При повторном использовании ацикловира или продолжительной терапией у пациентов с выраженным дефицитом иммунитета формируется устойчивость вирусов Varicella zoster и Herpes simplex к ацикловиру. Во многих клинических изолятах, которые были получены от ацикловир-резистентных пациентов, наблюдался относительный дефицит вирусной тимидинкиназы, или нарушение структуры ДНК-полимеразы или вирусной тимидинкиназы. При герпесе ацикловир не допускает формирование новых элементов сыпи, уменьшает возможность кожной диссеминации и осложнений со стороны внутренних органов, уменьшает в острой фазе при опоясывающем герпесе боль, ускоряет образование корок. Также имеет иммуностимулирующее действие. При употреблении внутрь ацикловир частично всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность в среднем равна 20%, не зависит от формы лекарства, уменьшается при увеличении дозы; на всасывание ацикловира пища значимого влияния не оказывает. При приеме внутрь каждые 4 часа по 200 мг ацикловира у взрослых концентрация в крови — 0,4 – 0,7 мкг/мл. При внутривенном капельном введении у взрослых максимальная концентрация через час после введения в дозах 2,5; 5; 10 мг/кг составляла 5,1; 9,8; 20,7 мкг/мл соответственно. Минимальная концентрация через 7 часов после введения соответственно 0,5; 0,7 и 2,3 мкг/мл. У детей старше 1 года эти значения при инфузии 250 и 500 мг/м2 были такими же как у взрослых при 5 и 10 мг/кг соответственно. У младенцев до 3 месяцев при введении капельно в течение часа 10 мг/кг каждые 8 часов максимальная концентрация равна 13,8 мкг/мл, минимальная — 2,3 мкг/мл. С белками ацикловир связывается плохо 9 – 33 %. Проходит через плацентарный, гематоэнцефалический барьеры, в грудное молоко, хорошо проникает в ткани, органы и жидкости организма (обнаруживается в головном мозге, почках, печени, легких, водянистой влаге, слезной жидкости, кишечнике, мышцах, селезенке, матке, слизистой оболочке и секрете влагалища, сперме, спинно-мозговой жидкости, содержимом герпетических пузырьков). В печени под действием ферментов (алкоголь - и альдегиддегидрогеназа, альдегидоксидаза) подвергается метаболизму с образованием неактивных метаболитов. Главный путь выведения через почки. В неизмененном виде при приеме внутрь выводится 14%, при введении внутривенно — 45–79%. Главный метаболит, который обнаруживается в моче, — 9-карбоксиметоксиметилгуанин. Меньше 2% выводится с калом, в следовых количествах можно определить в выдыхаемом воздухе. Время полувыведения при использовании внутрь у взрослых — 2,5–3,3 часа, при внутривенном введении у взрослых – 2,9 часа, от 1 года до 18 лет — 2,6 часа, до 3 месяцев — 3,8 часа. При хронической почечной недостаточности время полувыведения увеличивается до 19,5 часов, при проведении гемодиализа — 5,7 часа, при постоянном амбулаторном перитонеальном диализе — 14–18 часов. Однократный сеанс гемодиализа в течение 6 часов уменьшает концентрацию ацикловира на 60%, при перитонеальном диализе (также однократном) клиренс ацикловира существенно не меняется. При нанесении на кожу всасывание умеренное, уровень в сыворотке крови до 0,28 мкг/мл, при нарушении работы почек — до 0,78 мкг/мл. Глазная мазь хорошо и легко проходит через роговицу и создает лечебную концентрацию в жидкости глаза. У мышей и крыс, которые в течение жизни получали ацикловир до 450 мг/кг/сут внутрь, канцерогенного воздействия не обнаружено. Ацикловир проявлял мутагенное воздействие в нескольких тестах: из 16 in vivo и in vitro тестов 5 тестов были положительными. У мышей на репродукцию и фертильность ацикловир не оказывал воздействия при применении внутрь 450 мг/кг/сут и у крыс при подкожном введении 50 мг/кг/сут. При высшей дозе (50 мг/кг/сут подкожно) у кроликов и крыс снижалось эффективность имплантации. Тератогенное воздействие ацикловира не было получено при исследовании на мышах 450 мг/кг/сут, внутрь, кроликах 50 мг/кг/сут, подкожно и внутривенно, крыс 50 мг/кг/сут, подкожно. Исследования канцерогенности ацикловира при наружном использовании не проводились. Нарушений сперматогенеза, морфологии или подвижности сперматозоидов у человека не зарегистрировано. Но высокие дозы 80 или 320 мг/кг/сут интраперитонеально у крыс, 100 или 200 мг/кг/сут внутривенно у собак вызывали асперматогенез и атрофию семенников. Тестикулярные изменения не получены при внутривенном введении собакам 50 мг/кг/сут в течение 1 месяца или 60 мг/кг/сут внутрь на протяжении 1 года.

Системное использование: рецидивирующие и первичные инфекции слизистых оболочек и кожи, которые вызваны вирусом простого герпеса, включая герпетические поражения у пациентов с иммунодефицитами; генитальный герпес; ветряная оспа; опоясывающий лишай.

Наружное использование (в виде крема, мази): простой герпес слизистых оболочек и кожи; генитальный герпес (рецидивирующий и первичный); опоясывающий локализованный лишай (как дополнительная терапия).

В офтальмологии местно: герпетический кератит.

Гиперчувствительность (в том числе к валацикловиру). Ограничить внутривенное использование при дегидратации, почечной недостаточности, неврологических нарушениях или неврологической реакции на использование цитотоксичных препаратов (в том числе в анамнезе); прием внутрь при почечной недостаточности, дегидратации.

При беременности возможно, когда ожидаемый эффект лечения выше возможного риска для плода (адекватных исследований безопасности использования у беременных женщин нет). При грудном вскармливании ацикловир используется только в случае необходимости и с осторожностью.

При передозировке ацикловиром возникают головная боль, диарея, неврологические нарушения, тошнота, одышка, рвота, почечная недостаточность, судороги, летаргия, кома. Необходимы симптоматическая терапия, достаточная гидратация, поддержание жизненно необходимых функций, гемодиализ (особенно если развилась острая почечная недостаточность и анурия). Данных о передозировке при местном использовании нет.

Ацикловир принимается внутривенно капельно, местно, внутрь. Дозирование устанавливается индивидуально. Для детей рассчитывают дозу в зависимости от возраста, показаний, массы/площади поверхности тела. Терапию следует начать как можно раньше, при первых признаках заболевания.

Внутривенно капельно (вводится с одинаковой скоростью в течение часа): при герпетической инфекции, опоясывающем лишае, тяжелом герпетическом поражении половых органов взрослым — 3 раза в день по 5 мг/кг 5 дней; пациентам с нарушениями иммунитета при герпетическом энцефалите — каждые 8 часов по 10 мг/кг в течение 10 дней. Для взрослых максимальные дозы при введении внутривенно 30 мг/кг или 1,5 г/м2/сут.

Внутрь, вне зависимости от приема пищи: взрослым — 5 раз в сутки по 0,2 г (исключая ночь) в течение 5–10 дней. При опоясывающем лишае и ветряной оспе 5 раз в сутки по 0,8 г в течение недели. При системном использовании у пожилых людей может потребоваться корректировка интервала между дозами или самих доз, у пациентов с нарушением работы почек дозу снижают с учетом клиренса креатинина.

Наружно: мазь или крем наносится 5 раз в сутки в течение 5–10 дней (не менее 5 дней, даже при исчезновении симптомов).

Глазная мазь: детям и взрослым полоску мази длиной 10 мм закладывают в нижний конъюнктивальный мешок 5 раз в день (каждые 4 ч) на протяжении 7–10 дней (терапию нужно продолжать не меньше 3 дней после излечения).

При пропуске очередного приема ацикловира стоит принять его, как вспомните, следующий прием произвести через установленное время от последнего приема.

При терапии ацикловиром рекомендован прием больших количеств жидкости (для профилактики образования в почечных канальцах осадка ацикловира). Больным с неврологическими расстройствами, нарушениями электролитного баланса, работы почек и печени при внутривенном введении необходимо соблюдать осторожность. Для уменьшения риска поражений почек при внутривенных инфузиях препарат нужно вводить медленно, в течение часа. Если появляются симптомы нефропатии, то препарат отменяют. При использовании высоких доз у пожилых пациентов, больных с нарушением иммунитета повышается вероятность токсического воздействия на центральную нервную систему. При лечении ацикловиром пациентов с выраженными формами ВИЧ-инфекции регистрировались тромбоцитопеническая пурпура и/или гемолитический уремический синдром, в некоторых случаях со смертельным исходом. Не стоит использовать ацикловир для лечения детей при легкой форме ветряной оспы. При терапии генитального герпеса необходимо избегать половых контактов. Мази и кремы для наружного использования (5%) не рекомендовано наносить на слизистые глаз и полости рта, так как может развиться выраженное местное воспаление. Не стоит носить контактные линзы во время лечения глазной мазью.

При системном использовании. Система крови и кровообращения: анемия, тромбоцитопения/тромбоцитоз, нейтропения/нейтрофилия, лейкоцитоз, ДВС-синдром, гематурия, гемолиз, гипотония;

система пищеварения: диарея, тошнота и/или рвота, анорексия, боль в животе; нервная система: головная боль, недомогание, головокружение, сонливость, ажитация, делирий, признаки энцефалопатии (галлюцинации, спутанность сознания, тремор, судороги, кома), психоз или угнетенное состояние;

мочеполовая система: транзиторное увеличение концентрации азота мочевины и креатинина в сыворотке крови, острая почечная недостаточность;

другие: анафилактические реакции, кожные реакции (сыпь, зуд, синдром Лайелла, многоформная эритема, крапивница и прочие), лихорадка, нарушение зрения, лимфаденопатия, лейкопения, периферические отеки, увеличение печеночных трансаминаз и уровня билирубина, парестезия, миалгия, алопеция, флебит и некроз (при введении внутривенно).

При применении наружно: жжение, болезненность, кожная сыпь, зуд, вульвит.

При использовании глазной мази: блефарит, жжение в месте нанесения, точечная поверхностная кератопатия, конъюнктивит.

Прочие нефротоксичные препараты увеличивают возможность нефротоксического воздействия. При совместном использовании с пробенецидом увеличиваются AUC и время полувыведения ацикловира, уменьшается почечный клиренс и тормозится выведение, что ведет к усилению токсического воздействия.