Акситиниб
Субстанция
ФТГ:
Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор
АТХ:
Axitinib, ингибиторы протеинкиназы, другие противоопухолевые препараты, противоопухолевые препараты, противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы
EphMRA:
ингибиторы протеинкиназы
Фармдействие
Акситиниб относится к препаратам 2-го поколения таргетной (специфической, целевой) терапии рака. Селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов VFGFR-1, VЕGFR-2 и VEGFR-3. Эти рецепторы участвуют в патологическом опухолевом росте, метастазировании опухолей и онкологическом ангиогенезе. После связывания препарата с этими рецепторами блокируется важный путь, называемый VEGF-опосредованной пролиферацией, способствующий росту кровеносных сосудов внутри опухоли, таким образом тормозится ее развитие и метастатический процесс.
В 2010 году подтверждена значительно большая эффективность препарата у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком по сравнению с сорафенибом.
Фармакокинетика
Период полувыведения акситиниба из плазмы крови варьирует от 2,5 до 6,1 ч. При двукратном приеме акситиниба в дозе 5 мг его кумулирование в два раза больше, чем при однократном приеме 10 мг в сутки.
Максимальная концентрация в плазме 27,8 нг/мл отмечается через 4 ч после приема. Акситиниб может приниматься вне зависимости от приема пищи: экспозиция уменьшается лишь на 10 % при приеме с жирной пищей, на 19 % с высококалорийной пищей.
Средние значения максимальной концентрации и площади под кривой "концентрация-время" (AUC) возрастают пропорционально повышению дозы акситиниба в диапазоне доз от 5 мг до 10 мг. Связывание акситиниба с плазменными белками in vitro около 99 %, в основном с альбумином.
Скорость фильтрации акситиниба - 38 л/ч. Объем распределения - 160 л. Акситиниб преимущественно метаболизируется в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. 30-60 % введенной дозы акситиниба выводится через кишечник, 23 % с мочой. 12 % дозы акситиниба выводится в неизменном виде только с фекалиями: с мочой выводятся его метаболиты: сульфоксидный и N-глюкуронидный. Эти метаболиты обладают, соответственно, в 400 и 8000 раз меньшей активностью по сравнению с неизмененным акситинибом.
Показания
Распространенный почечно-клеточный рак.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к препарату;
- тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью);
- артериальные тромбоэмболии в последние 12 месяцев;
- венозные тромбоэмболии в последние 6 месяцев;
- язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки с эпизодами желудочно-кишечного кровотечения в анамнезе;
- беременность и период грудного вскармливания (категория действия на плод по FDA - D);
- детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались).
С осторожностью
Артериальная гипертензия.
Пациенты с повышенным риском тромбоэмболических осложнений. Имеется 2 случая фатальной тромбоэмболии на фоне приема акситиниба. Не проводилось исследований в группе больных с перенесенной тромбоэмболией.
Нарушение функции почек, клиренс креатинина менее 15 мл/мин.
Нарушение функции печени: применять с подбором дозы у пациентов класса А и B по шкале Чайлд-Пью.
Кроме того, нужно соблюдать осторожность при назначении акситиниба пациентам с дефицитом или непереносимостью лактозы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Пациенты с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе: возможна перфорация язвы, поэтому необходим периодический мониторинг симптомов.
Беременность и лактация
Категория действия на плод по FDA - D. Хорошо контролируемых исследований действия акситиниба на плод не проводилось. При применении у беременных возможен вред для плода (тератогенное, фетотоксическое действие в экспериментах на мышах). Женщинам детородного возраста, принимающим акситиниб, рекомендовано воздержаться от беременности.
Лактация: нет данных о способности препарата проникать в грудное молоко. Вследствие потенциальных побочных эффектов рекомендуется прекратить кормление грудью на период приема препарата.
Передозировка
Головокружение, тошнота, гипертонический криз, кровохарканье.
Лечение: временная отмена препарата, поддерживающая и симптоматическая терапия.
Особые указания
Пациентам с печеночной недостаточностью (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) необходимо двукратное снижение дозы препарата.
Обязателен постоянный мониторинг артериального давления, особенно в первые недели приема препарата. Гипертонический криз развивается примерно у 1 % пациентов.
Препарат отменяется за 24 часа до запланированного хирургического вмешательства.
Дозирование
Рекомендуемая стартовая доза - 5 мг внутрь 2 раза в день, независимо от приёма пищи.
Если в течение 2-х недель нет значимых побочных эффектов, а также сохраняется нормальное артериальное давление без приёма антигипертензивных препаратов, доза увеличивается до 7 мг 2 раза в сутки.
В дальнейшем увеличение дозы возможно до 10 мг 2 раза в сутки.
В случае развития побочных реакций дозу снижают до 3 мг, затем до 2 мг 2 раза в сутки.
Максимальная суточная доза - 20 мг. Максимальная разовая доза - 10 мг.
Применение у пожилых пациентов
Недостаточно изучено. В клинических исследованиях 34 % пациентов были старше 65 лет. Не замечено значительных различий в безопасности и эффективности акситиниба у молодых и пожилых больных. Корректировка дозы проводится на общих основаниях.
Побочные эффекты
Со стороны сердечно-сосудистой системы: гипертензия (40 %), тромбоз глубоких вен, транзиторная ишемическая атака (1 %).
Со стороны ЦНС: головокружение, недомогание, головная боль.
Дерматологические: сыпь, выпадение волос.
Со стороны органов чувств: дисфония, дисгевзия.
Со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, рвота, запоры, стоматиты, боль в животе, геморроидальные кровотечения (2 %).
Со стороны мочеполовой системы: протеинурия (11 %), гематурия (2 %).
Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка, кровохарканье.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.
Другие побочные эффекты: синдром ладонно-подошвенной дизестезии (эритематозные высыпания на ладонях и подошвах).
Взаимодействие
Акситиниб взаимодействует с ТЕКНАЗОЛ
итраконазол
Препарат практически не взаимодействует с пищей.
Ингибиторы изоферментов CYP3A4/5, (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) вызывают примерно двукратное повышение плазменной концентрации акситиниба. При невозможности их отмены, необходимо вдвое снизить дозу препарата.
Индукторы CYP3A4/5 (рифампицин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) значительно снижают плазменную концентрацию акситиниба. Избегать совместного назначения этих препаратов с акситинибом.