Алоглиптин
Субстанция
ФТГ:
Гиполипидемическое средство
АТХ:
Alogliptin, ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), пероральные гипогликемические препараты, препараты для лечения сахарного диабета, пищеварительный тракт и обмен веществ
EphMRA:
дипептидилпептидазы-4 ингибиторы простые
Фармакодинамика
Гипогликемическое средство. Алоглиптин - селективный ингибитор дипептидилпептидазы-4, которая инактивирует инкретиновые гормоны (глюкозозависимый инсулинотропный пептид, глюкагоноподобный пептид-1). Подавление дипептидилпептидазы-4 повышает повышает уровень активных инкретинов в плазме крови, что способствует улучшению контроля гликемии. Глюкозозависимый инсулинотропный пептид и глюкагоноподобный пептид-1 симулируют глюкозозависимую секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Глюкагоноподобный пептид-1 обладает дополнительным эффектом подавления глюкозозависимой секреции глюкагона, что способствует чувству насыщения, уменьшению приема пищи и замедлению опустошения желудка.
Фармакокинетика
Фармакокинетика алоглиптина сходна у людей здоровых и больных сахарным диабетом 2-го типа. При оральном приеме одной дозы в 800 мг как у здоровых, так и у пациентов с диабетом пиковая концентрация алоглиптина в плазме (средняя Tmax) наблюдается через 1-2 часа. Аккумуляция вещества в организме минимальна. Абсолютная биодоступность около 100 %, пища не оказывает влияния на всасывание. 20 % вещества связывается с белками плазмы. Период полувыведения - 21 час, почечный клиренс - 9,6 л/ч, общий клиренс - 14 л/ч. 76 % вещества выводится с мочой, 13 % - с калом.
После единичного внутривенного введения 12,5 мг алоглиптина здоровым людям, объем распределения в конечной фазе был 417 л, что говорит о хорошем распределении вещества в тканях.
Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, 60-71 % вещества выводится с мочой в неизмененном виде. Два второстепенных метаболита вещества - N-деметилированный (менее 1 % исходного соединения) и N-ацетилированный алоглиптин (менее 6 % исходного соединения). N-деметилированный метаболит активен, является ингибитором дипептидилпептидазы-4. N-ацетилированный метаболит не активен. В метаболизме алоглиптина принимают участие цитохромы CYP3A4 и CYP2D6, но их роль не велика. Около 10-20 % дозы препарата проходит превращение в печени под действием цитохромов.
Показания
Назначается при сахарном диабете 2-го типа в добавление к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля уровня глюкозы в крови.
Противопоказания
Гиперчувствительность к алоглиптину, включая анафилаксию, отек Квинке или тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона.
Беременность. Лактация.
Возраст до 18 лет.
Тяжелая печеночная недостаточность.
С осторожностью
Острый панкреатит в анамнезе.
Почечная недостаточность средней тяжести.
При патологических показателях печеночных проб.
В комбинации с препаратами сульфонилмочевины и инсулином.
Беременность и лактация
Не назначать при беременности и лактации.
Беременность. Категория В по классификации FDA, исследования на животных не показали опасности для плода, человеческие исследования не проводились.
Лактация. Неизвестно, попадает ли алоглиптин в молоко.
Способ применения и дозы
Назначается по 25 мг перорально каждый день.
Дозирование при нарушении функции почек:
- слабо выраженном (клиренс креатинина ≥ 60 л/мин) - коррекция дозы не требуется.
- умеренном (клиренс креатинина ≥ 30 до < 60 мл/мин) - дозу снижают до 12,5 мг перорально каждый день.
- тяжелом (клиренс креатинина ≥ 15 до < 30 мл/мин) или при терминальной стадии почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 15 л/мин) или в случае необходимости гемодиализа - доза составляет 6,25 мг перорально каждый день.
Может назначаться вне зависимости от расписания диализа. Не изучен при перитонеальном диализе. Перед назначением и периодически во время лечения должна проверяться функция почек
Дозирование при поражении печени:
- слабо выраженном и умеренном (A и B по шкале Чайлд-Пью) - коррекция дозы не требуется.
- тяжелом (С по шкале Чайлд-Пью) - не изучено.
Алоглиптин может приниматься как с пищей, так и без нее.
Гериатрические пациенты не требуют коррекции дозы.
Побочные эффекты
Со стороны ЖКТ
Частые (1 %-10 %): абдоминальная боль, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
Редкие (0,1 %-1 %): панкреатит.
По данным клинических исследований, панкреатит наблюдался у 11 из 5902 (0,2 %) пациентов, получавших 25 мг алоглиптина ежедневно. Это сопоставимо с показателем менее 0,1 % (5/5183) пациентов в контрольной группе. В совокупном анализе 13 исследований, включавших пациентов, получавших 25 мг или 12,5 мг препарата, активный контроль и плацебо контроль, частота события составила соответственно 2, 2, 1, 0 на 1000 пациенто-лет.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Артралгия (сведения о частоте не приводятся).
С октября 2006 года по декабрь 2013 года Система отчётов о нежелательных явлениях FDA получила 33 отчета о тяжелой артралгии. В каждом случае пациенты принимали 1 или более ингибитор дипептидилпептидазы-4. 10 пациентов были госпитализированы в связи с утратой трудоспособности. В 22 случаях симптомы появлялись в течение первого месяца после начала терапии, в 23 случаях симптомы уходили быстрее, чем за месяц, после отмены.
Со стороны печени
Постмаркетинговые сообщения об элевации уровня печеночных ферментов, молниеносной печеночной недостаточности.
Гиперчувствительность
Встречается редко (0,6 %). Согласно постмаркетинговым отчетам, проявляется в виде анафилаксии, крапивницы, отека Квинке, тяжелых кожных реакций (синдром Стивенса-Джонсона).
Со стороны нервной системы
Головные боли (1 %-10 %).
Со стороны дыхательной системы
Часто (1 %-10 %): назофарингиты, респираторные инфекции.
Со стороны кожи
Часто (1 %-10 %): кожный зуд.
Согласно постмаркетинговым отчетам, встречаются эксфолиативные поражения кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, отек Квинке, крапивница.
Метаболические нарушения
Частые (1 %-10 %): гипогликемия.
Согласно результатам совокупного анализа, гипогликемический риск лекарства был признан нейтральным.
Передозировка
Согласно инструкции производителя, наибольшей разовой дозой, назначавшейся здоровым людям, было 800 мг, пациентам с сахарным диабетом 2-го типа максимально назначали 400 мг ежедневно в течение двух недель. Это эквивалентно превышению рекомендуемой клинической дозы в 32 и 16 раз соответственно. Серьезных побочных эффектов при применении таких доз выявлено не было.
В случае передозировки лечение симптоматическое в соответствии с клиническим статусом пациентов. Гемодиализ не является эффективным средством при передозировке алоглиптином.
Взаимодействие
Алоглиптин взаимодействует с ФЛЮКОСТАТ
флуконазол
Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, метаболизм, связанный с цитохромом P450, незначителен. У алоглиптина не выявлено значительного влияния на другие лекарства, метаболизируемые цитохромными изоферментами (варфарин, кофеин, пиоглитазон, глибурид, толбутамид, декстрометорфан, аторвастатин, этинилэстрадиол, норэтиндрон, мидазолам) или субстраты PGP (дигоксин, фексофенадин).
Таким же образом, в фармакокинетике алоглиптина не наблюдается изменений при совместном назначении с гемфиброзилом, пиоглитазоном, флуконазолом, кетоконазолом, аторвастатином, циклоспорином и дигоксином.
Алоглиптин выводится преимущественно почками. Значительных взаимодействий с исследованными препаратами, выводимыми почками (метформин, циметидин), обнаружено не было.
Особые указания
Панкреатит. В постмаркетинговых отчетах говорится о случаях острого панкреатита у пациентов, принимающих алоглиптин. Пациенты должны быть обследованы на наличие признаков и симптомов панкреатита. В случае подозрения на это заболевания, алоглиптин должен быть немедленно отменен, должны быть проведены соответствующие мероприятия. Относятся ли пациенты с панкреатитом в анамнезе к группе риска развития острого панкреатита во время приема алоглиптина, неизвестно.
Гиперчувствительность. В случае проявлений реакций гиперчувствительности, алоглиптин должен быть отменен. Необходимо уточнить, нет ли других причин для таких реакций, и подобрать другую антидиабетическую терапию. Необходимо применять с осторожностью у пациентов с отеком Квинке после применения других ингибиторов дипептидилпептидазы-4 в анамнезе.
Использование с препаратами, способными вызывать гипогликемию. При использовании с инсулином или стимуляторами секреции инсулина (сульфонилмочевина) может потребоваться снижение дозы инсулина или стимулятора секреции для снижения риска гипогликемии.
Гепатотоксичность. В постмаркетинговых отчетах говорится о смертельных и несмертельных случаях печеночной недостаточности (некоторые отчеты содержали недостаточно информации для определения причины проблемы). Перед назначением алоглиптина рекомендуется проведение печеночных проб и обследование пациентов. Начинать терапию у пациентов с ненормальными печеночными пробами следует с осторожностью.