Аминосалициловая кислота + Изониазид

Субстанция
ФТГ: Противотуберкулезное средство комбинированное
АТХ: Изониазид в комбинации с другими препаратами, производные гидразида изоникотиновой кислоты, противотуберкулезные препараты, препараты, активные в отношении микобактерий, противомикробные препараты для системного применения
EphMRA: противотуберкулезные препараты, комплект с двумя компонентами
Фармакодинамика
Аминосалициловая кислота
Действует бактериостатически. Конкурентно подавляет синтез фолата в бактериальной клетке. Слабо влияет на возбудителя, располагающегося внутриклеточно. Под воздействием желудочного сока аминосалициловая кислота быстро превращается в неактивный метаболит. Кислотоустойчивая оболочка предохраняет гранулы от разрушительного воздействия желудочного сока. В нейтральной среде, например, в тонком кишечнике, оболочка гранулы растворяется и происходит высвобождение препарата.
Изониазид
Действует бактерицидно на процесс деления клеток М.tuberculosis. Первичный механизм заключается в ингибировании синтеза длинной цепи миколиевых кислот, являющихся составной частью клеточной стенки микобактерий. Для ингибирования грамположительных и грамотрицательных бактерий требуется концентрация изониазида не менее 600 мг/мл, а минимальная концентрация для ингибирования М.tuberculosis составляет 0.05-0.025 мг/мл.
Фармакокинетика
Аминосалициловая кислота
Характеризуется высокой абсорбцией; умеренно проникает в спинномозговую жидкость (только при воспалении мозговых оболочек). Легко проходит другие гистогематические барьеры и распределяется в тканях. Связывание с белками - 50-60%. Среднее время достижения Cmax в плазме составляет 6 ч (варьирует от 1.5 до 24 ч). Концентрация препарата 2 мг/мл в плазме сохраняется в течение 7.9 ч (вариабельность от 5 до 9 ч), а 1 мг/мл - в среднем, в течение 8.8 ч (вариабельность от 6 до 11.5 ч). Метаболизируется, половина дозы определяется в моче в виде ацетилированного производного. T1/2 составляет 30 мин. Общий клиренс зависит как от скорости метаболизма, так и от выведения почками. 80% аминосалициловой кислоты выводится почками, при этом 50% и более выводится в ацетилированной форме.
Изониазид быстро и полно абсорбируется при приеме внутрь, пища снижает абсорбцию и биодоступность. На показатель биодоступности большое влияние имеет эффект первого прохождения через печень. Время достижения Cmax в плазме крови - 1-2 ч. Cmax в крови после приема внутрь однократно дозы 300 мг - 3-7 мкг/мл. Связывание с белками незначительная - до 10%. Vd- 0.57-0.76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая спинномозговую, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.
Подвергается метаболизму в печени путем ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путем образования смешанной оксидазной системой цитохрома Р450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Скорость ацетилирования генетически детерминирована; у людей с медленным ацетилированием мало N-ацетилтрансферазы. Является ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2E1 в печени.
T1/2 для быстрых ацетиляторов составляет 0.5-1.6 ч; для медленных - 2-5 ч. При почечной недостаточности T1/2 может возрастать до 6.7 ч. T1/2 для детей в возрасте от 1.5 до 15 лет - 2.3-4.9 ч, а у новорожденных - 7.8-19.8 ч (что объясняется несовершенством процессов ацетилирования у новорожденных). Несмотря на то, что показатель T1/2 значительно варьирует в зависимости от индивидуальной интенсивности процессов ацетилирования, среднее значение T1/2 составляет 3 ч (прием внутрь 600 мг) и 5.1 ч (900 мг). При повторных назначениях T1/2укорачивается до 2-3 ч. Выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75-95% препарата, в основном в форме неактивных метаболитов - N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у быстрых ацетиляторов содержание N-ацетилизониазида составляет 93%, а у медленных - не более 63%. Небольшие количества выводятся с фекалиями. Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; гемодиализ, проводимый в течение 5 ч, позволяет удалить из крови до 73% препарата.
Показания
Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью.
Противопоказания
Лекарственный гепатит; печеночная недостаточность; заболевания печени в стадии обострения; почечная недостаточность; дети и подростки до 18 лет; повышенная чувствительностью к любому из компонентов препарата. С осторожностью - судорожные припадки, сопутствующие заболевания ЖКТ, амилоидоз, декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы, гипотиреоз, возраст старше 60 лет и масса тела менее 50 кг, алкоголизм.
С осторожностью
Судорожные припадки, сопутствующие заболевания ЖКТ, амилоидоз, декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы, гипотиреоз, возраст старше 60 лет и масса тела менее 50 кг, алкоголизм.
Беременность и лактация
Применение препарата при беременности возможно, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы
Назначают внутрь в виде гранул, которые следует принимать после еды, запивая водой, 2-3 раза/сут. по 9-12 г/сут. или из расчета 10 мг/кг массы тела/сут. по аминосалициловой кислоте (в обед и ужин). К упаковке 100.0 г для удобства дозирования прилагается мерная ложка. Каждая мерная ложка (полная 4.3 г гранул) содержит натрия аминосалицилата дигидрат - 3.44 г; изониазида - 100 мг. Рекомендуется дополнительно прием изониазида в дозе 300 мг однократно после завтрака.
Побочные эффекты
Возможны в результате действия отдельных компонентов, входящих в препарат.
Аминосалициловая кислота
Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, метеоризм, боль в животе, диарея или запоры, гепатомегалия, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, частично выраженный синдром мальабсорбции; редко - лекарственный гепатит. Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, гематурия, кристаллурия. Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, лейкопения, В12-дефицитная мегалобластная анемия. Аллергические реакции: лихорадка, дерматит (крапивница, пурпура, энантема), эозинофилия, артралгия, бронхоспазм. При длительном применении в высоких дозах или при превышении дозы - гипотиреоз, зоб, микседема.
Изониазид
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение; редко - чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменение настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки. Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение АД. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит. Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия. Прочие: очень редко - гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.
Передозировка
Лечение симптоматическое.
Взаимодействие
Аминосалициловая кислота + Изониазид взаимодействует с ПАРАЦЕТАМОЛ
Аминосалициловая кислота
Совместима с другими противотуберкулезными лекарственными средствами.
Не рекомендуется совместный прием с рифампицином, т.к. аминосалициловая кислота снижает его концентрацию. При необходимости совместной терапии с рифампицином, прием препаратов следует разделить: рифампицин перед завтраком, натрия аминосалицилат после ужина и на ночь.
Нарушает всасывание эритромицина и линкомицина.
Нарушает усвоение цианокобаламина (витамин В12) (риск развития анемии). Всасывание витамина В12 при приеме 5 г аминосалициловой кислоты нарушается на 55%, что приводит к значительным изменениям эритроцитов. Таким образом, при лечении пациентов аминосалициловой кислотой более 1 месяца необходима терапия витамином В12.
Изониазид
При комбинировании с парацетамолом возрастает гепато- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома Р450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов.
Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм.
Снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила.
Циклосерин и дисульфирам усиливают неблагоприятные эффекты со стороны ЦНС.
Повышает гепатотоксичность рифампицина.
Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов и побочных реакций со стороны ЦНС.
С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за опасности усиления побочного действия.
Усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, теофиллина, поскольку снижает их метаболизм за счет активации системы цитохрома Р450.
ГКС ускоряют метаболизм в печени и снижают активную концентрацию изониазида в крови.
Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида).
Антациды (особенно алюминий-содержащие) замедляют всасывание и снижают концентрацию изониазида в крови (антациды следует принимать не ранее чем через 1 ч после приема изониазида).
При одновременном применении с энфлураном изониазид может увеличивать образование неорганического фтористого метаболита, обладающего нефротоксичным действием.
Снижает концентрацию кетоконазола в крови.
Изониазид - антагонист гипогликемического действия инсулина, он повышает уровень глюкозы в крови. Это объясняется значительным поглощением изониазида стенками кишечника.
Особые указания
Возможно нарушение функции печени и почек вследствие приема препарата.
Необходимо тщательное наблюдение за пациентами в течение всего курса лечения.
Лабораторные показатели - АЛТ, АСТ, концентрация билирубина в сыворотке крови - могут транзиторно повышаться без клинических проявлений.
При появлении признаков токсического гепатита, вызванного препаратом, препарат отменяют.
Снижение функции почек на фоне туберкулезной интоксикации или специфического поражения не являются противопоказанием к назначению. Развитие протеинурии и гематурии требуют временной отмены препарата.
В связи с разной скоростью метаболизма перед применением изониазида целесообразно определять скорость его инактивации (по динамике содержания в крови и моче). При быстрой инактивации изониазид применяют в более высоких дозах.
При риске развития периферического неврита (пациентам старше 65 лет, больным сахарным диабетом, беременным женщинам, больным с хронической почечной недостаточностью в стадии ремиссии, больным алкоголизмом, при нарушении питания, сопутствующей противосудорожной терапии) рекомендуется назначение 10-25 мг/сут пиридоксина.
Во время лечения следует избегать употребления сыра, рыбы (особенно тунца, сардин), поскольку при одновременном употреблении их с изониазидом возможно возникновение реакций (гиперемия кожи, зуд, ощущение жара или холода, сердцебиение, повышенное потоотделение, озноб, головная боль, головокружение), связанных с подавлением активности моноаминооксидазы и диаминоксидазы и приводящих к нарушению метаболизма тирамина и гистамина, содержащихся в рыбе и сыре.
Следует иметь в виду, что изониазид может вызывать гипергликемию с вторичной глюкозурией; тесты с восстановлением ионов меди могут быть ложноположительными, а на ферментные тесты на глюкозу препарат не влияет.