Амисульприд

Антипсихотическое средство (нейролептик). Селективно связывается с подтипами D2/D3 дофаминергических рецепторов; не обладает сродством к подтипам D1, D4 и D5. В отличие от классических и атипичных нейролептиков, амисульприд не имеет сродства к серотониновым, H1-гистаминовым, альфа-адренергическим и холинергическим рецепторам. При использовании в высоких дозах блокирует постсинаптические D2 рецепторы, локализующиеся в лимбических структурах (не влияет на аналогичные рецепторы в стриатуме), не вызывает каталепсии и не приводит к развитию гиперчувствительности D2-дофаминовых рецепторов после повторного лечения. В низких дозах преимущественно блокирует пресинаптические D2/D3 рецепторы, вызывая высвобождение дофамина, ответственного за его дисингибиторные эффекты. Наличие атипичного фармакологического профиля может служить объяснением антипсихотического эффекта высоких доз амисульприда (блокада постсинаптических дофаминовых рецепторов), и его эффективности в отношении негативных симптомов при назначении в низких дозах (результат блокады пресинаптических дофаминовых рецепторов). В меньшей степени вызывает экстрапирамидные побочные эффекты, что может быть связано с его преимущественной лимбической активностью. У больных шизофренией с острыми приступами действует как на вторичные негативные симптомы, так и на аффективные симптомы (депрессивное настроение и ретардация).

Абсолютная биодоступность - 48%. При приеме внутрь отмечаются 2 пика абсорбции: первый достигается через 1 ч после приема, а второй - между 3 и 4 ч после приема. Cmax после приема 50 мг - 36-42 и 50-58 нг/мл соответственно. Богатая углеводами пища (содержащая 68% жидкости) достоверно снижает AUC, TCmax, Cmax; прием жирной пищи изменений фармакокинетики не вызывает. Объем распределения - 5.8 л/ кг. Связь с белками - 16%. Незначительно метаболизируется (около 4%), идентифицированы 2 неактивных метаболита. Не кумулирует, фармакокинетика не меняется после приема повторных доз. T1/2 - 12 ч. Выводится с мочой в неизмененном виде. Почечный клиренс - 330 мл/мин. У пациентов с почечной недостаточностью системный клиренс уменьшается с коэффициентом от 2.5 до 3. AUC при незначительно выраженной почечной недостаточности увеличивается в 2 раза, а при умеренной - в 10 раз. У пожилых пациентов (старше 65 лет) после однократного приема внутрь 50 мг Cmax, T1/2 и AUC выше на 10-30%. Слабо подвергается диализу.

Острая и хроническая шизофрения, сопровождающаяся выраженными продуктивными (бред, галлюцинации, расстройства мышления) и/или негативными (аффективная уплощенность, отсутствие эмоциональности и уход от общения) расстройствами, в т.ч. пациентов с преобладанием негативной симптоматики.

Гиперчувствительность, сопутствующая пролактинзависимая опухоль (пролактинома гипофиза и рак молочной железы), феохромоцитома, тяжелая ХПН (КК менее 10 мл/мин); сопутствующий прием сультоприда, агонистов дофамина (амантадин, апоморфин, бромокриптин, каберголин, энтакапон, лисурид, перголид, пирибедил, прамипексол, хинаголид, ропинирол, селегилин), за исключением пациентов с болезнью Паркинсона; период лактации, детский возраст (до 14 лет).

С осторожностью. Эпилепсия, паркинсонизм (возможно ухудшение состояния), пожилой возраст (риск выраженного снижения АД или развития чрезмерной седации), ХПН.

Внутрь. При острых психотических эпизодах - от 400 до 800 мг/сут. В отдельных случаях дневная доза может быть увеличена до максимальной - 1200 мг/сут.

Дозы следует повышать с учетом индивидуальной переносимости. Для пациентов со смешанными негативными и продуктивными симптомами дозы следует подбирать т.о., чтобы обеспечить оптимальный контроль над продуктивными симптомами.

Поддерживающее лечение должно устанавливаться индивидуально минимальными эффективными дозами.

Для пациентов с преобладанием негативной симптоматики дозы подбираются индивидуально в диапазоне - 50-300 мг/сут. Дозы, превышающие 400 мг/сут, необходимо назначать в 2 приема. Почечная недостаточность: при КК 30-60 мл/мин дозу снижают на 1/2, при КК 10-30 мл/мин - на 1/3.

Со стороны нервной системы: частые - бессонница, тревога, ажитация, экстрапирамидные симптомы (тремор, повышение АД, гиперсаливация, акатизия, гипокинезия), менее частые - сонливость, редко - остая дистония (в т.ч. спастическая кривошея, окулогирные кризы, тризм) - обратима и корректируется при помощи противопаркинсонических ЛС, поздняя дискинезия (непроизвольные движения языка и/или лица) - чаще при длительном применении, судороги, злокачественный нейролептический синдром.

Со стороны эндокринной системы: часто - гиперпролактинемия (галакторея, аменорея, гинекомастия, нагрубание молочных желез, импотенция, фригидность) - обратима после отмены препарата; увеличение массы тела.

Со стороны пищеварительной системы: редко - запор, тошнота, рвота, сухость во рту, повышение активности "печеночных" ферментов (в основном трансаминаз).

Со стороны ССС: редко - снижение АД, брадикардия, удлинение интервала Q-T, мерцательная аритмия. Редко - аллергические реакции.

Передозировка. Симптомы: сонливость, седация, кома, снижение АД, экстрапирамидные симптомы.

Лечение: симптоматическое; контроль жизненно важных функций организма, в т.ч. ССС (риск удлинения интервала Q-T). При развитии экстрапирамидных симптомов - антихолинергические ЛС. Специфического антидота нет. Гемодиализ неэффективен.

Риск развития желудочковой аритмии типа "пируэт": противоаритмические препараты Iа класса (хинидин, дизопирамид), III класса (амиодарон, соталол) и др., такие как бепридил, цизаприд, сультоприд, тиоридазин, эритромицин (для в/в введения), винкамин (для в/в введения), галофантрин, пентамидин, спарфлоксацин. Данные комбинации не рекомендуются.

ЛС, усиливающие риск возникновения желудочковой аритмии типа "пируэт": ЛС, вызывающие брадикардию (бета-адреноблокаторы, дилтиазем и верапамил), клонидин, гуанфацин, препараты наперстянки; ЛС вызывающие гипокалиемию (калийвыводящие диуретики, слабительные, амфотерицин В, ГКС, тетракозактид); нейролептики (пимозид, галоперидол), антидепрессанты (имипрамин), препараты Li+.

Леводопа: взаимный антагонизм действия леводопы и нейролептиков. Амисульприд усиливает угнетающее действие на ЦНС этанола. ЛС, угнетающие функцию ЦНС (наркотические анальгетики, нейролептики, антигистаминные препараты с седативным эффектом, барбитураты, бензодиазепины, анксиолитики) - выраженное усиление угнетающего действия.

С антигипертензивными ЛС - усиление гипотензивного действия.

Перед применением препарата предшествующая гипокалиемия должна быть скорректирована.

При развитии гипертермии, особенно на фоне применения высоких доз, препарат необходимо отменить.

Амисульприд может снижать судорожный порог, поэтому пациенты с эпилепсией в анамнезе требуют постоянного наблюдения во время терапии. Амисульприд вызывает дозозависимое увеличение продолжительности интервала Q-T,что увеличивает риск развития серьезных желудочковых аритмий, особенно на фоне брадикардии, гипокалиемии, имеющегося врожденного или приобретенного удлинения интервала Q-T. До назначения препарата и в период лечения рекомендуется контролировать факторы, которые могут способствовать развитию этого нарушения ритма (бра-дикардия менее 55/мин, гипокалиемия, врожденное удлинение интервала Q-T, одновременный прием ЛС, вызывающих выраженную брадикардию, гипокалиемию, снижение проводимости или удлинение интервала Q-T. В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.