Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид
Субстанция
ФТГ:
Гипотензивное средство комбинированное (бмкк+ангиотензина ii рецепторов антагонист+диуретик)
АТХ:
Валсартан, амлодипин и гидрохлоротиазид, антагонисты ангиотензина II в комбинации с другими препаратами, антагонисты ангиотензина II в комбинации с другими препаратами, препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, сердечно-сосудистая система
EphMRA:
антагонисты ангиотензин ii в комбинации с блокаторами кальциевых каналов
Фармакодинамика
Препарат является комбинацией 3 антигипертензивных компонентов с дополняющим друг друга механизмом контроля АД: амлодипина (производное дигидропиридина) - БМКК, валсартана - антагониста рецепторов ангиотензина II (ATII) и гидрохлоротиазида - тиазидного диуретика. Комбинация этих компонентов приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом в отдельности.
Амлодипин входящий в состав препарата, ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов, вызывающим уменьшение ОПСС и снижение АД. При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, увеличению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного кровотока плазмы без изменения фильтрационной фракции и выраженности протеинурии. Также, как и при применении других БМКК, на фоне приема амлодипина у пациентов с нормальной функцией левого желудочка (ЛЖ) наблюдалось изменение гемодинамических показателей функции сердца в покое и при физической нагрузке: небольшое увеличение сердечного индекса, без значительного влияния на максимальную скорость нарастания давления в ЛЖ, на конечное дАД и объем ЛЖ. Гемодинамические исследования у интактных животных и здоровых добровольцев показали, что снижение АД под влиянием амлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами.
Валсартан - активный и специфический антагонист рецепторов АТII, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT1, которые ответственны за эффекты АТII. Увеличение плазменной концентрации несвязанного АТII вследствие блокады AT1-рецепторов под влиянием валсартана может стимулировать незаблокированные АТ2-рецепторы, которые противодействуют эффектам стимуляции AT1-рецепторов. Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении АТ1-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ2.
Валсартан не ингибирует АПФ, который превращает АТI в АТII и вызывает разрушение брадикинина. Т.к. при применении антагонистов АТII не происходит ингибирование АПФ и накопление брадикинина или субстанции Р, развитие сухого кашля маловероятно. При лечении валсартаном больных с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением ЧСС.
Гидрохлоротиазид. Точкой приложения действия тиазидных диуретиков являются дистальные извитые почечные канальцы. При воздействии тиазидных диуретиков на высокочувствительные рецепторы диcтальных канальцев коркового слоя почек происходит подавление реабсорбции ионов натрия (Na+) и хлора (Сl-). Подавление котранспортной системы Na+ и Сl-, по-видимому, происходит за счет конкуренции за участки связывания ионов Сl- в данной системе. В результате этого выведение ионов натрия и хлора увеличивается примерно в равной степени. В результате диуретического действия наблюдается уменьшение объема циркулирующей плазмы крови, вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение почками калия и, следовательно, снижение содержания калия в сыворотке крови.
Амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид. При применении тройной комбинированной терапии амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид; отмечалось более выраженное снижение сАД и дАД, по сравнению с применением двойных комбинаций: валсартан + гидрохлоротиазид, амлодипин + валсартан и амлодипин + гидрохлоротиазид.
Наибольший антигипертензивный эффект препарата наблюдается через 2 нед после начала применения препарата в максимальной индивидуальной дозе внутрь. При применении препарата достижение целевого АД (менее 140/90 мм рт.ст.) отмечалось у 71% больных, по сравнению с 45-54% на фоне применения двойных комбинаций.
После приема препарата антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 ч.
Фармакокинетика
Фармакокинетические показатели амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида характеризуются линейностью.
Амлодипин
После приема внутрь амлодипина в терапевтических дозах Cmax в плазме крови достигается через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность составляет в среднем 64-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
VSS составляет приблизительно 21 л/кг. У пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.
Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов.
Выведение из плазмы крови носит двухфазный характер с T1/2 приблизительно от 30 до 50 ч. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются после продолжительного применения в течение 7-8 дней. 10% выводится в неизмененном виде, 60% - в виде метаболитов.
Валсартан
После приема внутрь валсартана Cmax в плазме крови достигается через 2-4 ч. Средняя абсолютная биодоступность - 23%. Фармакокинетическая кривая валсартана носит нисходящий мультиэкспоненциальный характер (T1/2α <1 ч и T1/2β около 9 ч). При приеме с пищей отмечается снижение биодоступности (AUC) на 40% и Cmax в плазме крови почти на 50%, хотя приблизительно через 8 ч после приема препарата внутрь концентрации валсартана в плазме крови у людей, принимавших его с пищей, и в группе, получавшей препарат натощак, выравниваются. Снижение AUC, однако, не сопровождается клинически значимым уменьшением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно назначать вне зависимости от времени приема пищи.
VSS валсартана в период равновесного состояния после в/в введения составлял около 17 л, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения валсартана в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94-97%), преимущественно с альбуминами.
Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20% принятой дозы определяется в виде метаболитов). Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее чем 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.
Валсартан выводится в основном в неизмененном виде через кишечник с фекалиями (около 83% дозы) и с почками (около 13% дозы). После в/в введения, плазменный Cl валсартана составляет около 2 л/ч и его почечный Cl - 0,62 л/ч (около 30% общего Cl). T1/2 - 6 ч.
Гидрохлоротиазид
Абсорбция гидрохлоротиазида после приема внутрь быстрая (время достижения Cmax - около 2 ч). В среднем повышение AUC носит линейный характер и пропорционально дозе в терапевтическом диапазоне. При одновременном приеме пищи сообщалось как о повышении, так и о снижении системной биодоступности гидрохлоротиазида по сравнению с приемом препарата натощак. Величина этого влияния небольшая и клинически незначима. Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида после приема внутрь - 60-80%.
Кинетика распределения и элиминации в целом описывается как биэкспоненциальная убывающая функция, с T1/2 6-15 ч. При многократном применении кинетика гидрохлоротиазида не изменяется и при применении 1 раз в день кумуляция минимальна. Кажущийся VSS - 4-8 л/кг. 40-70% циркулирующего в плазме крови гидрохлоротиазида связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбуминами. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах в концентрациях примерно в 3 раза превышающих таковые в плазме крови.
Гидрохлоротиазид выводится в неизмененном виде.
Более 95% абсорбированной дозы гидрохлоротиазида выводится в неизмененном виде почками с мочой.
Амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид
После приема внутрь препарата Cmax амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида достигаются через 6-8, 3 и 2 ч, соответственно. Скорость и степень абсорбции препарата эквивалентны биодоступности амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида при приеме каждого из них в виде отдельных таблеток.
Показания
Артериальная гипертензия II и III степени.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к амлодипину, валсартану, гидрохлоротиазиду, другим производным сульфонамида, производным дигидропиридина и другим вспомогательным компонентам препарата; беременность и период грудного вскармливания; выраженные нарушения функции печени; выраженные нарушения функции ночек (Cl креатинина менее 30 мл/мин), анурия; рефрактерные к адекватной терапии гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, а также гиперурикемия с клиническими проявлениями; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). С осторожностью - Односторонний или двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК; нарушения водно-электролитного баланса (включая гипонатриемию, гиперкалиемию); митральный или аортальный стеноз, и гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; легкие и умеренные нарушения функции печени, особенно на фоне обструкции желчевыводящих путей; сахарный диабет; системная красная волчанка.
Безопасность применения препарата у больных после недавно перенесенной трансплантации почки, а также у пациентов с сердечной недостаточностью или ишемической болезнью сердца не установлена.
С осторожностью
Односторонний или двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК; нарушения водно-электролитного баланса (включая гипонатриемию, гиперкалиемию); митральный или аортальный стеноз, и гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; легкие и умеренные нарушения функции печени, особенно на фоне обструкции желчевыводящих путей; сахарный диабет; системная красная волчанка.
Безопасность применения препарата у больных после недавно перенесенной трансплантации почки, а также у пациентов с сердечной недостаточностью или ишемической болезнью сердца не установлена.
Беременность и лактация
Известно, что назначение ингибиторов АПФ, оказывающих влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), беременным во II и III триместрах, приводит к повреждению или гибели развивающегося плода. Учитывая механизм действия антагонистов рецепторов АТII, нельзя исключить риск для плода. По данным ретроспективного анализа применение ингибиторов АПФ в I триместре беременности сопровождалось развитием патологии плода и новорожденного. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. При применении тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, при беременности возможно развитие эмбриональной или неонатальной тромбоцитопении, а также других нежелательных реакций, наблюдающихся у взрослых пациенток. При непреднамеренном приеме валсартана у беременных описаны случаи развития спонтанных абортов, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных. Препарат, как и любой другой препарат, оказывающий непосредственное влияние на РААС, не следует назначать при беременности и женщинам, планирующим беременность. Пациентки детородного возраста должны быть проинформированы о возможном риске для плода, связанном с применением препаратов, влияющих на РААС. Если беременность диагностирована в период лечения препаратом, препарат следует отменить как можно быстрее.
Неизвестно, проникает ли валсартан и/или амлодипин в грудное молоко. В экспериментальных исследованиях отмечено выделение валсартана с грудным молоком. Гидрохлоротиазид экскретируется в грудное молоко. Препарат не следует применять в период грудного вскармливания.
Способ применения и дозы
Внутрь (желательно утром), запивая небольшим количеством воды, независимо от приема пищи. Рекомендуемые суточные дозы препарата:
5 + 160 + 12,5 мг (1 табл., содержащая амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в дозах 5 + 160 + 12,5 мг);
10 + 160 + 12,5 мг (1 табл., содержащая амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид дозах 5 + 160 + 12,5 мг);
10 + 320 + 25 мг (2 табл., содержащие амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в дозах 5 + 160 + 12,5 мг).
Максимальная доза препарата - 10 + 320 + 25 мг/сут.
Пациенты старше 65 лет. Коррекция дозы препарата не требуется.
Дети и подростки в возрасте до 18 лет. Поскольку безопасность и эффективность препарата у детей и подростков (младше 18 лет) пока не установлены, препарат не рекомендуется применять у данной категории пациентов.
Пациенты с нарушениями функции почек или печени. У больных с легкими и умеренными нарушениями функции почек (Cl креатинина более 30 мл/мин) и печени коррекция дозы препарата не требуется.
Побочные эффекты
Амлодипин
Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипергликемия.
Нарушения психики: нечасто - бессонница/нарушения сна, сонливость, лабильность настроения.
Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - вкусовые нарушения, парестезии, обморок, тремор; очень редко - мышечный гипертонус, периферическая нейропатия, нейропатия; частота неизвестна - экстрапирамидные нарушения.
Со стороны органа зрения: нечасто - зрительные нарушения.
Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сильного сердцебиения, приливы крови к лицу; нечасто - выраженное снижение АД; очень редко - васкулит, аритмии (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка, ринит; очень редко - кашель.
Со стороны пищеварительной системы: часто - дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, тошнота; нечасто - изменение частоты дефекации, диарея, сухость во рту, диспепсия, рвота; очень редко - гастрит, гиперплазия десен, панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови, гепатит, внутрипеченочный холестаз, желтуха.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - алопеция, повышенное потоотделение, зуд, сыпь, в т.ч. экзантема, пурпура, изменение цвета кожи; очень редко - ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - артралгия, боль в спине, спазмы мышц, миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - нарушения мочеиспускания, никтурия, поллакиурия.
Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция, гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышенная утомляемость, отеки; нечасто - астения, дискомфорт, общая слабость, боль в области грудной клетки, боль различной локализации.
Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение или снижение массы тела.
Валсартан
Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - снижение гемоглобина и гематокрита, лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности.
Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - кашель.
Со стороны пищеварительной системы: нечасто - абдоминальный дискомфорт, боль в верхней части живота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - повышение активности печеночных ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: частота неизвестна - ангионевротический отек, зуд, сыпь.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна - миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - повышение концентрации креатинина в плазме крови, нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - повышенная утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - повышение содержания калия в плазме крови.
В клинических исследованиях при применении валсартана в монотерапии, были отмечены следующие НЯ (независимо от их причинной связи с изучаемым препаратом): вирусные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, ринит, нейтропения, бессонница.
Гидрохлоротиазид
Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения; очень редко - агранулоцитоз, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия, лейкопения.
Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипокалиемия; нечасто - гиперурикемия, гипомагниемия, гипонатриемия; редко - гиперкальциемия, гипергликемия; очень редко - гипохлоремический алкалоз.
Нарушения психики: редко - бессонница/нарушения сна, депрессия.
Со стороны нервной системы: редко - головокружение, головная боль, заторможенность.
Со стороны органа зрения: нечасто - зрительные нарушения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ортостатическая гипотензия; редко - аритмии (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко - респираторный дистресс-синдром, отек легких и пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы: нечасто - снижение аппетита, тошнота, рвота; редко - дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, запор, диарея; очень редко - панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит, внутрипеченочный холестаз, желтуха.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - сыпь, крапивница; редко - повышенная фотосенсибилизация, пурпура; очень редко - некротизирующий васкулит, токсический эпидермальный некролиз, волчаночноподобные реакции; обострение кожных проявлений системной красной волчанки.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность.
Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - гиперлипидемия; редко - глюкозурия.
Передозировка
Данные о случаях передозировки препарата в настоящее время отсутствуют.
Симптомы: при передозировке валсартана можно ожидать развитие выраженного снижения АД и головокружения.
Передозировка амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и возможной рефлекторной тахикардии. Сообщаюсь также о возникновении выраженного и длительного снижения АД вплоть до развития шока с летальным исходом. Основными клиническими проявлениями передозировки гидрохлоротиазида являются симптомы, связанные с потерей электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия) и дегидратацией вследствие стимуляции диуреза. Самые частые симптомы передозировки - тошнота и сонливость. Гипокалиемия может сопровождаться мышечными спазмами. При сопутствующем применении сердечных гликозидов (или других антиаритмических препаратов) гипокалиемия может усиливать аритмию сердца.
Лечение: при случайной передозировке следует вызвать рвоту (если препарат был принят недавно) или провести промывание желудка. Применение активированного угля у здоровых добровольцев сразу или через 2 ч после приема амлодипина значительно уменьшало его абсорбцию. При выраженном снижении АД пациента следует уложить с приподнятыми ногами, принять активные меры по повышению АД, поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы, включая регулярный контроль функции сердца и дыхательной системы, ОЦК и количества выделяемой мочи. При отсутствии противопоказаний с целью восстановления сосудистого тонуса и АД возможно применение (с осторожностью) вазоконстриктора. В/в введение растворов солей кальция может быть эффективным для устранения БКК. Выведение валсартана и амлодипина при проведении гемодиализа маловероятно. Гидрохлоротиазид может быть удален из системного кровообращения с помощью гемодиализа.
Взаимодействие
Амлодипин + Валсартан + Гидрохлоротиазид взаимодействует с Д-САН ДЕТСКИЙ
витамин d
При монотерапии амлодипином не отмечается клинически значимого взаимодействия с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для подъязычного применения, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, антацидными препаратами (магния гидроксид, гель алюминия гидроксида, симетикон), циметидином, НПВС, антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.
Ингибиторы изофермента CYP3A4. При применении амлодипина вместе с дилтиаземом, у пожилых пациентов отмечается замедление метаболизма амлодипина, вероятно за счет ингибирования изофермента CYP3A4, что приводит к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови приблизительно на 50% и повышению его системной экспозиции. При применении амлодипина вместе с мощными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол и ритонавир) возможно выраженное повышение системной экспозиции амлодипина.
Индукторы изофермента CYP3A4. Поскольку применение амлодипина вместе с индукторами изофермента CYP3A4 (например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон, рифампицин, грейпфрутовый сок, растительные препараты, содержащие Зверобой продырявленный), может приводить к выраженному снижению его концентрации в плазме крови, при назначении амлодипина с индукторами CYP3A4, следует контролировать его содержание в плазме крови.
Валсартан
Установлено, что при монотерапии валсартаном отсутствует клинически значимое взаимодействие со следующими лекарственными средствами: циметидином, варфарином, фуросемидом, дигоксином, атенололом, индометацином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, глибенкламидом.
При одновременном применении с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли, или с другими препаратами, которые могут вызывать повышение содержание калия в крови (например, с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в крови.
При применении валсартана вместе с НПВС возможно уменьшение антигипертензивного действия валсартана.
Гидрохлоротиазид
Литий. При одновременном применении с ингибиторами АПФ и диуретиками сообщалось о случаях обратимого повышения плазменной концентрации лития и его токсического действия. Поэтому при одновременном применении гидрохлоротиазида и препаратов лития рекомендуется контроль концентрации лития в плазме крови.
Миорелаксанты периферического действия. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, потенцируют действие миорелаксантов периферического действия.
НПВС. Возможно уменьшение диуретического и антигипертензивного действия тиазидного компонента препарата при одновременном применении с НПВС, например, с ацетилсалициловой кислотой (АСК), индометацином. Сопутствующая гиповолемия может привести к развитию острой почечной недостаточности.
ЛС, которые могут вызвать снижение содержания калия в плазме крови. Риск развития гипокалиемии повышается при одновременном назначении других диуретиков, ГКС, АКТГ, амфотерицина В, карбеноксолона и АСК (в дозе более 3 г).
Сердечные гликозиды. Тиазидные диуретики могут вызвать такие нежелательные эффекты как гипокалиемия или гипомагниемия; данные состояния повышают риск развития аритмии при одновременном применении сердечных гликозидов.
Гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин. При применении препарата у пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь. Поскольку при применении гидрохлоротиазида вместе с метформином возможно развитие молочнокислого ацидоза (вследствие нарушения функции на фоне терапии гидрохлоротиазидом), следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов, получающих лечение метформином.
Антихолинергические средства. Возможно повышение биодоступности тиазидного диуретика при одновременном применении м-холиноблокаторов (например атропин, бипериден), что, по-видимому, связано со снижением моторики ЖКТ и замедлением скорости опорожнения желудка.
Метилдопа. Сообщалось о случаях развития гемолитической анемии при одновременном назначении гидрохлоротиазида и метилдопы.
Колестирамин уменьшает всасывание тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид.
Витамин D и соли кальция. При совместном применении тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с витамином D или солями кальция возможно повышение содержания кальция в сыворотке крови.
Циклоспорин. Одновременное назначение циклоспорина может повысить риск развития гиперурикемии и появления симптомов, напоминающих обострение подагры.
Карбамазепин. У пациентов, принимающих гидрохлоротиазид одновременно с карбамазепином возможно развитие гипонатриемии. Поскольку у больных, получающих одновременно терапию гидрохлоротиазидом и карбамазепином, возможно развитие гипонатриемии, при назначении препарата вместе с карбамазепином следует проводить соответствующий контроль содержания натрия в плазме крови.
Другие виды взаимодействия. Одновременное назначение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может привести к увеличению частоты развития реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу; увеличению риска развития побочных эффектов амантадина; усилению гипергликемического действия диазоксида; уменьшению выведения почками цитотоксических средств (например циклофосфамида, метотрексата) и к потенцированию их миелосупрессивного действия.
Особые указания
Нарушения функции почек. При применении препарата необходимо проводить регулярный контроль содержания креатинина и калия в плазме крови.
Отмена бета-адреноблокаторов. При необходимости отмены бета-адреноблокаторов перед началом терапии препаратом, дозу бета-адреноблокаторов следует уменьшать постепенно. Поскольку в состав препарата не входит бета-адреноблокатор, применение препарата не предотвращает развитие синдрома отмены, возникающего при резком прекращении терапии бета-адреноблокаторами.
Выраженное снижение АД. В контролируемых исследованиях при применении препарата в максимальной суточной дозе (10 мг + 320 мг + 25 мг) у пациентов с артериальной гипертензией II и III степени в 1,7% случаев наблюдалось выраженное снижение АД, включая ортостатическую гипотензию (по сравнению 1,8, 0,4 и 0,2% на фоне комбинированной терапии валсартан + гидрохлоротиазид в дозе 320 мг + 25 мг, амлодипин + валсартан в дозе 10 мг + 320 мг и амлодипин + гидрохлоротиазид в дозе 10 мг + 25 мг, соответственно). В случае развития артериальной гипотензии пациента следует уложить с приподнятыми ногами, при необходимости провести в/в инфузию 0,9% раствора натрия хлорида. После стабилизации АД лечение препаратом может быть продолжено.
Гипонатриемия и/или снижение ОЦК. У больных с активированной РААС (например при дефиците ОЦК и/или гипонатриемии, а также у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков), при приеме антагонистов ангиотензиновых рецепторов, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед началом лечения препаратом следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или ОЦК или начинать терапию под тщательным медицинским наблюдением. При применении препарата необходимо проводить регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови.
Изменение концентрации калия в плазме крови. В контролируемых исследованиях при применении комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в максимальной суточной дозе 10 мг + 320 мг + 25 мг у пациентов с умеренной и тяжелой степенью артериальной гипертензии частота развития гипокалиемии (содержание калия в плазме крови менее 3,5 ммоль/л) составляла 9,9% по сравнению с 24,5, 6,6 и 2,7% на фоне комбинированной терапии амлодипин + гидрохлоротиазид в дозе 10 мг + 25 мг, валсартан + гидрохлоротиазид в дозе 320 мг + 25 мг и амлодипин + валсартан в дозе 10 мг + 320 мг соответственно. Частота отмены терапии вследствие развития гипокалиемии составляла 0,2% (1 пациент) в группах препарата и амлодипин + гидрохлоротиазид. У пациентов, получавших лечение препаратом, гиперкалиемия (содержание калия в плазме крови более 5,7 ммоль /л) отмечалась в 0,4% случаев (по сравнению с 0,20,7% на фоне применения двойных комбинаций). При применении препарата в контролируемом исследовании взаимопротивоположные эффекты валсартана в дозе 320 мг в сутки и гидрохлоротиазида в дозе 25 мг в сутки на содержание калия в сыворотке крови практически уравновешивали друг друга у многих пациентов. В остальных случаях у пациентов отмечалась либо гипо-, либо гиперкалиемия. При применении препарата необходимо проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови.
Другие метаболические нарушения. Тиазидные диуретики могут нарушать толерантность к глюкозе и повышать плазменные концентрации холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты.
При применении тиазидных диуретиков возможно снижение выведения кальция, приводящее к развитию умеренной гиперкальциемии. Выраженная гиперкальциемия на фоне терапии препаратом может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Некоторые побочные эффекты препарата, в т.ч. головокружение или зрительные нарушения, могут отрицательно влиять на способность управлять автотранспортом и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.