Апиксабан

Апиксабан является мощным прямым ингибитором фактора свертывания крови Xa. Апиксабан избирательно и обратимо блокирует активный центр фермента. Апиксабан предназначен для перорального использования. Не требуется наличия антитромбина III для реализации антитромботического действия апиксабана. Апиксабан ингибирует связанный и свободный фактор свертывания крови Xa. Также апиксабан угнетает активность протромбиназы. Апиксабан прямого непосредственного воздействия на агрегацию тромбоцитов не оказывает, но ингибирует агрегацию тромбоцитов, которая индуцирована тромбином, опосредованно. Апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов за счет угнетения активности фактора свертывания крови Xa. В результате ингибирования фактора свертывания крови Xa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновое время, увеличивается международное нормализованное отношение. Изменения данных показателей системы свертывания крови при использовании апиксабана в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны. Поэтому не рекомендуется их применение для оценки фармакодинамической активности апиксабана. Угнетение апиксабаном активности фактора свертывания крови Xa доказано при помощи хромогенного теста с применением гепарина Rotachrom. Изменение активности ингибирования фактора свертывания крови Xa прямо пропорционально увеличению плазменное концентрации апиксабана, при этом при достижении максимальной концентрации апиксабана в сыворотке крови наблюдаются максимальные значения активности ингибирования фактора свертывания крови Xa. Линейная зависимость между активностью ингибирования фактора свертывания крови Xa и концентрацией апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения активности ингибирования фактора свертывания крови Xa при изменении концентрации и дозы апиксабана менее вариабельны и более выражены, чем показатели свертывания крови. У больных, которые получают апиксабан после планового эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава, отношение максимального и минимального уровня активности ингибирования фактора свертывания крови Xa в интервале между приемом доз апиксабана не превышает 1,6. У больных, которые получают апиксабан по поводу терапии тромбоза глубоких вен и профилактики рецидивов тромбозов глубоких вен, отношение максимального и минимального уровня активности ингибирования фактора свертывания крови Xa в интервале между приемом доз апиксабана составляет менее 2,2. У больных, которые получают апиксабан по поводу системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий и профилактики инсульта, отношение максимального и минимального уровня активности ингибирования фактора свертывания крови Xa в интервале между приемом доз апиксабана составляет менее 1,7. При лечении апиксабаном не требуется проведения рутинного контроля его антикоагуляционного эффекта, но выполнение количественного калиброванного теста активности ингибирования фактора свертывания крови Xa может быть полезным в случаях, когда информация о наличии апиксабана в плазме крови может быть полезна для принятия решения о продолжении лечения. На фоне использования апиксабана при сравнении с варфарином отмечается меньшее число кровотечений, в том числе внутричерепное кровоизлияние.

При применении апиксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день для профилактики венозной тромбоэмболии у больных после планового эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава максимальная концентрация апиксабана в плазме крови составляла в среднем 77 нг/мл (от 41 до 146 нг/мл), минимальная концентрация апиксабана в плазме крови составляла в среднем 51 нг/мл (от 23 до 109 нг/мл), максимальная активность ингибирования апиксабаном фактора свертывания крови Xa составляла в среднем 1,3 IU/мл (от 0,67 до 2,4 IU/мл ), минимальная активность ингибирования апиксабаном фактора свертывания крови Xa составляла в среднем 0,84 IU/мл (от 0,37 до 1,8 IU/мл).

При применении апиксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день для профилактики инсультов и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий максимальная концентрация апиксабана в плазме крови составляла в среднем 123 нг/мл (от 69 до 221 нг/мл), минимальная концентрация апиксабана в плазме крови составляла в среднем 79 нг/мл (от 34 до 162 нг/мл), максимальная активность ингибирования апиксабаном фактора свертывания крови Xa составляла в среднем 1,8 IU/мл (от 1,0 до 3,3 IU/мл), минимальная активность ингибирования апиксабаном фактора свертывания крови Xa составляла в среднем 1,2 IU/мл (от 0,51 до 2,4 IU/мл).

При применении апиксабана в дозе 5 мг 2 раза в день для профилактики инсультов и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий максимальная концентрация апиксабана в плазме крови составляла в среднем 171 нг/мл (от 91 до 321 нг/мл), минимальная концентрация апиксабана в плазме крови составляла в среднем 103 нг/мл (от 41 до 230 нг/мл), максимальная активность ингибирования апиксабаном фактора свертывания крови Xa составляла в среднем 2,6 IU/мл (от 1,4 до 4,8 IU/мл), минимальная активность ингибирования апиксабаном фактора свертывания крови Xa составляла в среднем 1,5 IU/мл (от 0,61 до 3,4 IU/мл).

При применении апиксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день для лечения тромбоэмболии максимальная концентрация апиксабана в плазме крови составляла в среднем 67 нг/мл (от 30 до 153 нг/мл), минимальная концентрация апиксабана в плазме крови составляла в среднем 32 нг/мл (от 11 до 90 нг/мл), максимальная активность ингибирования апиксабаном фактора свертывания крови Xa составляла в среднем 1,1 IU/мл (от 0,47 до 2,4 IU/мл), минимальная активность ингибирования апиксабаном фактора свертывания крови Xa составляла в среднем 0,51 IU/мл (от 0,17 до 1,4 IU/мл).

При применении апиксабана в дозе 5 мг 2 раза в день для лечения тромбоэмболии максимальная концентрация апиксабана в плазме крови составляла в среднем 132 нг/мл (от 59 до 302 нг/мл), минимальная концентрация апиксабана в плазме крови составляла в среднем 63 нг/мл (от 22 до 177 нг/мл), максимальная активность ингибирования апиксабаном фактора свертывания крови Xa составляла в среднем 2,1 IU/мл (от 0,93 до 4,8 IU/мл), минимальная активность ингибирования апиксабаном фактора свертывания крови Xa составляла в среднем 1,0 IU/мл (от 0,35 до 2,8 IU/мл).

При применении апиксабана в дозе 10 мг 2 раза в день для лечения тромбоэмболии максимальная концентрация апиксабана в плазме крови составляла в среднем 251 нг/мл (от 111 до 572 нг/мл), минимальная концентрация апиксабана в плазме крови составляла в среднем 120 нг/мл (от 41 до 335 нг/мл), максимальная активность ингибирования апиксабаном фактора свертывания крови Xa составляла в среднем 4,0 IU/мл (от 1,8 до 9,1 IU/мл), минимальная активность ингибирования апиксабаном фактора свертывания крови Xa составляла в среднем 1,9 IU/мл (от 0,65 до 5,3 IU/мл).

Апиксабан быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приеме в дозах до 10 мг абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50 %. Максимальная концентрация апиксабана достигается в течение 3 — 4 часов после приема внутрь. Прием пищи не оказывает действия на значения показателей максимальной концентрации и площади под кривой концентрация — время апиксабана. Для доз до 10 мг фармакокинетика апиксабана имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах более 25 мг отмечается ограничение всасывания препарата, в результате чего снижается его биодоступность. Показатели метаболизма апиксабана характеризуются умеренной или низкой внутрииндивидуальной и межиндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют соответственно примерно 30 % и примерно 20 %). С белками плазмы крови человека апиксабана связывается примерно на 87 %. Объем распределения апиксабана составляет примерно 21 литра. Апиксабан метаболизируется в основном путем гидроксилирования по 3-оксопиперидиниловому остатку и о-деметилирования. Апиксабан преимущественно метаболизируется при участии изоферментов CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени в метаболизме апиксабана участвуют изоферменты CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2J2. Также апиксабан является субстратом P-гликопротеина, транспортных белков, белка резистентности рака молочной железы. Активные циркулирующие в кровотоке метаболиты апиксабана отсутствуют. Неизмененный апиксабан является основным веществом, которое циркулирует в сыворотке крови человека. Примерно 25 % принятой дозы апиксабана выводится в виде метаболитов. Основным путем выведения апиксабана является кишечник. Почечное выведение апиксабана составляет примерно 27 % от его общего клиренса. Период полувыведения апиксабана составляет около 12 часов. Общий клиренс апиксабана составляет примерно 3,3 л/ч.

У пожилых пациентов (старше 65 лет) отмечались более высокие значения плазменной концентрации апиксабана, чем у более молодых пациентов: среднее значение площади под кривой концентрация — время было примерно на 32 % выше.

Результаты, которые получены в рамках исследований I фазы, указывают на отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров апиксабана между представителями европеоидной, негроидной и монголоидной рас. Результаты анализов фармакокинетических параметров в различных популяциях, которые были выполнены в рамках программы клинических исследований апиксабана, включавших больных, которые получали апиксабан после планового эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава, в целом соответствуют результатам исследований I фазы.

У женщин экспозиция апиксабана была на 18 % выше, чем у мужчин.

У пациентов с массой тела более 120 кг содержание апиксабана в сыворотке крови было примерно на 30 % меньше, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг; у больных с массой тела менее 50 кг содержание апиксабана в сыворотке крови было примерно на 30 % выше, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг.

Исследований апиксабана при активной патологии гепатобилиарной системы и тяжелой печеночной недостаточности не проводили. Не было выявлено значимых изменений фармакодинамических и фармакокинетических параметров при однократном применении апиксабана в дозе 5 мг у больных с легкой и средней печеночной недостаточностью (классы A и B по классификации Чайлд-Пью) при сравнении со здоровыми добровольцами. Изменения активности ингибирования фактора свертывания крови Xa и международного нормализованного отношения у здоровых добровольцев и пациентов с легкой и средней печеночной недостаточностью и были сопоставимы.

Исследований апиксабана у больных, находящихся на диализе, или с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин не проводили. Нарушение функционального состояния почек не оказывает действия на максимальную концентрацию апиксабана. Но отмечалось увеличение содержания апиксабана, которое коррелировало со степенью снижения функции почек, оценивавшейся по значениям клиренса креатинина. У пациентов с легким (клиренс креатинина составляет от 51 мл/мин до 80 мл/мин), средним (клиренс креатинина составляет от 30 мл/мин до 50 мл/мин), тяжелым (клиренс креатинина составляет от 15 мл/мин до 29 мл/мин) нарушением функции почек значения площади под кривой концентрация — время апиксабана в сыворотке крови возрастали соответственно на 16 %, 29 % и 44 % при сравнении с лицами, которые имели нормальные значения клиренса креатинина. При этом нарушение функционального состояния почек не оказывало очевидного воздействия на взаимосвязь между содержанием апиксабана в сыворотке крови и его активностью ингибирования фактора свертывания крови Xa.

Зависимость между фармакодинамическими и фармакокинетическими параметрами (включая активность ингибирования фактора свертывания крови Xa, протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, международное нормализованное отношение) апиксабана и его содержанием в сыворотке крови была изучена для широкого (от 0,5 мг до 50 мг) диапазона доз препарата. Установлено, что зависимость между концентрацией апиксабана и активностью фактора свертывания крови Xa наилучшим образом описывается с применением линейной модели. Зависимость фармакодинамических и фармакокинетических параметров апиксабана, которая оценивалась у пациентов, получавших апиксабан в клинических исследованиях II и III фазы, соответствовала таковой у здоровых добровольцев.

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые имеют один или несколько факторов риска (таких, как транзиторная ишемическая атака или инсульт в анамнезе, артериальная гипертензия, возраст 75 лет и старше, хроническая сердечная недостаточность, которая сопровождается симптомами (II функциональный класс и выше по классификации NYHA), сахарный диабет), исключение составляют больные с с искусственными клапанами сердца или умеренно выраженным и тяжелым митральным стенозом; профилактика венозной тромбоэмболии у больных после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава; терапия и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии.

Гиперчувствительность; тяжелые нарушения функции печени; заболевания печени, которые сопровождаются клинически значимым риском развития кровотечений и нарушениями в системе свертывания крови; клинически значимое кровотечение; состояния, которые характеризуются повышенным риском кровотечений (включая врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови, бактериальный эндокардит, обострения язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, тромбоцитопатии, тромбоцитопении, геморрагический инсульт в анамнезе, тяжелую неконтролируемую артериальную гипертензию, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном или спинном мозге, а также на органе зрения); пациенты, находящиеся на диализе; нарушение функции почек с клиренсом креатинина меньше 15 мл/мин; совместное использование с препаратами, которые могут привести к развитию серьезных кровотечений, включая нефракционированные гепарины, любые антикоагулянтные препараты, производные гепарина (фондапаринукс), низкомолекулярные гепарины (далтепарин, эноксапарин), пероральные антикоагулянты (ривароксабан, варфарин, дабигатран), кроме тех ситуаций, когда больной переводится на лечение или с лечения апиксабаном, или если нефракционированный гепарин назначается в дозах, которые необходимы для поддержания проходимости артериального или центрального венозного катетера; период грудного вскармливания (данные о использовании препарата отсутствуют); беременность (данные о использовании препарата отсутствуют); возраст до 18 лет (данные о использовании препарата отсутствуют); врожденный дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, непереносимость лактозы (для лекарственных форм, содержащих лактозу).

Использование апиксабана противопоказано при беременности и кормлении грудью. Есть лишь ограниченные сведения об использовании апиксабана у женщин во время беременности. Не обнаружено токсичности апиксабана в отношении репродуктивной функции во время доклинических исследований. Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях на животных. На время терапии апиксабаном необходимо прекратить кормление грудью. В исследованиях на крысах уровень апиксабана в грудном молоке был во много раз выше такового в сыворотке крови (максимальная концентрация приблизительно в 8 раз выше, площадь под кривой концентрация — время приблизительно в 30 раз выше), что может указывать на активны транспорт апиксабана в грудное молоко. Нет сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека. Не может быть исключен риск для младенцев, которые находятся на грудном вскармливании.

Симптомы. При передозировке апиксабаном возрастает риск развития кровотечений. Апиксабан принимался внутрь здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг в сутки в течение от 3 до 7 дней (50 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней или 25 мг 2 раза в сутки в течение одной недели) в рамках контролируемых клинических исследований, при этом клинически значимых нежелательных реакций не отмечалось.

Лечение. При передозировке апиксабаном можно рассмотреть вопрос об использовании активированного угля. При применении здоровыми добровольцами активированного угля через 2 и 6 часов после приема апиксабана внутрь в дозе 20 мг, площадь под кривой концентрация — время для апиксабана снижалась соответственно на 50 % и 27 %, период полувыведения апиксабана уменьшался с 13,4 часов соответственно до 5,3 и 4,9 часов, максимальная концентрация апиксабана в сыворотке крови не изменялась. Не ожидается, что использование гемодиализа при передозировке апиксабаном будет эффективной мерой. Антидот не известен.

Апиксабан принимается внутрь, вне зависимости от приема пищи. При пропуске приема апиксабана необходимо принять его как можно скорее, а в дальнейшем продолжить применение 2 раза в сутки в соответствии с исходной схемой.

После планового эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава: 2,5 мг 2 раза в сутки (первый прием через 12 — 24 часа после операции), рекомендуемая продолжительность терапии при эндопротезировании тазобедренного сустава составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава — от 10 до 14 дней.

У пациентов с фибрилляцией предсердий: по 5 мг два раза в сутки; дозу апиксабана снижают до 2,5 мг два раза в сутки при наличии двух или более факторов: масса тела 60 кг и менее, возраст 80 лет и старше, концентрация креатинина в плазме крови 1,5 мг/дл и более (133 мкмоль/л).

Тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии: по 10 мг два раза в сутки в течение 7 дней, далее 5 мг 2 раза в сутки; длительность терапии устанавливается строго индивидуально с учетом соотношения риска развития клинически значимых кровотечений и ожидаемой пользы; решение о продолжительности лечения должно основываться на оценке наличия и обратимости факторов, которые предрасполагают к рецидиву (то есть травма, предшествующее хирургическое вмешательство, период иммобилизации и так далее), а также проявлений тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легочной артерии, составляя, как минимум, 3 месяца.

Профилактика рецидивов тромбоэмболии легочной артерии, тромбоза глубоких вен: по 2,5 мг два раза в сутки после как минимум 6 месяцев лечения тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии.

Необходимо с осторожностью применять апиксабан пациентами с легкой и средней печеночной недостаточностью (класса A или B по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекции дозы не требуется. Не рекомендуется использование апиксабана у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Не требуется коррекции дозы апиксабана при нарушении функционального состояния почек легкой, средней или тяжелой степени со снижением клиренса креатинина до 15 мл/мин. У больных с нарушением функционального состояния почек тяжелой степени с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин, а также у больных, которые находятся на диализе, использование апиксабана не рекомендуется.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы апиксабана не требуется (за исключением использования при фибрилляции предсердий).

Не требуется коррекции дозы апиксабана в зависимости от массы тела больного (за исключением использования при фибрилляции предсердий).

Не требуется коррекции дозы апиксабана в зависимости от пола, расы или этнического происхождения пациента.

Перевод с парентеральных антикоагулянтов на апиксабан и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного применения отменяемого препарата, при этом очередную дозу отменяемого препарата принимать не нужно.

Перевод пациентов с лечения варфарином или прочими антагонистами витамина К на лечение апиксабаном необходимо проводить при значении международного нормализованного отношения у пациента ниже 2,0.

При переводе пациентов с лечения апиксабаном на варфарин или прочие антагонисты витамина К необходимо продолжать лечение апиксабаном в течение 2 суток после приема первой дозы варфарина или прочих антагонистов витамина К. Через 2 суток необходимо проконтролировать международное нормализованное отношение перед применением следующей дозы апиксабана. Совместное применение варфарина (или прочего антагониста витамина К) и апиксабана необходимо продолжать до достижения международного нормализованного отношения 2,0 или более. При достижении международного нормализованного отношения 2,0 или более применение апиксабана необходимо прекратить.

Апиксабан необходимо отменить как минимум за 2 суток до инвазивной процедуры или плановой операции с предполагаемым средним или высоким риском развития клинически значимого или угрожающего жизни кровотечения. Апиксабан необходимо отменить как минимум за сутки до инвазивной процедуры или плановой операции с предполагаемым низким риском развития кровотечения или возможным кровотечением некритичной локализации, которое возможно легко контролировать. При невозможности отложить процедуры необходимо соблюдать особую осторожность, учитывая повышенный риск развития кровотечения. Также необходимо оценить соотношение рисков отдаления сроков операции и развития кровотечения. Обычно не требуется использования «терапии моста» при неклапанной фибрилляции предсердий в течении 1 — 2 суток после отмены апиксабана перед оперативными вмешательствами. После хирургического вмешательства лечение апиксабаном должно быть возобновлено немедленно по достижении адекватного гемостаза. Во время проведения кардиоверсии пациенты могут продолжать прием апиксабана.

При временном перерыве в терапии апиксабаном (преднамеренном или случайном) возрастает риск тромбоза. Пациентов следует проинструктировать о необходимости избегать перерывов в терапии апиксабаном. При временной остановке антикоагуляционного лечения по любым причинам оно должно быть возобновлено как можно скорее.

У больных с состояниями, которые требуют использования монотерапии или лечения совместно двумя антиагрегантными лекарственными средства, а так же у пациентов с фибрилляцией предсердий необходимо тщательно оценить соотношения пользы и риска до начала совместного использования с апиксабаном.

У больных высокого риска после острого коронарного синдрома с наличием множественных некардиальных и кардиальных сопутствующих патологий при одновременном использовании апиксабана и ацетилсалициловой кислоты или клопидогрела было и ацетилсалициловой кислоты показано значительное увеличение риска развития кровотечения при сравнении с плацебо.

При применении апиксабана, как и других антикоагулянтов, необходим тщательный контроль пациентов на предмет развития кровотечений. Прием апиксабана необходимо отменить при развитии тяжелых кровотечений. При развитии осложнения в виде кровотечения лечение апиксабаном должно быть остановлено; также следует установить источник кровотечения. Из возможных вариантов остановки кровотечения могут быть рассмотрены трансфузия свежезамороженной плазмы или хирургический гемостаз, при жизнеугрожающих состояниях, которые невозможно контролировать при помощи вышеперечисленных методов, следует рассмотреть вопрос о введении рекомбинантного фактора свертывания крови VIIа, хотя опыта использования этого фактора свертывания крови у больных, которые принимают апиксабан, в настоящий момент нет.

Отмена лечения антикоагулянтами, включая апиксабан, перед инвазивной процедурой или хирургическим вмешательством, при активном кровотечении может увеличивать риск развития тромбозов. Необходимо избегать продолжительной отмены лечения и, если необходимо временно прекратить прием апиксабана, то его следует возобновить как можно скорее.

В рамках клинических исследований апиксабан не применялся у пациентов, которые перенесли неотложные оперативные вмешательства по поводу перелома шейки бедра, таким образом, не изучалась безопасность и эффективность использования апиксабана у данной категории пациентов.

Не рекомендуется использование апиксабана при заболеваниях печени, которые сопровождаются клинически значимым риском развития кровотечений и нарушениями в системе свертывания крови.

Ограничен опыт использования апиксабана с тромболитическими агентами для купирования острого ишемического инсульта.

Апиксабан необходимо с осторожностью использовать у больных с нарушением функционального состояния печени средней и легкой степени тяжести (классы А или В по классификации Чайлд-Пью).

При выполнении эпидуральной либо спинальной анестезии или диагностической пункции данных областей у больных, которые принимают антитромботические лекарственные препараты для профилактики тромбоэмболий, существует риск развития спинальных или эпидуральных гематом, которые могут являться причиной необратимых или стойких параличей. Этот риск может возрастать еще больше при параллельном применении других лекарственных препаратов, которые оказывают влияние на гемостаз, или при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде. Как минимум за 5 часов до введения первой дозы апиксабана должны быть удалены установленные субарахноидальные или эпидуральные катетеры. У пациентов с установленным эпидуральным или интратекальным катетером клинический опыт использования апиксабана отсутствует. При необходимости данной ситуации, основываясь на особенностях фармакокинетики апиксабана, необходим перерыв в 20 — 30 часов (то есть 2 периода полувыведения) между последней принятой дозой апиксабана и удалением катетера, то есть, до удаления катетера должна быть пропущена как минимум одна доза апиксабана. Такое же повышение риска может наблюдаться при выполнении многократных или травматичных пункций субарахноидального или эпидурального пространств. Необходимо часто контролировать пациентов на предмет развития симптомов нарушений функции нервной системы (например, нарушения функционального состояния кишечника или мочевого пузыря, слабость и онемение нижних конечностей). Необходимо выполнение экстренного обследования и лечения при развитии данных нарушений. До выполнения вмешательств на субарахноидальном или эпидуральном пространстве у пациентов, которые получают антикоагулянты, включая для профилактики тромбозов, необходимо оценить соотношение потенциальной пользы и рисков.

Не изучалась эффективность и безопасность применения апиксабана у больных с искусственными клапанами сердца с фибрилляцией предсердий и без нее. Не рекомендуется использование апиксабана для этой группы пациентов. Не рекомендуется заменять лечение нефракционированным гепарином на апиксабан в период инициации терапии пациентов с тромбоэмболией легочной артерии с нестабильной гемодинамикой, возможным проведением тромбэктомии или тромболизиса легочной артерии.

Необходима осторожность при совместном использовании апиксабана с нестероидными противовоспалительными препаратами (включая с ацетилсалициловую кислоту), так как данные препараты повышают риск развития кровотечений.

Апиксабан необходимо с осторожностью использовать у пациентов, которые получают системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как азоловые противогрибковые препараты (кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол), ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (например, ритонавир).

Апиксабан необходимо с осторожностью использовать у пациентов, которые получают мощные индукторы изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоином, препараты зверобоя продырявленного).

Апиксабан не оказывает существенного воздействия на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами.

нервная система и органы чувств: субарахноидальные кровоизлияния, внутричерепные кровоизлияния, кровоизлияния в спинномозговой канал, субдуральные гематомы, спинальная гематома, кровоизлияния в ткани глазного яблока (включая кровоизлияние в конъюнктиву);

дыхательная система: кровохарканье, носовое кровотечение, кровотечения в органы дыхательной системы (включая легочное альвеолярное кровотечение, глоточное и гортанное кровотечение);

пищеварительная система: ректальное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение (включая рвоту с примесью крови, мелену), кровотечение из десен, наличие неизмененной крови в кале, геморроидальное кровотечение, ретроперитонеальное кровоизлияние, кровотечение в ротовую полость, положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь;

мочеполовая системы: гематурия, межменструальные вагинальные кровотечения, урогенитальные кровотечения;

сердечно-сосудистая система: другие виды кровотечений, гематомы, кровотечение в брюшную полость;

иммунная система: гиперчувствительность (включая реакции лекарственной гиперчувствительности, такие как анафилактические реакции, кожная сыпь аллергический отек);

прочие: закрытая травма, травматическое кровотечение, кровотечение в месте введения, кровотечение после проведения процедуры, кровоизлияние в области разреза.

сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): артериальная гипотензия (включая гипотензию во время процедуры), кровотечение (включая гематому, вагинальные и уретральные кровотечения), анемия (включая послеоперационную и постгеморрагическую, сопровождающуюся соответствующими изменениями результатов лабораторных исследований), тромбоцитопения (включая снижение числа тромбоцитов);

дыхательная система: носовое кровотечение, кровохарканье;

орган зрения: кровоизлияния в ткани глазного яблока (включая кровоизлияние в конъюнктиву);

иммунная система: гиперчувствительность;

пищеварительная система: тошнота, желудочно-кишечное кровотечение (включая рвоту с примесью крови, мелену), ректальное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале, кровотечение из десен, патологические изменения функциональных проб печени, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы, повышение активности трансаминаз, включая повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы;

мочевыделительная система: гематурия (включая соответствующие изменения результатов лабораторных исследований);

опорно-двигательная система: мышечное кровоизлияние;

прочие: закрытая травма, наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (включая гематому в области разреза), кровотечения и кровоизлияния после выполнения инвазивных процедур (включая гематому после процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в месте установки катетера и в области пункции сосуда), кровотечение во время оперативного вмешательства.

сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): гематомы, перикардиальное кровотечение, кровотечение в брюшную полость, другие виды кровотечений, геморрагический шок, геморрагический диатез, геморрагическая анемия, спонтанное развитие гематом;

нервная система и органы чувств: геморрагический инсульт, черепно-мозговые кровоизлияния, экстрадуральная гематома, субдуральное кровотечение, кровоизлияние в конъюнктиву, кровоизлияния в сетчатку, склеру, стекловидное тело, кровоизлияния в ткани глазного яблока, ушные кровотечения;

дыхательная система: кровохарканье, носовое кровотечение, легочное альвеолярное кровотечение;

пищеварительная система: кровотечение из десен, наличие неизмененной крови в кале, ректальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, кровавая рвота, желудочно-кишечное кровотечение, мелена, кровотечение из язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, анальное кровотечение, положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь, кровотечение в ротовую полость, синдром Мэлори-Вейса, гематомы брюшной стенки, желудочное кровотечение, кровотечение в тонком кишечнике;

опорно-двигательная система: кровоизлияние в мышцы;

кожные покровы: кровотечение из кожных покровов, кровоподтек, петехия, повышенная склонность к кровотечениям, пурпура, кровотечение из кожных язв, кровяная мозоль;

мочеполовая система: гематурия, кровотечения мочевыводящей системы, вагинальные кровотечения, гиперменорея, метроррагия, гематома почки, маточное кровотечение, менометроррагия, генитальные кровотечения, гематоспермия, кровоизлияния в молочную железу, маточные кровотечения после наступления менопаузы, наличие крови в моче, скрытая кровь, наличие эритроцитов в моче;

прочие: гематома в месте проведения пункции сосуда, гематома в месте проведения инъекции, кровотечение из раны, кровотечение в месте инъекции, травматическая гематома, гематома в месте проведения инфузии, сосудистая псевдоаневризма, периорбитальная гематома, подкожная гематома, гематурия после проведения процедуры, гематома во время и после проведения процедуры.

При совместном использовании апиксабана и рифампицина (мощный индуктором Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4) снижалось среднее значение максимальной концентрации и площади под кривой концентрация — время апиксабана соответственно примерно на 42 и 54 %. Вероятно, совместное использование апиксабана с другими мощными индукторами P-гликопротеина и изофермента CYP3A4 (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, препаратами зверобоя продырявленного и другими) также может приводить к уменьшению плазменной концентрации апиксабана (приблизительно на 50 %). Коррекции дозы апиксабана при его совместном применении с лекарственными препаратами данной группы не требуется при назначении по следующим показаниям: профилактика инсультов и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, профилактика тромбоэмболии после эндопротезирования суставов, профилактика рецидивов тромбоэмболии легочной артерии, тромбоза глубоких вен; но при совместном применении апиксабана с данными лекарственными препаратами необходима с осторожность. Во время использования апиксабана для терапии тромбоэмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен совместное использование апиксабана и мощных индукторов P-гликопротеина и изофермента CYP3A4 не рекомендуется.

При совместном использовании апиксабана и кетоконазола (один раз в сутки 400 мг), который является мощным ингибитором P-гликопротеина и изофермента CYP3A4, возрастает среднее значение максимальной концентрации в 1,6 раза и среднее значение площади под кривой концентрация — время апиксабана в 2 раза. Коррекции дозы апиксабана при его совместном использовании с кетоконазолом не требуется, но апиксабан должен использоваться с осторожностью у больных, которые получают системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (в частности кетоконазол), или другими мощными ингибиторами P-гликопротеина и изофермента CYP3A4. Лекарственные средства, которые не являются мощными ингибиторами P-гликопротеина и изофермента CYP3A4 (например, напроксен, дилтиазем, верапамил, амиодарон, хинидин и другие), вероятно, в меньшей степени увеличат концентрацию апиксабана в сыворотке крови. Так дилтиазем (слабый ингибитор P-гликопротеина и умеренный ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 360 мг один раз в сутки, приводил к увеличению средних значений максимальной концентрации в 1,3 раза и средних значений площади под кривой концентрация — время апиксабана в 1,4 раза; напроксен (ингибитор P-гликопротеина) при использовании в дозе 500 мг у здоровых добровольцев вызывал увеличение средних значений максимальной концентрации и площади под кривой концентрация — время апиксабана соответственно в 1,6 и 1,5 раза. При этом увеличивались значения показателей свертывающей системы крови (протромбиновое время, международное нормализованное отношение, активированное частичное тромбопластиновое время). Но при этом не наблюдалось действия напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также клинически значимого увеличения времени кровотечения. Коррекции дозы апиксабана при совместном использовании с умеренными ингибиторами P-гликопротеина или/ изофермента CYP3A4 не требуется.

При совместном использовании апиксабана и клопидогрела (в дозе 75 мг один раз в сутки) или при совместном использовании ацетилсалициловой кислоты (162 мг один раз в сутки) и клопидогрела (75 мг) или прасугреля (60 мг с дальнейшей дозой 10 мг один раз в день) в первой фазе клинического исследования не увеличивалось время кровотечения, а также не угнеталась (в более выраженной степени) агрегация тромбоцитов при сравнении с использование этих антиагрегантов в монотерапии. Увеличение показателей системы свертывания крови (протромбиновое временя, активированное частичное тромбопластиновое время, международное нормализованное отношение) соответствовало эффектам апиксабана при использовании в монотерапии.

При совместном применении апиксабана (в дозе 5 мг однократно) и эноксапарина (в дозе 40 мг однократно) отмечался аддитивный эффект данных лекарственных препаратов на активность фактора свертывания крови Xa.

Признаков фармакодинамического или фармакокинетического взаимодействия апиксабана и ацетилсалициловой кислоты (в дозе 325 мг один раз в сутки) у здоровых людей не отмечено.

Несмотря на результаты, которые были получены у здоровых добровольцев, некоторые чувствительные больные могут иметь более выраженное фармакокинетическое взаимодействие между ингибиторами агрегации тромбоцитов и апиксабаном.

Не рекомендуется совместно использовать лекарственные средства, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, например, производные гепарина (в том числе низкомолекулярные гепарины) или нефракционированный гепарин, антагонисты рецепторов к гликопротеинам IIb/IIIa, олигосахариды, которые ингибируют фактор свертывания крови Xa (например, фондапаринукс), тромболитические лекарственные препараты, прямые ингибиторы тромбина II (например, дезирудин), декстран, дипиридамол, сульфинпиразон, антагонисты витамина К и прочие антикоагулянты для приема внутрь. Следует знать, что нефракционированный гепарин возможно использовать в дозах, которые необходимы для поддержания проходимости артериального или центрального венозного катетера. У больных после планового эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава не рекомендуется совместное применение апиксабана и других антитромботических лекарственных средств или других антиагрегантов.

Совместное использование апиксабана с одним или двумя антиагрегантами у пациентов с фибрилляцией предсердий увеличивало риск кровотечений, поэтому следует проводить оценку пользы и риска и обеспечивать контроль пациентов при назначении такого лечения.

Отмечено статистически значимое увеличение риска кровотечений при совместном использовании апиксабана и ацетилсалициловой кислоты или тройного антитромботического лечения (комбинации апиксабана, клопидогрела, ацетилсалициловой кислоты) у больных с острым коронарным синдромом, которые имеют множественные некардиальные и кардиальные сопутствующие болезни.

Не было выявлено клинически значимого фармакодинамического или фармакокинетического взаимодействия апиксабана при совместном применении с фамотидином или атенололом. Совместное использование апиксабана (в дозе 10 мг) и атенолола (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений фармакокинетических параметров апиксабана, но оно сопровождалось уменьшение средних значений максимальной концентрации и площади под кривой концентрация — время апиксабана соответственно на 18 и 15 % при сравнении с применение в монотерапии. Совместное использование апиксабана (в дозе 10 мг) и фамотидина (в дозе 40 мг) не оказывало действия на значения максимальной концентрации и площади под кривой концентрация — время апиксабана.

В исследованиях in vitro апиксабан не угнетал активность изоферментов CYP2A6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP3A4, CYP2D6 (ингибирующая концентрация более 45 мкмоль/л) и слабо подавлял активность изофермента CYP2C19 (ингибирующая концентрация более 20 мкмоль/л) в концентрации, которая значительно превышают максимальную концентрацию апиксабана в сыворотке крови при его клиническом использовании. В концентрациях до 20 мкмоль/л апиксабан не является индуктором изоферментов CYP2B6, CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5. Поэтому ожидается, что при совместном использовании апиксабан не будет оказывать действие на клиренс лекарственных средств, которые метаболизируются данными изоферментами. Также апиксабан в значимой степени не ингибирует активность P-гликопротеина.

Апиксабан в значимой степени не изменял параметры фармакокинетики напроксена, дигоксина, атенолола в исследованиях у здоровых добровольцев.

Прием активированного угля снижает воздействие апиксабана.

Совместное использование с тромболитическими агентами для купирования острого ишемического инсульта; легкая и средняя печеночная недостаточность; выполнение спинальной или эпидуральной анестезии, выполнение спинальной или эпидуральной пункции; оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра; совместное использование с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (включая азоловые противогрибковые средства (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол), ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (например, ритонавир); совместное использование с мощными индукторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (фенитоин, рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, препаратами зверобоя продырявленного); совместное использование с нестероидными противовоспалительными препаратами (включая ацетилсалициловую кислоту).