Апрепитант

Селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина-1 (НК) субстанции Р; избирательность связывания с НК-рецепторами примерно в 3 тыс. раз выше, чем для др. ферментов, переносчиков ионных каналов и участков рецепторов, включая дофаминовые и серотониновые рецепторы. Предупреждает развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими ЛС (в т.ч. цисплатином), за счет центрального механизма действия: проникает в головной мозг и связывается с мозговыми НК-рецепторами, ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также усиливает при этом противорвотное действие ондансетрона и дексаметазона.

Биодоступность при пероральном приеме - 60-65%, TСmax - 4 ч. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность апрепитанта. Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз - нелинейна. После перорального приема в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут во 2-ой и 3-й дни AUC - 19.5 мкг/ч/мл в 1-й день и 20.1 мкг/ч/мл на 3-й день; Сmax - 1.5 мкг/мл и 1.4 мкг/мл в 1-й и 3-й дни соответственно, TСmax - 4 ч. Связь с белками - более 95%. Проникает через ГЭБ. Подвергается интенсивному метаболизму в печени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием CYP3A4 и небольшая часть - под действием CYP1A2 и CYP2C19 (CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1 в метаболизме не участвуют). Клиренс - 60-84 мл/мин. T1/2 - 9-13 ч. Выводится главным образом в виде метаболитов с калом (86%) и с мочой (5%). После перорального приема разовой дозы 125 мг в 1-й день и 80 мг 1 раз в день во 2-й и 5-й дни AUC у пожилых лиц (старше 65 лет) на 21% больше в 1-й день и на 36% больше на 5-й день; Сmax - на 10% выше в 1-й день и на 24% - на 5-й день соответственно (что не является клинически значимым). У пациентов с печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) после приема разовой дозы 125 мг в 1-й день и 80 мг в день во 2-й и 3-й дни AUC на 11% меньше в 1-й день и на 36% ниже на 3-й день. У пациентов с умеренной печеночной педостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) AUC на 10% больше в 1-й день и на 18% больше на 3-й день. Клинически незначимы. При тяжелой ХПН AUC для суммарного апрепитанта (как связанного, так и не связанного с белками) снижается на 21%, а Сmax - на 32%.

У пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, AUC для суммарного апрепитанта снижается на 42%, а Сmax - на 32%. В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками у пациентов с ХПН, AUC фармакологически активного несвязанного препарата не отличается от таковой у здоровых лиц. Гемодиализ, проведенный через 4 и 48 ч после приема препарата, не оказывает значимого влияния на фармакокинетику апрепитанта (в диализате обнаруживается менее 0.2% дозы препарата). После однократного перорального приема в дозе 125 мг, Сmax у женщин на 16% выше, чем у мужчин, а Т1/2 - на 25% меньше; значимых различий ТCmах между женщинами и мужчинами не отмечалось.

Предупреждение острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызванных высоко- или умеренно-эметогенными противоопухолевыми ЛС (в комбинации с др. противорвотными препаратами).

Гиперчувствительность, одновременный прием с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом; тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга), беременность, период лактации, детский возраст (безопасность и эффективность не установлена).

С осторожностью. Одновременный прием варфарина и др. ЛС, метаболизм которых происходит главным образом с участием CYP3A4.

Внутрь, не зависимо от приема пищи, в течение 3 дней в комбинации с ГКС и антагонистами 5-НТ3-рецепторов. Рекомендуемая доза - 125 мг за 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 мг 1 разв день утром во 2-й и 3-й дни.

Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности, у пожилых пациентов, при печеночной недостаточности легкой и умеренной степени выраженности, при почечной недостаточности (в т.ч. тяжелой с КК менее 30 мл/мин, а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе) не требуется.

Наиболее частые побочные эффекты при высоко эметогенной химиотерапии: икота (4.6%), слабость/утомляемость (2.9%), повышение активности АЛТ (2.8%), запор (2.2%), головная боль (2.2%), анорексия (2.0%); при умеренно эметогенной химиотерапии - повышенная утомляемость (2.5%).

Часто (более 1/100 и менее1/10), редко (более 7/7000 и менее 1/100). Со стороны органов кроветворения: редко - анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; редко - нарушения сновидений, когнитивные нарушения, дезориентация, эйфория, тревожность.

Со стороны органов чувств: редко - конъюнктивит, шум в ушах. Со стороны ССС: редко - брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: редко - фарингит, чиханье, кашель, постназальный синдром, раздражение глотки.

Со стороны пищеварительной системы: часто - анорексия, икота, запор, диарея, диспепсия, отрыжка; редко - тошнота, кислотный рефлюкс, извращение вкуса, дискомфорт в эпигастрии, стойкий запор, гастроэзофаге-альный рефлюкс, перфоративная язва 12-перстной кишки, абдоминальная боль, сухость во рту, энтероколит, вздутие живота, стоматит. Со стороны кожных покровов: редко - сыпь, угри, повышенная фоточувствительность, повышенная потливость и продукция сальных желез, зуд. Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко - мышечные спазмы, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - полиурия, дизурия, пол-лакиурия.

Лабораторные показатели: часто - повышение активности АЛТ и ACT; редко - повышение активности ЩФ, гипергликемия, гипонатриемия, микрогематурия.

Прочие: часто - слабость/повышенная утомляемость; редко - отеки, приступообразные ощущения жара ("приливы"), дискомфорт в грудной клетке, сонливость, жажда, снижение или повышение массы тела, присоединение стафилококковой или грибковой (кандидоз) инфекции. В единичных случаях - синдром Стивенса-Джонсона (на фоне химиотерапии), ангионевротический отек и крапивница (при монотерапии апре-питантом).

Передозировка. Симптомы: при однократном применении до 600 мг или по 375 мг ежедневно в течение 42 дней не было не выявлено нежелательных эффектов; у 1 пациента при приеме 1440 мг наблюдалась сонливость и головная боль.

Лечение: отмена препарата, тщательное наблюдение. Антидот не известен.

При необходимости - симптоматическая терапия (в связи с противорвот-ным действием апрепитанта ЛС, стимулирующие рвоту, скорее всего, будут не эффективны). Гемодиализ не эффективен.

Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению международного нормализованно-г о отношения (MHO). Не отмечено влияния апрепитанта на AUC R(+)- или S(-)-варфарина, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-варфарина, которое сопровождалось снижением MHO на 14% через 5 дней после окончания приема апрепитанта. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать MHO в течение 2 нед при каждом цикле химиотерапии, и особенно через 7-10 дней после начала приема апрепитанта по 3-х дневной схеме.

Эффективность пероральных гормональных контрацептивов может снизиться в период приема и в течение 28 дней после окончания приема препарата.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором CYP3A4, а также индуктором CYP2C9: может повышать концентрацию в плазме ЛС, метаболизм которых происходит под действием CYP3A4. Не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом, т.к. ингибирование CYP3A4 апрепитантом повышает концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни побочным эффектам.

Индуцирует метаболизм варфарина и толбутамида. Одновременное назначение с этими или др. препаратами, метаболизирующимися CYP2C9 (в т.ч. фенитоин), снижает их концентрации в плазме.

Уменьшает AUC толбутамида (субстрат CYP2C9), на 23% в 4-й день, на 28% в 8-й день и на 15% в 15-й день (толбутамид в однократной дозе 500 мг принимался перед началом 3-х дневной схемы терапии апрепитантом на 4-й, 8-й и 15-й день).

Взаимодействие с ЛС, являющимися субстратами переносчика Р-гликопротеина, маловероятно (отсутствие взаимодействия с дигоксином).

Не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику антагонистов 5НТЗ-рецепторов (ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона - активного метаболита доласетрона).

Повышает AUC дексаметазона (внутрь) в 2.2 раза, метидпреднизолона (в/в) - в 1.3 раза и метилпреднизолона (внутрь) - в 2.5 раза. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при пероральном применении в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в - на 25%, при пероральном - на 50% соответственно.

При одновременном применении с химиотерапевтическими ЛС, метаболизм которых главным образом или частично происходит с участием CYP3A4 (этопозид, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел) коррекции доз этих препаратов не требуется, однако рекомендуется соблюдать осторожность в отношении пациентов, получающих данные препараты, и дополнительное наблюдение.

При одновременном пероральном приеме мидазолама отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме мидазолама или др. бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется с участием CYP3A4 (алпразолам, триазолам), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов. Одновременный прием ЛС, ингибирующими активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме; необходимо с осторожностью назначать апрепитант в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. с кетоконазолом). Одновременный прием с умеренными ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме. Одновременный прием с ЛС, являющимися мощными индукторами CYP3A4 (в т.ч. рифампицином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме и, соответственно к снижению эффективности апрепитанта.

У пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией прием апрепитанта в дозе 230 мг в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в день в течение 5 дней повышает AUC апрепитанта в 2 раза и дилтиазема в 1.7 раза, что не приводило к ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема. Одновременный прием апрепитанта 1 раз в день в дозе 85 мг или 170 мг и пароксетина в дозе 20 мг раз в день приводил к снижению AUC на 25% и Сmax на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Во время лечения и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует использовать альтернативные методы контрацепции.

Хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось; при беременности применять не рекомендуется. Данных о выделении апрепитанта в грудное молоко у кормящих женщин нет. В период лактации следует принять решение о прекращении кормления или отмене препарата в связи с возможным нежелательным действием препарата на грудных детей.