Аспарагиназа

Противоопухолевое средство, фермент, продуцируемый штаммами кишечной палочки. Гидролизуя аспарагин (с образованием аспарагиновой кислоты и аммиака), необходимый для роста быстро делящихся клеток (в т.ч. опухолевых), подавляет синтез белка и пролиферацию клеток. Нормальные клетки способны синтезировать собственный аспарагин, в то время как некоторые злокачественные клетки не обладают этой способностью. Аспарагиназа нарушает также синтез ДНК и РНК и, по-видимому, является циклоспецифичным препаратом, оказывая действие на клетки в фазе G1. Значительно уменьшает число бластных клеток как в периферической крови, так и в костном мозге. Обладает иммунодепрессивной активностью.

Концентрация в плазме после в/в введения коррелирует с введенной дозой. TCmax - 14-24 ч (при в/м введении) и в первые минуты (после в/в введении). Медленно проникает из кровеносного русла в межклеточное пространство, обнаруживается в лимфе, в СМЖ (менее чем 1% от дозы), не определяется в моче. При повторном введении с интервалом менее 24 ч кумулирует. Объем распределения составляет 70-80% объема плазмы. Связь с белками плазмы - 30%. Проникает в РЭС, где медленно расщепляется до неактивных метаболитов. T1/2 - 8-30 ч (в/в) и 39-49 ч (в/м), не зависит от дозы, возраста, пола, площади поверхности тела, функции почек и/или печени, диагноза и длительности заболевания. Пути элиминации окончательно не установлены (в моче определяется только в следовых количествах).

Острый лимфобластный лейкоз (в комбинации с др. ЛС для индукции ремиссии),

рецидивирующий острый миелобластный лейкоз,

T-клеточная лимфома,

лимфосаркома,

ретикулосаркома.

Гиперчувствительность, панкреатит (в т.ч. в анамнезе), печеночная недостаточность, ХПН, недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы, заболевания ЦНС, острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), беременность, период лактации.

С осторожностью. Сахарный диабет, гиперурикемия (особенно проявляющаяся подагрой или уратным нефроуролитиазом), угнетение костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии).

В/в, в/м. Доза устанавливается строго индивидуально в зависимости от характера заболевания, общего состояния больного и его возраста.

Взрослым, обычно вводят в/в струйно или капельно (в течение 30-40 мин), в разовой дозе - 200-300 МЕ/кг ежедневно или через день. Для струйного введения разовую дозу растворяют в 20-40 мл 0.9% раствора NaCl (медленно и не встряхивая), для капельного введения - в 200-500 мл 0.9% раствора NaCl (вводить следует в течение 30-40 мин). Курсовая доза для взрослых - 300-400 тыс. МЕ, детям дозу уменьшают в соответствии с массой тела. Длительность лечения - 3 нед (при отсутствии эффекта лечение прекращают).

Аспарагиназу длительного действия назначают в/м 1 раз неделю из расчета 1.5-2.5 тыс. МЕ/кв. м поверхности тела (одна доза эквивалентна по своему действию 14-15 инъекциям обычной аспарагиназы) в течение 6-12 мес или - 6-10 тыс. МЕ/кв. м 3 раза в неделю в течение 3-4 нед.

Со стороны ЦНС: головная боль, раздражительность, тревожность, астения, сонливость, депрессия, галлюцинации, тремор, спутанность сознания, кома, внутричерепные кровоизлияния, тромбоз, редко - судороги.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: снижение содержания факторов свертывания (V, VII, VIII, IX), гипофибриногенемия, гипокоагуляция, тромбоцитопения, увеличение времени свертывания крови, повышенная склонность к геморрагиям. Аллергические реакции: затрудненное дыхание, артралгия, кожная сыпь, зуд кожи, крапивница, в редких случаях - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактический шок.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит, синдром мальабсорбции, снижение внешнесекреторной функции поджелудочной железы, панкреонекроз, жировая инфильтрация печени, нарушение функции печени (повышение активности "печеночных" трансаминаз и ЩФ, ЛДГ, гипербилирубинемия, гипоальбуминемия), в редких случаях - холестатическая желтуха.

Со стороны мочевыделительной системы: глюкозурия, полиурия, протеинурия, развитие острой почечной недостаточности.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия, гипераммониемия, кетоацидоз, изменение концентрации мочевой кислоты, азотемия (не связанная с нарушением функции почек), гипер- или гиполипидемия, редко - гипотиреоз, снижение концентрации тироксинсвязывающего белка.

Прочие: безбелковые отеки, иммунодепрессия, лейкопения, развитие инфекций, гипертонус мышц, респираторный дистресс-синдром, снижение массы тела, озноб, фатальная гипертермия, очень редко - гиперпирексия, в отдельных случаях - гемолитическая анемия.

Передозировка. Симптомы: острое снижение АД, сильное кровотечение, усиление выраженности побочных эффектов.

Лечение: госпитализация, контроль жизненно важных функций; симптоматическая терапия (жаропонижающие, антигистаминные ЛС, CaCl2); при необходимости - переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия.

Снижает эффективность метотрексата и ЛС, действующих на делящиеся пулы опухолевых клеток.

Усиливает (взаимно) действие др. иммунодепрессантов (азатиоприн, хлорамбуцил, циклофосфамид, циклоспорин, муромонаб CD3).

Преднизон, винкристин усиливают токсичность (возможно усиление гипогликемического действия аспарагиназы, повышение риска развития невропатии и нарушения эритропоэза; токсическое действие менее выражено при введении аспарагиназы после преднизона и винкристина, чем при ее использовании до или во время применения этих ЛС). При одновременном назначении с урикозурическими ЛС увеличивается риск развития нефропатии.

Нарушает дезинтоксикацию ксенобиотиков в печени.

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Должны быть предусмотрены адекватные меры и ЛС для диагностики и лечения возможных осложнений. Эффективность лечения выше при комбинации с др. цитостатическими ЛС на этапах индукции, консолидации, ремиссии и поддерживающей терапии. Перед началом лечения проводят пробу на индивидуальную переносимость: 0.1 мл раствора, содержащего 10 МЕ аспарагиназы, вводят п/к в латеральную поверхность плеча. Для контроля одновременно рядом вводят 0.1 мл 0.9% раствора NaCl (результат реакции оценивают через 3 ч). При диаметре папулы не более 1 см проба считается отрицательной и лечение может быть начато. При в/м введении объем раствора не должен превышать 2 мл, если объем более 2 мл, дозу следует разделить. Для профилактики развития анафилактоидных реакций целесообразно дробное введение.

Для оценки эффекта при наличии бластных клеток в периферической крови и костном мозге у больных лейкозом исследуют костномозговой пунктат до и после курса лечения, а у пациентов с гематосаркомой также измеряют размеры опухоли. При острых лейкозах и генерализованных формах гематосарком (при наличии бластов в периферической крови и костном мозге) назначают независимо от показателей периферической крови, в остальных случаях - при числе лейкоцитов в периферической крови не ниже 3 тыс./ мкл, тромбоцитов - 100 тыс./мкл.

Во время лечения необходим систематический контроль картины периферической крови, функции печени, почек, поджелудочной железы, свертывающей системы крови: не менее 1 раза в неделю исследовать содержание глюкозы, протромбина, фибриногена, билирубина, холестерина, общего белка, белковых фракций, активность трансаминаз, ЩФ, диастазы и др. ферментов. При резком изменении этих показателей, а также снижении уровня протромбина ниже 60% и концентрации фибриногена менее 3 г/л, увеличении времени свертывания крови, развитии панкреатита лечение следует прекратить и провести необходимую терапию. Для профилактики развития нефропатии, вызванной мочевой кислотой (образуется в результате распада большого числа лейкоцитов), рекомендуется назначение аллопуринола, увеличение приема жидкости, подщелачивающей мочу.

При случайном контакте препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание в течение 15 мин водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа).

Токсическое воздействие более выражено у взрослых, чем у детей. Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом в интервале от 3 до 12 мес после приема препарата); др. членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

При использовании у мышей и крыс доз более 1 тыс. МЕ/кг (рекомендуемая доза для человека) отмечалось уменьшение массы тела материнского организма и плода, увеличение случаев резорбции эмбриона/плода, нарушение роста и развития плода. В/в введение беременным кроликам доз 50 или 100 МЕ/кг (25-50% от рекомендуемой дозы для человека) сопровождалось проявлениями эмбриотоксичности. У мышей интраперитонеальное введение дозы 2.5 тыс. МЕ/кг/сут в течение 4 дней приводило к незначительному увеличению числа аденом легочной ткани.