Атазанавир

Противовирусное средство, азапептидный ингибитор протеазы ВИЧ. Селективно ингибирует вирусспецифический процессинг вирусных GagPol протеинов в ВИЧ-инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионов и заражение др. клеток.

TCmax после многократного приема препапата в дозе 400 мг 1 раз в день одновременно с приемом легкой пищей - 2.7 ч. Css достигается между 4 и 8 днями приема. Абсорбция препарата снижается при увеличении значений pH желудочного сока. Прием с пищей улучшает биодоступность и уменьшает фармакокинетическую вариабельность препарата. Связь с белками (в основном с альфа-1 гликопротеином и альбумином) - 86%, не зависит от концентрации препарата. Проникает в СМЖ и семенную жидкость. Метаболизируется изоферментом CYP3A4 до окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются с желчью, как в свободном, так и в виде глюкуронидов. Незначительная часть препарата метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза. После разового приема внутрь дозы 400 мг в день меченного препарата вместе с легкой пищей в кале и моче определялось 79% и 13% от общей радиоактивности, соответственно. Доля неизмененного препарата в кале и моче - 20% и 7%, соответственно. T1/2 - около 7 ч.

ВИЧ-инфекция (в составе комбинированной терапии).

Гиперчувствительность, тяжелая печеночная недостаточность, наследственные метаболические нарушения (непереносимость галактозы, дефицит лактозы и нарушение всасывания глюкозы и галактозы), фенилкетонурия, сопутствующая терапия индукторами системы цитохрома P450, изофермента CYP3A4 (в т.ч. рифампицином, препаратами зверобоя, астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, хинидином, бепридилом, алкалоидами спорыньи, особенно эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином, метилэргоновином), период лактации, возраст до 18 лет.

С осторожностью. Печеночная недостаточность легкой и средней степени, вирусный гепатит В и С, сахарный диабет, беременность.

Внутрь, во время еды. Взрослым - 400 мг 1 раз в день в или 300 мг в комбинации с ритонавиром (100 мг 1 раз). При печеночной недостаточности средней степени дозу следует снизить до 300 мг 1 раз в день.

При почечной недостаточности и пожилым пациентам корректировка дозы не требуется.

Более часто - более 10% случаев, часто - 1-10%, нечасто 0.1-1%, редко - 0.01-0.1%, крайне редко - менее 0.01%. Со стороны ЦНС: часто - общая слабость, головная боль, бессонница, периферические неврологические симптомы; нечасто - кошмарные сновидения, амнезия, спутанность сознания, сонливость или нарушения сна, беспокойство, депрессия.

Со стороны ЖКТ: диспепсия (часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота; нечасто - извращение вкуса, метеоризм); часто - желтуха; нечасто - анорексия или повышение аппетита, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит, сухость во рту, гепатит; редко - гепатоспленомегалия. Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - артралгия, мышечная атрофия, миалгия; редко - миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия, поллакиурия, протеинурия; редко - боли в области почек, почечнокаменная болезнь.

Со стороны кожных покровов и кожных придатков: часто - сыпь; нечасто - алопеция, зуд, крапивница; редко - вазодилатация, макулопапуллезная сыпь.

Со стороны лабораторных показателей: гипербилирубинемия (повышение непрямого билирубина), повышение активности амилазы, липазы, КФК, АЛТ, АСТ, нейтропения.

Прочие: часто - иктеричность склер, липодистрофия; нечасто - боль в груди, усталость, лихорадка, недомогание, снижение или повышение массы тела, гинекомастия, аллергические реакции; в некоторых случаях - гипергликемия, сахарный диабет или его декомпенсация (вплоть до диабетического кетоацидоза), у пациентов с гемофилией типа А и В - кровотечения, спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрозы.

Передозировка. Потенциальные симптомы: желтуха (вследствие повышения концентрации непрямого билирубина и нарушение сердечного ритма (удлинение интервала PQ).

Лечение: удаление не всосавшегося в кровь препарата (промывание желудка, индукция рвоты, прием активированного угля), наблюдение за общим состоянием пациента, симптоматическая терапия, специфического антидота нет. Поскольку атазанавир интенсивно метаболизируется в печени и связывается с белками, диализ неэффективен.

Одновременное назначение с препаратами, метаболизирующимися CYP3A4 (в т.ч. БМКК, ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, иммунодепрессантами, ингибиторами ФДЭ 5) может привести к увеличению в плазме концентрации последних и, следовательно, к увеличению или пролонгации их терапевтических и побочных эффектов. При совместное применение атазанавира в комбинации с ритонавиром и флутиказона или др. ГКС, метаболизирующимися CYP3A4, концентрация последних возрастает (ритонавир ингибирует CYP3A4). ЛС, индуцирующие CYP3A4 (в т.ч. рифампицин), снижают концентрацию атазанавира в плазме, ингибирующие CYP3A4 - увеличивают. Не рекомендуется принимать вместе с препаратами, индуцирующими CYP3A4 (в т.ч. препаратами зверобоя, субстратами изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 с узким терапевтическим диапазоном - астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, хинидином, бепридилом, алкалоидами спорыньи, особенно эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином, метилэргоновином).

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (в т.ч. диданозин, тенофовир, ифавиренц) снижают действие атазанавира. Поскольку содержащиеся в диданозине антациды снижают кислотность желудочного сока, принимать его следует через 2 ч после приема атазанавира (эффективность диданозина при этом не меняется).

Исследование совместного приема с невирапином не проводилось. Предполагают, что невирапин, как индуктор CYP3A4, способен снижать действие атазанавира. Из-за отсутствия данных совместное применение этих препаратов не рекомендуется.

Индинавир способен вызывать гипербилирубинемию (повышение концентрации непрямого билирубина) путем ингибирования глюкуронозилтрансферазы, поэтому одновременное применение с ингибиторами протеаз (индинавир) не рекомендуется.

Эффект саквинавира снижается при совместном приеме с атазанавиром (рекомендации по дозированию данной комбинации отсутствуют). Ритонавир усиливает эффект атазанавира (увеличивает его концентрацию).

Одновременное применение комбинации атазанавира и ритонавира с др. ингибиторами протеазы не рекомендуется.

Антациды снижают кислотность желудочного содержимого и всасываемость атазанавира (препарат следует назначать за 2 ч до или через 1 ч после приема антацидов).

Увеличивает концентрацию амиодарона, лидокаина системного действия, хинидина (прием ЛС в таких сочетаниях требует повышенной осторожности, рекомендуется контролировать терапевтическую концентрацию этих препаратов). Хинидин противопоказан при совместном применении атазанавира с ритонавиром.

Атазанавир ингибирует глюкуронозилтрансферазу и может влиять на метаболизм иринотекана, повышая его токсичность.

Не рекомендуется одновременное применение с симвастатином и ловастатином.

Усиливает действие дилтиазема и его метаболита - дезацетилдилтиазема (рекомендуется снижение дозы дилтиазема на 50% и контроль за ЭКГ). Бепридил может усиливать развитие тяжелых и/или угрожающих жизни реакций (противопоказан при применении атазанавира в комбинации с ритонавиром).

При одновременном назначении с др. БМКК (в т.ч. фелодипином, нифедипином, никардипином и верапамилом) показана коррекция дозы последних и контроль ЭКГ.

Усиливает эффект ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (в т.ч. симвастатина, ловастатина, аторвастатина, церивастатина), увеличивает риск миопатии, включая рабдомиолиз (необходимо соблюдать повышенную осторожность).

H2-гистаминоблокаторы и ингибиторы протонной помпы уменьшают концентрацию атазанавира в крови, что может привести к снижению терапевтической активности препарата или к развитию резистентости (не следует принимать эти препараты одновременно, чтобы избежать нежелательного взаимодействия, рекомендуется прием атазанавира на ночь перед сном). Увеличивает эффект мммунодепрессантов (в т.ч. циклоспорина, такролимуса, сиролимуса), рекомендуется осуществлять мониторинг их концентраций.

Увеличивает концентрацию макролидных антибиотиков (в т.ч. кларитромицина), что может вызывать удлинение интервала QT (дозу антибиотика должна быть снижена на 50%).

Увеличивает концентрацию пероральных контрацептивов (в т.ч. этинилэстрадиола, норэтиндрона), их одновременный прием не рекомендуется. При увеличении концентрации норэтидрона возможно снижение концентрации ЛПВП или увеличение инсулиновой резистентности, особенно у женщин, страдающих диабетом (рекомендуется использовать наименьшие эффективные дозы каждого компонента перорального контрацептива, целесообразно также использовать другие надежные методы контрацепции).

Увеличивает эффект рифабутина (дозу последнего следует снизить до 75% - 150 мг через день или 3 раза в неделю).

Рифампицин снижает активность большинства ингибиторов протеазы примерно на 90% (одновременное применение не рекомендуется). Увеличивает эффект ингибиторов ФДЭ 5 (в т.ч. силденафила, тадалафила, варденафила), повышает риск возникновения их побочных эффектов. Кетоконазол и итраконазола незначительно повышают концентрацию атазанавира, но в сочетании с ритонавиром следует соблюдать осторожность.

Одновременное применение с варфарином может вызывать существенное и/или угрожающее жизни кровотечение, из-за усиления активности последнего (рекомендуется контролировать коагулограмму).

Пациентов необходимо предупредить о том, что антиретровирусная терапия не предотвращает риск передачи ВИЧ через кровь или во время половых контактов, в связи с чем, следует соблюдать меры предосторожности.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженным иммунодефицитом во время начала антиретровирусной терапии могут возникнуть признаки воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические иефекции, которые наблюдаются в течение первых несколько недель или месяцев после начала терапии (в т.ч. цитомегаловирусный ретинит, генерализованные или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii).

У пациентов, получавших препарат, отмечались случаи обратимого увеличения непрямого (свободного) билирубина, связанные с ингибированием глюкуронозилтрансферазы. Данные о безопасности применения для пациентов, имеющих постоянную гипербилирубинемию более, чем в 5 раз по сравнению с нормой, отсутствуют. Длительное снижение дозы препарата не рекомендуется, поскольку эффективность сниженных доз не установлена.

В течение первых 3 нед может возникнуть макулопапулезная сыпь от легкой до средней степени, которая затем исчезает в течение последующих 2 нед при продолжении терапии. При развитии сыпи тяжелой степени лечение должно быть прекращено.

В состав препарата входит аспартам (в качестве подсластителя), являющийся источником фенилалина и поэтому не должен применяться у пациентов, страдающих фенилкетонурией.

При необходимости приема ГКС рекомендуется прием препаратов, не являющихся субстратами CYP3A4 (бекламетазон).

Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения препарата у беременных не проведены, поэтому принимать во время беременности следует только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение препарата в комбинации с ритонавиром у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось, такая комбинация должна быть использована с осторожностью у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности.

У пациентов страдающих вирусным гепатитом В или С, а также при исходном повышении активности трансаминаз увеличивается риск их дальнейшего роста.

У пациентов с гемофилией типа А и В на фоне лечения ингибиторами протеазы описаны кровотечения, в т.ч. спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрозы. Некоторым из этих пациентов требовалось введение фактора свертывания крови VIII. Более чем у 50% пациентов лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено после перерыва. Причинная связь с терапией ингибиторами протеазы не установлена. Пациенты с гемофилией должны быть предупреждены о возможности таких осложнений.

Во время лечения возможно возникновение желтухи (через несколько дней или месяцев терапии), которая в большинстве случаев не приводила к отмене препарата (отмена лечения потребовалась в менее 1% случаев).