Азацитидин
Субстанция
ФТГ:
Противоопухолевое средство - антиметаболит
АТХ:
Azacitidine, аналоги пиримидина, антиметаболиты, противоопухолевые препараты, противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы
EphMRA:
антиметаболиты
Фармакодинамика
Лечебный эффект азацитидина заключается в гипометилировании ДНК и прямом цитотоксическом воздействии на патологические гемопоэтические клетки костного мозга.
Гипометилирование способствует восстановлению функционирования генов, критических для дифференцирования и пролиферации.
Благодаря цитотоксическому воздействию происходит гибель клеток, склонных к быстрому делению, в том числе и опухолевых. При этом непролиферирующие клетки не имеют чувствительности к азацитидину.
Концентрация азацитидина, необходимая для максимального ингибирования метилирования ДНК, не вызывает при этом подавления синтеза ДНК.
Фармакокинетика
После подкожного введения абсорбция вещества в плазме крови достигается через 30 минут (750 ± 403 нг/мл). Биодоступность азацитидина при подкожном введении в сравнении с внутривенной инфузией составляет 89%.
Азацитидин и его метаболиты выводятся преимущественно почками.
Показания
- рефрактерная анемия;
- рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (сопровождающаяся нейтропенией, тромбоцитопенией и требующая гемотрансфузий);
- рефрактерная анемия с избытком бластов;
- рефрактерная анемия с избытком бластов на стадии трансформации;
- хронический миеломоноцитарный лейкоз.
Противопоказания
Прогрессирующие злокачественные опухоли печени; индивидуальная непереносимость.
С осторожностью
Азацитидин и его метаболиты выводятся почками, что повышает риск токсических побочных действий у пациентов с заболеваниями почек.
Пожилым пациентам дозы подбираются осторожно под контролем функции почек.
Беременность и лактация
Противопоказано применение при беременности. Мужчинам во время курса лечения азацитидином следует воздержаться от зачатия.
Способ применения и дозы
Препарат вводят подкожно или внутривенно.
Первый цикл терапии стартует с начальной дозы 75 мг/м2 п/к или в/в, в течение 7 дней ежедневно. С целью профилактики тошноты и рвоты проводится премедикация.
Дальнейшие курсы терапии проводятся каждые 4 недели с возможным увеличением дозы до 100 мг/м2 при отсутствии терапевтического эффекта после первых 2 циклов терапии (при отсутствии побочных эффектов, кроме тошноты и рвоты).
Курс лечения составляет 4-6 циклов. Лечение можно продолжать до тех пор, пока будет наблюдаться терапевтический ответ.
Проведение повторных курсов лечения требует контроля абсолютного числа нейтрофилов и тромбоцитов и токсических реакций для коррекции дозы препарата.
При уменьшении бикарбоната натрия до < 20 мэкв/л необходимо снижение дозы азацитидина на 50%.
При повышении азота мочевины или сывороточного креатинина также необходимо уменьшить дозу азацитидина на 50% и сохранять на этом уровне до восстановления показателей.
Побочные эффекты
Кровь: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, спленомегалия.
Сердечно-сосудистая система: остановка сердца, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, ортостатическая гипотензия.
Желудочно-кишечный тракт: тошнота, рвота, диарея или запор, диспепсия, кровоизлияния и кровотечения в полости рта, желудка и кишечника, мелена, дивертикулит, стоматит, периректальный абсцесс, холецистит.
Инфекции: назофарингит, пневмония, стрептококковый фарингит, инфекция мочевыводящих путей, абсцессы нижних конечностей, бактериальная инфекция, целлюлит, бластомикоз, сепсис и септический шок, стафилококковая бактериемия, стафилококковая инфекция, токсоплазмоз.
Нервная система: летаргия, головокружение и головная боль, кровоизлияние в мозг, тревога, бессонница, летаргия, судороги, внутричерепные кровоизлияния.
Орган зрения: кровоизлияние в глаз.
Обменные процессы: уменьшение массы тела, гипокалиемия, дегидратация.
Костно-мышечная система: боли в костях, мышцах и суставах, мышечная слабость, боли в шее.
Мочевыделительная система: гематурия, боли в пояснице, почечная недостаточность.
Дыхательная система: одышка, легочная инфильтрация, фаринголарингеальная боль, кровохарканье, пневмонит, респираторный дистресс.
Дерматологические реакции: сухость кожи, экхимозы, эритема, петехии, гематомы, сыпь, зуд, гангренозная пиодермия, индурация кожи.
Аллергические реакции: крапивница, анафилактический шок.
Другие: боли в грудной клетке и повышение температуры тела.
Передозировка
Нет данных.
Взаимодействие
Лекарственное взаимодействие азацитидина не изучено.
Особые указания
Перед назначением лечения необходимо провести анализы крови и оценить состояние печени и почек. Повторное обследование проводится регулярно для контроля состояния организма и коррекции дозы лекарственного вещества.
У пациентов с метастазами редко наблюдалось прогрессирование печеночной комы и летальный исход (особенно у пациентов с исходным содержанием альбумина менее 30 г/л). Азацитидин противопоказан у пациентов с тяжелыми злокачественными опухолями печени.
На данный момент не установлена безопасность и эффективность азацитидина у пациентов с миелодиспластическим синдромом и нарушением функции печени.
При применении азацитидина в/в в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами в редких случаях наблюдались патологические изменения со стороны почек (повышение уровня сывороточного креатинина, почечная недостаточность и летальный исход).
У некоторых пациентов, применявших одновременно азацитидин и этопозид, наблюдался ацидоз почечных канальцев (резкое уменьшение уровня бикарбоната в сыворотке - менее 20 мэкв/л, ощелачивание мочи и гипокалиемия - менее < 3 мэкв/л). При необъяснимом уменьшении содержания бикарбоната в сыворотке до менее 20 мэкв/л рекомендуется дозу уменьшить или не изменять (не повышать в дальнейшем).