Беклометазон + Формотерол

Препарат представляет собой комбинацию беклометазона дипропионата и формотерола. Вещества имеют различные механизмы действия и проявляют аддитивный эффект в отношении снижения частоты обострений БА.

Беклометазона дипропионат является ингаляционным глюкокортикостероидом. В терапевтических дозах оказывает противовоспалительное действие, уменьшает выраженность симптомов БА и уменьшает частоту обострений данного заболевания, при этом обладает меньшим числом побочных эффектов по сравнению с системными глюкокортикостероидами.

Формотерол представляет собой селективный агонист бета₂-адренорецепторов, оказывающий расслабляющее действие на гладкую мускулатуру бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Бронхолитическое действие наступает в течение 1-3 минуты после проведенной ингаляции, и сохраняется в течение 12 часов.

Комбинация формотерола и беклометазона дипропионата уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы, улучшает показатели функции внешнего дыхания и уменьшает частоту обострений заболевания.

При ингаляционном применении беклометазона дипропионат быстро абсорбируется легкими. Системная биодостуность беклометазон-17-монопропионата обеспечивается на 36% за счет легких, а также за счет всасывания органами желудочно-кишечного тракта проглоченной части ингаляционной дозы. Наблюдается практически линейное увеличение системного действия при увеличении ингаляционной дозы. Абсолютная биодоступность после ингаляции составляет около 2% и 62% от номинальной дозы по отношению к неизмененному беклометазона дипропионату и беклометазон-17-монопропионату соответственно.

Биодоступность проглоченного беклометазона дипропионата ничтожно мала, однако предсистемная конверсия беклометазона дипропионатав беклометазон-17-монопропионат приводит к тому, что 41% беклометазона дипропионатаусваивается организмом в виде беклометазон-17-монопропионата.

Связывание препарата с белками плазмы достаточно высокое.

У беклометазона высокие показатели клиренса из большого круга кровообращения за счет действия фермента-эстеразы, присутствующей в большинстве тканей. Роль побочных метаболитов в системном воздействии беклометазона дипропионата является незначительна.

Большая часть беклометазона дипропионата выводится через ЖКТ с каловыми массами в виде полярных метаболитов. Почечная экскреция беклометазона дипропионата и его метаболитов незначительна. Период полувыведения беклометазона дипропионата и беклометазон-17-монопропионата составляет 0,5 и 2,7 часа соответственно.

При печеночной недостаточности фармакокинетические свойства и профиль безопасности препарата не изменяются из-за того, что беклометазон подвергается быстрому метаболизму до полярных метаболитов при воздействии энзмов ЖКТ, крови, легких и печени.

Беклометазона дипропионат как и его метаболиты с мочой практически не выделяются. Оснований предполагать усиление системного воздействия на организм пациентов с почечной недостаточностью нет.

При ингаляции формотерол быстро абсорбируется в легких и в желудочно-кишечном тракте. Часть ингаляционной дозы как правило проглатывается пациентом - в зависимости от способа ингаляции и используемого устройства. Например, при использовании мультидозового дозированного ингалятора доза может составлять до 90%, в связи с этим проглатываемую фракцию следует учитывать при ингаляционном способе введения препарата.

Около 65% пероральной дозы формотерола всасывается через желудочно-кишечный тракт, при этом 70% этого объема подвергается пресистемному метаболизму. Максимальная концентрация неизмененного формотерола в плазме крови наблюдается в течение 0,5-1 часа после перорального применения. Связь с белками плазмы у формотерола составляет 61-64%, при этом аффинность к альбумину - 34%. В диапазоне терапевтических доз насыщения аффиности не наблюдается. При перроральном приеме период полуэлиминации (полувыведения) составляет 2-3 часа. При ингаляции 12-96 мкг формотерола фумарата всасывание формотерола носит линейный характер.

Формотерол подвергается метаболизму за счет прямой конъюгации активной фенолгидроксильной группы.

Конъюгаты глюкуроновой кислоты не активны. Вторым значимым путем метаболизма формотерола является О- диметилирование посредством конъюгации на уровне фенол-2-гидроксильной группы. Цитохром Р450 ферментов CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 участвует в О-деметилировании формотерола. Есть основания предполагать, что метаболизм формотерола осуществляется главным образом в печени. Формотерол не ингибирует CYP450 ферменты в терапевтически значимых концентрациях.

Всего 67% от пероральной дозы формотерола выводится почками (преимущественно в виде метаболитов), остальная часть дозы - через кишечник. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл в минуту.

Суммарная почечная экскреция формотерола после ингаляции однократной дозы через дозированный порошковый ингалятор увеличивается линейно в диапазоне доз 12-96 мкг. Показатели экскреции неизмененного и общего формотерола в среднем составляют 8% и 25% соответственно. На основании измерений плазменных концентраций формотерола после его однократной ингаляции в дозе 120 мкг у 12 здоровых добровольцев был определен период полуэлиминации (полувыведения), который составил 10 часов. Соотношение (R,R)- и (S,S)-энантиомеров неизмененного препарата при ренальной экскреции составляет соответственно 40% и 60%. Относительное соотношение этих 2 показателей не изменяется в диапазоне исследуемых дозировок; нет свидетельств аккумуляции одного энантиомера относительно другого после приема повторной дозы.

Комбинированная базисная терапия бронхиальной астмы (ингаляционный глюкокортикостероид и бета₂-адреномиметик длительного действия).

У пациентов с симптомами заболевания недостаточно контролируемыми ингаляционными глюкокортикостероидами и бета₂-адреномиметиками короткого действия,

У пациентов, получающих эффективные поддерживающие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов и бета₂-адреномиметиков длительного действия.

Детский возраст до 12 лет; повышенная чувствительность организма к компонентам препарата.

С осторожностью препарат следует применять при туберкулезе легких, грибковых, вирусных или бактериальных инфекциях органов дыхания, тиреотоксикозе, феохромоцитоме.

Сахарный диабет, неконтролируемая гипокалиемия, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз, AV-блокада III степени, тяжелая артериальная гипертензия, аневризма любой локализации или другие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (острый инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, тахиаритмия, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, удлиненный интервал QТ_с (прием формотерола может вызвать удлинение интервала QT_c) также требуют тщательного подбора дозы и применения с осторожностью.

Кклинических данных об использовании препарата во время беременности нет. В ходе исследований на животных эмбриотоксического или тератогенного действия выявлено не было.

При беременности препарат следует использовать только в тех случаях, когда польза от применения препарата превышает потенциальный риск для плода.

Нет данных о проникновении препарата в грудное молоко женщин. Препарат может назначаться кормящим женщинам исключительно в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери превосходит потенциальный риск для ребенка.

Для взрослых и подростков старше 12 лет показаны 1-2 ингаляции 2 раза в сутки.

1) Пациенты должны находиться под постоянным контролем врача для адекватного подбора дозы препарата.

2) Дозу следует снизить до наименьшей, на фоне которой сохраняется оптимальный контроль симптомов бронхиальной астмы.

3) При достижении полного контроля над симптомами бронхиальной астмы на фоне минимальной рекомендуемой дозы препарата, на следующем этапе можно попробовать назначение монотерапии ингаляционными глюкокортикостероидами.

Нет необходимости в специальном подборе дозы препарата для пациентов пожилого возраста.

Нет данных о приеме препарата пациентами с почечной или печеночной недостаточностью.

Препарат не предназначен для первоначального лечения бронхиальной астмы. Подбор дозы препаратов, входящих в состав препарата, происходит индивидуально и в зависимости от степени тяжести заболевания. Это необходимо учитывать не только при начале лечения комбинированными препаратами, но и при изменении поддерживающей дозы препарата. В том случае, если отдельным пациентам требуется иная комбинация доз активных компонентов, чем в препарате, следует назначить бета₂-адреномиметики и/илиглюкокортикостероиды в отдельных ингаляторах.

Со стороны системы кроветворения: гранулоцитопения, увеличение количества тромбоцитов.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, чувство жжения в губах, дисфагия, диспепсия, диарея.

Со стороны костно-мышечной системы: тремор, мышечные судороги.

Со стороны иммунной системы: аллергический дерматит; увеличение С-реактивного белка.

Метаболические нарушения: гипокалиемия.

Со стороны центральной нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны дыхательной системы: часто - осиплость голоса; менее часто - ринит, дисфония, кашель, легкое раздражение в горле, бронхоспазм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: менее часто - сердцебиение, удлинение интервала QT, изменение электрокардиограммы.

Инфекции: фарингиты, грипп, кандидозы слизистой оболочки полости рта, глотки и пищевода, вагинальный кандидоз, гастроэнтериты, синуситы.

Симптомы: при передозировке возникают тошнота, рвота, головная боль, тремор, сонливость, сильное сердцебиение, тахикардия, желудочковая аритмия, удлинение интервала QT_c, метаболический ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия.

Следует проводить симптоматическое лечение. В тяжелых случаях показана госпитализация. Необходимо мониторирование уровня калия в плазме крови.

Ингаляция доз беклометазона дипропионата выше рекомендуемых может вызвать временное угнетение функции коры надпочечников. В большинстве случаев нормальная функция надпочечников восстанавливается в течение нескольких дней. Рекомендуется проводить контроль уровня кортизола в плазме крови.

При хроническом приеме чрезмерных доз беклометазона дипропионата может проявиться его системное действие: может возникнуть значимое угнетение коры надпочечников вплоть до адреналового криза. Острый адреналовый криз проявляется гипогликемией, сопровождающейся спутанностью сознания и/или судорогами. К ситуациям, которые могут служить пусковыми факторами острого адреналового криза, относятся травма, хирургическое вмешательство, инфекция или быстрое снижение дозы входящего в состав препарата беклометазона. При хронической передозировке рекомендуется проводить контроль резервной функции коры надпочечников.

Совместное применение с блокаторами бета-адренорецепторов ослабляет действие формотерола.

Не следует назначать препарат одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли), за исключением крайней необходимости.

При совместном приеме препарата и других бета-адренергических препаратов возможно усиление побочного действия формотерола.

При совместном применении комбинации (беклометазона и формотерола) и хинидина, дизопирамида, прокаинамида, фенотиазинов, антигистаминных препаратов (терфенадина), ингибиторов моноаминоксидазы и трициклических антидепрессантов может удлинять интервал QTс и увеличивать риск возникновения желудочковых аритмий.

Такие препараты как: леводопа, левотироксин, окситоцин и алкоголь снижают толерантность сердечной мышцы к бета₂-адреномиметикам.

Совместное назначение ингибиторов моноаминоксидазы, а также препаратов, обладающих подобными свойствами, таких как фуразолидон и прокарбазин, может вызвать повышение артериального давления.

Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов при проведении общей анестезии препаратами галогенированных углеводородов.

В результате применения бета₂-адреномиметиков может возникать гипокалиемия, которая может усиливаться при сопутствующем лечении производными ксантина, минеральными производными глюкокортикостероидов, диуретиками. Гипокалиемия может усиливать предрасположенность к развитию аритмий у пациентов, принимающих сердечные гликозиды.

Из-за содержания небольшого количества этанола возможно проявление взаимодействия у пациентов с повышенной чувствительностью, принимающих дисульфирам или метронидазол.

1) В период лечения следует контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов, страдающих сахарным диабетом, из-за того что ингаляции высоких доз формотерола как правило приводят к повышению уровня глюкозы в крови.

2) Если планируется анестезия препаратами галогенированных углеводородов, необходимо предупредить пациента не использовать препарат в течение 12 часов перед началом анестезии.

3) Как и при назначении других глюкокортикостероидов, следует пересмотреть необходимость применения и дозу препарата у пациентов с активной или неактивной формами туберкулеза легких, грибковыми, вирусными или бактериальными инфекциями органов дыхания.

4) Существует опасность развития обострения при отмене препарата - лечение препаратом не рекомендуется прекращать резко, а дозу препарата следует снижать постепенно и под контролем врача.

5) Когда пациенты уже проходят данный курс лечения (ингаляционные или пероральные глюкокортикостероиды), его необходимо продолжить без каких-либо изменений, даже если наблюдается улучшение симптомов.

6) Лечение препаратом не следует назначать в период обострения бронхиальной астмы.

7) Как и при любой другой ингаляционной терапии, возможно возникновение парадоксального бронхоспазма с немедленным
усилением хрипов после приема дозы препарата. В связи с чем следует прекратить терапию препаратом, пересмотреть тактику лечения и, при необходимости, назначить альтернативную терапию.

8) Как и любой другой ингаляционный глюкокортикостероид может вызывать системные эффекты, особенно при длительном использовании в высоких дозах; следует отметить, однако, что вероятность развития таких симптомов намного ниже, чем при лечении пероральными глюкокортикостероидами. Возможные системные эффекты включают угнетение функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту и глаукому. Учитывая сказанное, дозу ингаляционного глюкокортикостероида следует титровать до минимальной, которая обеспечит поддержание эффективного контроля.

При хроническом приеме чрезмерных доз беклометазона дипропионата может проявиться его системное действие: может возникнуть значимое угнетение коры надпочечников вплоть до адреналового криза. Адреналовый криз проявляется анорексией, болями в животе, снижением веса, усталостью, головной болью, тошнотой, рвотой, гипотензией, гипогликемией, сопровождающейся спутанностью сознания и/или судорогами. К ситуациям, которые могут служить пусковыми факторами острого адреналового криза, относятся травма, хирургическое вмешательство, инфекция или
быстрое снижение дозы входящего в состав препарата беклометазона. При хронической передозировке рекомендуется проводить контроль резервной функции коры надпочечников.

Если есть основания полагать, что на фоне предшествующей системной терапии глюкокортикостероидом была нарушена функция надпочечников, следует принять меры предосторожности при переводе пациентов на лечение препаратом.

Преимущества ингаляционной терапии, как правило, сводят к минимуму необходимость приема пероральных глюкокортикостероидов, однако у пациентов, прекращающих терапию пероральными глюкокортикостероидами, в течение длительного времени может сохраняться недостаточная функция надпочечников. Пациенты, которые в прошлом нуждались в неотложном приеме высоких доз глюкокортикостероидов или получали длительное лечение ингаляционными глюкокортикостероидами в высокой дозе, также могут находиться в этой группе риска.

Необходимо предусмотреть дополнительное назначение глюкокортикостероидов в период стресса или хирургического вмешательства.

Рекомендуется проинструктировать пациента о необходимости полоскать рот водой после ингаляций поддерживающих доз с целью предотвращения риска развития кандидоза слизистой оболочки полости рта и глотки.

Баллон находится под давлением: не подвергать воздействию высокой температуры, не протыкать, не бросать в огонь, даже пустой. Использовать в течение 3 месяцев с начала применения.