Бортезомиб

Модифицированная борная кислота - обратимый высокоселективный ингибитор активности протеасомы 26S, присутствующей в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и катализирующей расщепление основных белков, участвующих в жизненном цикле клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу. Миеломные клетки (in vitro) в 1000 раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы. Механизм разрушения клеток миеломы заключается в блокаде активации NF-kB, который в нормальных клетках NF-kB (существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LkB, удерживющим его в неактивной форме в цитозоли. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB. Протеасома катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-kB, проникая в ядро, влияет на выживаемость и пролиферацию клетки. Все это способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (стимулируют рост клеток миеломы). In vivo бортезомиб вызывал замедление роста многих экспериментальных моделей человеческих опухолей, включая множественную миелому.

После однократного в/в введения концентрация бортезомиба в плазме снижается по двухфазной кривой, характеризующейся быстрой начальной фазой распределения и более длительной конечной фазой выведения. Начальный T1/2 - 5-15 ч. После многократного введения клиренс снижается, что приводит к увеличению Т1/2 в фазе выведения и AUC. Повторные введения не влияют на кинетику начального распределения бортезомиба и на величину Сmax, и Т1/2. После введения третьей дозы в первом цикле лечения конечный T1/2 увеличивается с 5.45 до 19.7 ч, а AUC - с 30.1 до 54 ч х нг/мл. При концентрациях бортезомиба 0.01-1 мкг/мл связь с белками - 82.9% и не зависит от концентрации. In vitro метаболизируется с участием ферментов CYP3A4 и CYP2C19. Небольшое количество неизмененного препарата выводится с мочой.

Множественная миелома (терапия 2-ой линии).

Гиперчувствительность (в т.ч. к бору), острые диффузные инфильтративные заболевания легких и перикарда, беременность, период лактации, детский возраст (отсутствие опыта применения).

С осторожностью. Тяжелая почечная/печеночная недостаточность, тяжелая нейропатия в анамнезе, судороги или эпилепсия в анамнезе, эпизоды потери сознания в анамнезе, диабетическая нейропатия, одновременный прием гипотензивных ЛС, обезвоживание на фоне диареи или рвоты, амилоидоз.

В/в струйно в течение 3-5 сек через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0.9% раствором NaCl. Препарат разводят 0.9% раствором NaCl (3.5 мл) с соблюдением правил асептики (препарат не содержит консервантов) до концентрации 1 мг/мл. Длительность растворения препарата не превышает 2 мин. Рекомендуемая начальная доза - 1.3 мг/кв. м 2 раза в неделю в течение 2 нед (дни 1, 4, 8 и 11-й), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Между введением последовательных доз должно пройти не менее 72 ч. Курс лечения - 21 день. Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения.

В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.

При достижении частичного ответа рекомендуется продолжение терапии, но не более 8 циклов.

При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й ст. или гематологической токсичности 4-й ст., за исключением нейропатии, лечение следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение можно возобновить в сниженной на 25% дозе (дозу 1.3 мг/ кв. м снижают до 1 мг/кв. м; дозу 1 мг/кв. м - до 0.7 мг/кв. м). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены препарата, если польза от его применения явно не превышает риск.

При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с тяжестью периферической нейропатии: 1-я ст. (парестезия и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции - коррекции дозы и режима введения не требуется; 1-я ст. с болью или 2-я ст. (нарушение функции, но не повседневной активности) - дозу снижают до 1 мг/кв. м; 2-я ст. с болью или 3-я ст. (нарушение повседневной активности) - приостанавливают введение до исчезновения симптомов токсичности. После этого лечение возобновляют в сниженной до 0.7 мг/кв. м дозе и уменьшают частоту введения до 1 раза в неделю; 4-я ст. (стойкая потеря чувствительности, нарушающая функцию) - отменяют препарат.

У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе препарат применяют только после тщательной оценки соотношения риск/польза. Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется. При ХПН с КК менее 20 мл/мин и при тяжелой печеночной недостаточности следует рассмотреть возможность снижения дозы (требуется тщательное наблюдение).

Очень часто - более 10%, часто - 1-10%, нечасто - 0.1-1%, редко - 0.01-0.1%, очень редко - менее 0.01%, включая отдельные случаи.

Со стороны органов кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; нечасто - фебрильная нейтропения. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор; часто - снижение аппетита, абдоминальная боль, непроходимость кишечника, паралитический илеус, ишемический колит, острый панкреатит, гепатит.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, головная боль, извращение вкуса, головокружение; часто - парестезия, гипестезия, кратковременная потеря сознания; нечасто - энцефалопатия, судороги, нарушение функций вегетативной нервной системы. Со стороны ССС: часто - ортостатическая гипотензия, снижение АД; нечасто - застойная сердечная недостаточность, полная AV блокада, тампонада сердца.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель. Со стороны кожных покровов: очень часто - кожная сыпь; часто - кожный зуд.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто - миалгия; часто - артралгия.

Со стороны водно-электролитного обмена: часто - обезвоживание, гипонатриемия.

Со стороны органов чувств: часто - снижение четкости зрительного восприятия; редко - двусторонняя глухота.

Прочие: очень часто - слабость, повышение температуры тела, повышенная утомляемость; часто - инфекции Herpes zoster, синдром лизиса опухоли, озноб.

Передозировка. Описан 1 случай передозировки (превышение рекомендуемой дозы более чем в 2 раза) у больного с сепсисом. Симптомы: выраженное снижение АД.

Лечение: контроль показателей гемодинамики, симптоматическая терапия (в т.ч. инфузионная терапия). Специфический антидот не известен.

Исследований лекарственных взаимодействий бортезомиба не проводилось. В исследованиях in vitro бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Исходя из незначительного участия CYP2D6 в метаболизме бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата. В клинических исследованиях у больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии.

Препарат нельзя смешивать в одном шприце с др. ЛС.

Лечение следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии. До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Чаще всего при терапии бортезомибом наблюдается преходящая тромбоцитопения, при этом наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11-й день цикла. При снижении количества тромбоцитов менее 25 тыс./ мкл терапию следует приостановить. При восстановлении числа тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы; для профилактики тошноты и рвоты - противорвотных препаратов; при возникновении диареи - противодиарейные ЛС; для профиалктики или лечения обезвоживания - регидратационная терапия и поддержание водно-электролитного баланса.

В связи с возможным развитием непроходимости кишечника, за больными с запорами следует проводить динамическое наблюдение. При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения.

У больных с судорогами или эпилепсией в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении больных, имеющих повышенный риск развития судорог, требуется особая осторожность. Терапия препаратом часто сопровождается развитием ортостатической гипотензии (в большинстве случаев слабой или средней тяжести), которая может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные эпизоды потери сознания. Механизм развития ортостатической гипотонии не известен (возможно, связан с вегетативной нейропатией). У больных, имевших в анамнезе эпизоды потери сознания, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные ЛС, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Больных следует проинформировать о необходимости обращения к врачу в случае возникновения головокружения, чувства "легкости в голове" или обморока. При развитии ортостатической гипотонии рекомендуется введение жидкости, ГКС и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных ЛС.

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся застойной сердечной недостаточности, к которой может предрасполагать задержка жидкости.

Имеются редкие сообщения о развитии на фоне лечения препаратом острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, образование инфильтратов в легких, острый респираторный дистресс-синдром, некоторые из которых были фатальными.

До начала терапии необходимо провести рентгенологическое исследование органов грудной клетки для выявления возможных изменений в легких.

В случае ухудшения имеющихся или при появлении новых симптомов со стороны легких (в т.ч. кашель, одышка), необходимо провести срочные диагностические мероприятия и назначить соответствующее лечение. При решении вопроса о продолжении терапии необходимо сопоставить риск и пользу.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для профилактики гиперурикемии - обильное питье, при необходимости - аллопуринол и подщелачивание мочи.

При терапии больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, т.к. неизвестно влияние угнетения активности протеасом при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка. При одновременном применении пероральных гипогликемических ЛС, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови и при необходимости проводить коррекцию их дозы.

Следует тщательно наблюдать за больными при одновременном применении в комбинации с активными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавиром) и CYP2C19 (флуоксетином) или индукторами CYP3A4 (рифампицином). Следует проявлять осторожность при одновременном применении бортезомиба с субстратами ферментов CYP3A4 и CYP2C19. В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

При работе с препаратом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Некоторые побочные действия, такие как повышенная утомляемость, головокружение, ортостатическая гипотензия и нарушение зрения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи при управлении транспортными средствами и механизмами следует соблюдать особую осторожность.

Перед введением раствор должен быть визуально проверен на отсутствие механических включений и изменение цвета (раствор должен быть прозрачным и бесцветным). При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя. Максимальный срок хранения приготовленного раствора - 8 ч.