Бозентан

Неселективный антагонист эндотелиновых рецепторов типа ЕТА и ЕТВ. Эндотелин 1 (ЕТ1) - мощный вазоконстриктор, при связывании с рецепторами ЕТА и ЕТВ, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов, индуцирует фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, проявляет провоспалительную активность. Концентрация ЕТ1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в т.ч. при легочной артериальной гипертензии, склеродермии, острой и хронической СН, ишемии миокарда, системной артериальной гипертензии и атеросклерозе. Бозентан конкурентно блокирует рецепторы ЕТ1 и не связывается с др. рецепторами, снижает сопротивление системных и легочных сосудов, что приводит к повышению объема сердечного выброса без увеличения ЧСС.

При приеме внутрь в дозе до 500 мг повышение Cmax и AUC происходит пропорционально дозе, при введении более высокой дозы - непропорционально и медленнее. Биодоступность при приеме внутрь - 50%, прием пищи не влияет на биодоступность. ТCmax 3-5 ч. Объем распределения после однократного в/в введения дозы 250 мг - 18 л. Связь с белками - 98%. Метаболизируется в печени при участии изоферментов цитохрома Р450, CYP2C9 и CYP3A4, с образованием 3 метаболитов (один - обладает фармакологической активностью). T1/2 - 5.4 ч. Клиренс - 8.2 л/ч. Выводится в основном с желчью, менее 3% - с мочой. Средние показатели AUC у детей ниже, чем у взрослых, страдающих легочной артериальной гипертензией. При КК 15-30 мл/мин концентрация бозентана в плазме крови снижается на 10%, при этом концентрации метаболитов увеличиваются в 2 раза.

Легочная артериальная гипертензия, в т.ч. первичная и вторичная на фоне склеродермии.

Гиперчувствительность, печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести, исходное повышение активности АСТ и/или АЛТ более чем в 3 раза, одновременный прием циклосерина А, женщины репродуктивного возраста (не пользующиеся надежными методами контрацепции в период лечения), беременность, период лактации, детский возраст (до 12 лет).

Внутрь, утром и вечером, независимо от приема пищи. Начальная доза - 62.5 мг 2 раза в день в течение 4 нед, затем дозу повышают до поддерживающей - 125 мг 2 раза в день.

В случае клинического ухудшения (при снижении дистанции ходьбы во время 6-минутного теста не менее чем на 10% по сравнению с исходными показателями) несмотря на применение препарата в течение не менее 8 нед (из них в рекомендуемой дозе не менее 4 нед), следует рассмотреть альтернативные методы лечения. У части больных, у которых не было отмечено терапевтического ответа после 8 нед приема, может наблюдаться эффект после дополнительных 4-8 нед. В случае принятия решения об отмене препарата, дозу отменяют постепенно с применением альтернативной терапии. В случае клинического ухудшения через несколько месяцев после начала терапии, несмотря на применение препарата, необходимо рассмотреть целесообразность ее продолжения. У части больных, у которых не наблюдается положительного эффекта при приеме 125 мг 2 раза в день, толерантность к физическим нагрузкам может улучшиться при увеличении дозы до 250 мг 2 раза в день, однако следует взвесить соотношение риск/ польза для больного с учетом того, что гепатотоксичность имеет дозозависимый характер. Во избежание ухудшения клинического состояния из-за возможного синдрома "отмены", необходимо постепенно снижать дозу, уменьшая ее на половину в течение 3-7 дней, под наблюдением врача. Детям с массой тела 10-20 кг начальная доза - 31.25 мг 1 раз в день в течение 4 нед, поддерживающая - 31.25 мг 2 раза в день; 20-40 кг - начальная доза - 31.25 мг 2 раза в день, поддерживающая - 62.5 мг 2 раза в день; свыше 40 кг - начальная доза 62.5 мг 2 раза в день, поддерживающая - 125 мг 2 раза в день.

Опыт применения у пациентов с низкой массой тела (менее 40 кг) ограничен.

Со стороны ССС: периферические отеки, выраженная вазодилатация (бессимптомное снижение АД, "приливы" крови к коже лица, гиперемия кожи лица, чувство жара), сердцебиение. Со стороны нервной системы: головная боль, усталость. Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, диспепсия, нарушение функции печени, гастроэзофагальный рефлюкс, кровотечения из прямой кишки.

Со стороны органов кроветворения: анемия.

Со стороны органов дыхания: назофарингит, пневмония, инфекция верхних дыхательных путей. Аллергические реакции: кожный зуд.

Лабораторные показатели: повышение активности "печеночных" ферментов (в первые 16 нед терапии, бессимптомное, возвращается к исходной в течение от нескольких дней до 9 нед спонтанно или после снижения дозы или отмены препарата), снижение Hb.

Передозировка. Симптомы: головная боль (незначительно выраженная или умеренная), выраженное снижение АД.

Лечение: симптоматическое.

Бозентан - индуктор изоферментов цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A4, предположительно также индуцирует CYP2С19, т.о. концентрации веществ в плазме крови, метаболизируемых этими изоферментами, будут снижаться при одновременном приеме (необходима коррекция дозы). Одновременный прием с мощными ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, интраконазол и ритонавир), а также ингибиторами CYP2C9 (в т.ч. вориконазол) не рекомендуется.

Возможно снижение эффекта пероральных контрацептивов при одновременном применении т.к. эстрогены и прогестерон частично метаболизируются CYP 450, поэтому женщины детородного возраста должны пользоваться дополнительными или альтернативными методами надежной контрацепции во время приема препарата.

Глибенкламид - риск повышения активности "печеночных" аминотрансфераз; одновременный прием не рекомендуется.

Флуконазол значительно повышает концентрацию бозентана в плазме крови; одновременный прием не рекомендуется.

Одновременное применение бозентана и варфарина не приводит к клинически значимым изменениям международного нормализованного отношения (МНО); коррекции дозы варфарина или аналогичных пероральных антикоагулянтов в начале терапии бозентаном не требуется, однако рекомендуется более интенсивный контроль МНО в начале применения и на этапе повышения дозы бозентана.

Одновременное применение 125 мг бозентана 2 раза в день в течение 5 дней снижает концентрацию симвастатина и его активного метаболита в плазме крови на 34% и 46% соответственно, концентрация бозентана в плазме крови при этом не изменяется (рекомендуется контроль концентрации холестерина с последующей коррекцией дозы). Одновременное применение бозентана в дозе 62.5 мг препарата 2 раза в день в течение 6 дней и кетоконазола повышает концентрацию бозентана в 2 раза, однако коррекции дозы бозентана не требуется. При использовании комбинированной терапии в сочетании с ингибитором CYP2C9, у больных с нарушением метаболизма CYP3A4 возрастает риск значительного повышения концентрации бозентана в плазме крови, что может приводить к развитию потенциально серьезных побочных эффектов. Одновременное применение дигоксина и бозентана в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 7 дней снижает AUC, Cmax и Cmin дигоксина на 12.9 и 23% соответственно, что не является клинически значимым.

Повышение активности "печеночных" аминотрансфераз (АСТ и/или АЛТ), связанных с приемом бозентана имеет дозозависимый характер и наблюдается в течение первых 16 нед терапии. Контроль активности "печеночных" ферментов необходимо провести до начала терапии и ежемесячно в процессе лечения, а также через 2 нед после каждого увеличения дозы. Если активность АЛТ/АСТ повышается, необходимо подтвердить эти результаты повторным исследованием; при подтверждении суточную дозу снижают (контролируя активность ферментов каждые 2 нед) или прекращают терапию с последующим контролем активности ферментов, если активность ферментов повышается в 3-5 раз; в случае превышения в 5-8 раз - отменяют препарат. В случае, если активность аминотрансфераз вернулась к показателям до начала терапии, необходимо оценить возможность продолжения или возобновления лечения препаратом. При повышении активности аминотрансфераз в 9 и более раз лечение следует прекратить и возобновление лечения исключается. При ассоциированных клинических симптомах поражения печени (тошнота, рвота, повышение температуры тела, боли в животе, желтуха, чрезмерная усталость, апатия, гриппоподобные симптомы, в т.ч. артралгия, миалгия, лихорадка) лечение следует прекратить. Возобновление терапии бозентаном возможно лишь в том случае, если ожидаемый эффект от терапии превышает потенциальный риск, и если активность печеночных ферментов не превышает показателей до начала лечения. Рекомендуется консультация гепатолога. Необходим контроль активности аминотрансфераз через 3 дня и 2 нед после возобновления терапии, а затем согласно приведенным выше рекомендациям.

Лечение бозентаном ассоциируется с дозозависимым, умеренным, не прогрессирующим снижением НЬ, которое стабилизируется после первых 4-12 нед терапии. Рекомендуется определять НЬ до начала терапии, ежемесячно в течение первых 4 мес, затем каждые 3 мес. Если наблюдается клинически значимое снижение НЬ, следует провести дальнейшее исследование с целью установления причин и необходимости проведения специфической терапии.

Женщинам детородного возраста бозентан можно применять лишь только в том случае использования надежных методов контрацепции и отрицательного теста на беременность, который рекомендуется проводить ежемесячно в процессе лечения.

При появлении признаков отека легких на фоне приема препарата следует учитывать возможность наличия сопутствующего венно-окклюзионного заболевания.

Рекомендуется проводить наблюдение за больными с признаками задержки жидкости, особенно в случае сопутствующей систолической дисфункции ЛЖ. В таких случаях рекомендуется применение диуретиков или увеличение дозы уже применяющихся диуретиков.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Отсутствует специфический клинический опыт лечения больных, находящихся на диализе.