Бозутиниб
СубстанцияФармакодинамика
Ингибирует индуктора хронического миелолейкоза - протеинтирозинкиназу Bcr-abl в лейкозных клетках с положительной филадельфийской хромосомой. Связывает киназы семейства Scr, Lyn и Hck. Обладает минимальной активностью в отношении с-KIT - рецептора тирозинкиназной активности и рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR), которые представляют собой неспецифические мишени, связанные с токсичностью в других TKI. Не оказывает влияния на мутанты T315I и V299L, но активен в 16 из 18 мутаций BCR-ABL, которые проявляют устойчивость к иматинибу.
Ингибирует рост и выживаемость первичных примитивных клеток и устойчивых клеточных линий ХМЛ, а также Ph+ острого лимфобластного лейкоза.
Фармакокинетика
После приема внутрь до 34% абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6 ч. Связь с белками плазмы составляет 94%.
Оказывает терапевтический эффект в виде гематологического ответа через 2 нед, цитогенетического ответа - 12,3 нед, цитогенного ответа - 12,9 нед.
Метаболизм в печени посредством CYP3A4 до неактивных метаболитов оксидехлорированного ботулиниба (M2), N-диметилированного (M5) босутиниба и ботутинина N- оксида (M6).
Т ½ составляет 22-27 ч.
Элиминация с фекалиями (91%) и почками.
Показания
Применяется для лечения хронической миелогенной лейкемии при наличии филадельфийской хромосомы. Применяется у пациентов с ускоренной или фазовой стадии ХМЛ, резистентных к иным ингибиторам тирозинкиназ.
Противопоказания
Печеночная недостаточность, удлиненнее интервала QT, возраст до 18 лет, беременность и лактация, индивидуальная непереносимость.
С осторожностью
Пациенты пожилого возраста, панкреатит, гиперчувствительность.
Беременность и лактация
Рекомендации по FDA - категория D. Противопоказан при беременности и в период лактации.
Способ применения и дозы
Внутрь, по 500 мг 1 раз/сут во время еды.
Высшая суточная доза: 500 мг.
Высшая разовая доза: 500 мг.
Побочные эффекты
Центральная и периферическая нервная система: бессонница, тревожность, спутанность сознания, дезориентация, головная боль, головокружение, парестезии, тремор, мигрень, периферическая нейропатия, гипоастезии, редко - отек мозга, неврит зрительного нерва.
Дыхательная система: одышка, кашель, пневмонит - интерстициальный легочный процесс, редко - отек легких.
Система кроветворения: нейтропения, панцитопения.
Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия, ощущение сердцебиения, сердечная недостаточность, редко - стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомегалия, носовые кровотечения.
Пищеварительная система: анорексия, диарея, тошнота, рвота.
Костно-мышечная система: миалгия, артралгия, мышечные спазмы.
Дерматологические реакции: алопеция, отек лица, эритема, гнойничковая сыпь, зуд, гипергидроз, сухость кожи, экзема, фоточувствительность.
Органы чувств: вертиго, боль в ухе; снижение остроты зрения, конъюнктивит, периорбитальный отек, синдром "сухого глаза", светобоязнь.
Мочевыделительная система: поллакиурия, дизурия, почечная недостаточность.
Репродуктивная система: эректильная дисфункция, гинекомастия, боль в молочных железах.
Аллергические реакции.
Передозировка
Усиление побочных эффектов. Требует снижения дозы до 400мг и 300 мг.
Лечение симптоматическое.
Взаимодействие
Бозутиниб взаимодействует с КАРБАМАЗЕПИН
Повышают концентрацию бозутиниба в сыворотке крови ингибиторы СYP 3А4 и Pgp: вориконазол, интраконазол, кетоназол, кларитромицин, телитромицин, ретонавир.
Снижают концентрацию препарата в плазме крови индукторы активности СYP 3A4: карбамазепин, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, препараты зверобоя.
Одновременный прием препарата с пищей приводит к увеличению абсорбции бозутиниба и повышению его концентрации в сыворотке крови
Особые указания
Мониторинг формулы крови каждые 2 недели на протяжении первых 2 месяцев лечения, затем - ежемесячно и по клиническим показаниям.
Мониторинг электрокардиограммы с последующей коррекцией гипокалиемии и гипомагниемии.
Оптимальный прием препарата - за 1 час до приема, либо спустя 2 часа после приема пищи. Не рекомендуется запивать грейпфрутовым соком.
Во время лечения пациентам необходимо использовать надежные методы контрацепции в период приема препарата и в течение 3 мес по окончании курса лечения.
Если прием препарата вызывает головокружение, следует отказаться от вождения автомобиля и работ с движущимися механизмами.