Даунорубицин

Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, продуцируемый Streptomyces coeruleorubidis, с цитостатическим действием. Действует на S-фазумитоза. Блокирует матричную функцию ДНК, нарушая синтез нуклеиновых кислот и белка. Противоопухолевая активность реализуется также через взаимодействие с мембранами и образование свободных радикалов семихинонного типа. Характеризуется высокой антимитотической активностью и низкой избирательностью действия. Терапевтический эффект при острых лейкозах развивается после 2-3 инъекций (значительно уменьшается число бластных клеток в крови и костном мозге). Снижение общего количества лейкоцитов продолжается на протяжении 2 нед после окончания курса. Токсичность наиболее высока при внутрибрюшинном способе введения.

После в/в введения циркулирует в крови в течение нескольких минут. Через 30 мин после инъекции наиболее высокие концентрации регистрируются в селезенке, легких, сердечной мышце и почках. Не проходит ГЭБ. Неравномерно распределяется в органеллах клетки, основная часть накапливается в ядре. Снижение концентрации в крови носит двухфазный характер - с T1/2 от 35-45 до 46-54 ч, в среднем - 26.7 ч. Быстро (в течение 1 ч) метаболизируется в печени путем реакций восстановления и конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием активного метаболита даунорубицинола. Выводится почками: 10% - за 24 ч, 25% - за 5 дней; с желчью - 40%. Обладает выраженными кумулятивными свойствами.

Острый лимфобластный и нелимфобластный (миелобластный, монобластный, эритробластный) лейкоз,

нейробластома,

неходжкинские лимфомы,

опухоль Юинга,

опухоль Вильмса,

хронический миелолейкоз.

Гиперчувствительность (в т.ч. к др. антрациклинам или антрацендионам), выраженное угнетение костно-мозгового кроветворения, выраженная почечная/печеночная недостаточность, декомпенсированные заболевания ССС, предшествующая химиотерапия др. антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах, беременность, период лактации.

С осторожностью. Угнетение костно-мозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками), острые инфекционные заболевания вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск развития тяжелых осложнений и генерализации процесса), состояния повышенного риска развития гиперурикемии (в т.ч. подагра, уратный нефролитиаз), пожилые пациенты, детский возраст.

Только в/в. Суточная доза для взрослых - 30-60 мг/кв. м каждые 2-3 нед в течение 3 дней или 20-40 мг/кв. м в течение 5 дней. Для детей - 25 мг/кв. м 1 раз в 5-7 дней. Курсовая доза для взрослых - 600 мг/кв. м, в случае предшествующей лучевой терапии - 450 мг/кв. м, предшествующего лечения доксорубицином - 550 мг/кв. м; для детей - 300 мг/кв. м. Можно однократно в дозе 0.18 г/кв. см с интервалом не менее месяца. Пациентам с нарушением функции почек дозу уменьшают - при концентрации креатинина в сыворотке крови выше 0.3 ммоль/л рекомендуется использовать половину обычной дозы.

При нарушении функции печени и концентрации билирубина в сыворотке крови 20.5-51.3 мкмоль/л следует использовать 3/4 обычной дозы, а при концентрации билирубина выше 51.3 мкмоль/л - половину обычной дозы препарата.

Со стороны органов кроветворения: угнетение костномозгового кроветворения (анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения). Самое низкое число лейкоцитов отмечается на 10-14 день после введения; восстановление обычно происходит в течение 21 дня после введения.

Со стороны ССС: развитие или усугубление СН (аритмия, одышка, отечность в области голеностопных суставов) - обычно наблюдается при суммарной дозе более 550 мг/кв. м, 450 мг/кв. м - при предшествующей лучевой терапии, у пожилых, при заболеваниях сердца; миокардит, перикардит. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, снижение аппетита, рвота, диарея, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ (язвенный стоматит, эзофагит).

Со стороны мочеполовой системы: гиперурикемия (болезненное или затрудненное мочеиспускание, цистит), красноватая окраска молчи, аменорея, азооспермия.

Местные реакции: в месте введения - флебиты; при экстравазации - болезненность, воспаление подкожно-жировой клетчатки, некроз окружающих тканей.

Прочие: аллергические реакции, головная боль, алопеция, изменение цвета кожи (гиперпигментация или гиперемия ранее облученных участков кожи), развитие оппортунистических инфекций, лихорадка, боль в нижней части спины или боку.

Совместим с винкристином, циклофосфамидом, 6-меркаптопурином, преднизолоном, L-аспарагиназой, метотрексатом. Гепатотоксические ЛС (в т.ч. метотрексат) увеличивают риск нарушения функции печени.

Фармацевтически несовместим с гепарином и дексаметазона фосфатом - осадок; сильнощелочными растворами (pH более 8) - непрочная связь; ЛС, содержащими бактериостатические агенты (бензиловый спирт), - преждевременное высвобождение активного препарата. Др. противоопухолевые ЛС усиливают эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга.

Циклофосфамид или облучение области средостения усиливают кардиотоксичность.

При введении живых вирусных вакцин возможна репликация вакцинного вируса и усиление побочных эффектов, инактивированных вакцин - снижение выработки противовирусных антител.

Лечение должно проводиться в условиях специализированного отделения специалистом, имеющим опыт противоопухолевой химиотерапии. Используется только свежеприготовленный раствор препарата.

Перед началом и в ходе лечения необходим контроль картины периферической крови, функционального состояния почек (в т.ч., печени, ССС (ЭхоКГ, ЭКГ).

В первые несколько дней применения препарата возможно появление красноватой окраски мочи, которая исчезает в течение 48 ч. Во время лечения у большинства больных может отмечаться алопеция, которая исчезает через 5 нед или более после завершения курса терапии. При появлении признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте введения) введение препарата необходимо немедленно прекратить. Оставшийся препарат вводят в др. вену.

Прилив крови к коже лица или появление эритематозных полос на коже вдоль вены указывает на высокую скорость введения. Для профилактики гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол, подщелачивание мочи. В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Нарушение сократимости миокарда, симптомы ХСН и др. кардиотоксические эффекты могут проявиться через несколько месяцев и лет после окончания лечения (особенно у детей), поэтому контроль состояния ССС следует осуществлять длительно.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами, также необходимо избегать контактов с бактериальными инфекциями и занятий контактными видами спорта, при которых возможны кровоизлияния и травмы (особенно при депрессии костного мозга).