Дазатиниб

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназ: BCR-ABL, семейство SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFR бета. Связывается со многими формами ABL киназы, активен в лейкозных клеточных линиях, как чувствительных, так и резистентных к иматинибу. Ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза с гиперэкспрессией BCR-ABL. Преодолевает резистентность к иматинибу, связанную с мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных сигнальных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, НСК) и гиперэкспрессией гена лекарственной полирезистентности.

TCmax - 0.5-6 ч, AUC и элиминация пропорциональны дозе 15-240 мг/сут. При дозе 100 мг через 30 мин после приема жирной пищи AUC увеличивается на 14% (влияние пищи не имеет клинического значения). Объем распределения - 2505 л (значительно распределяется во внесосудистом пространстве). Связь с белками дазатиниба - 96%, его активного метаболита - 93%, и независит от концентрации в диапазоне 100-500 нг/мл. Метаболизируется с участием ферментов ЗА4 цитохрома Р450, флавинсодержащей монооксигеназы 3 и уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. CYP3A4 является главным ферментом, участвующим в образовании активного метаболита. AUC активного метаболита - 5% от AUC дазатиниба, т.о. активный метаболит не оказывает значимого фармакологического действия. В микросомах печени дазатиниб проявляет слабое, независимое от времени ингибирующее действие в отношении CYP3A4. T1/2 - 3-5 ч. Выводится (в течение 10 дней) главным образом кишечником - 85% (19% в неизмененном виде), почками - 4% (0.1% в неизмененном виде).

Хронический миелолейкоз в хронической фазе, фазе акселерации, лимфоидного или миелоидного бластного криза (при неэффективности предыдущей терапии, включая иматиниб).

Острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (при неэффективности предыдущей терапии).

Гиперчувствительность, беременность, период лактации, детский и подростковый возраст (до 18 лет).

С осторожностью. Печеночная недостаточность.

Внутрь, проглатывая целиком, независимо от приема пищи. При хронической фазе хронического миелолейкоза 100-140 мг 1 раз (утром или вечером) или 100 мг 2 раза в день при далеко зашедшем хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой.

В остальных случаях по 70 мг 2 раза в день (во время еды) или 140 мг 1 раз в день (натощак).

При снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50000/мкл (при хроническом миелолейкозе в хронической фазе) следует сделать перерыв в лечении до достижения абсолютного числа нейтрофилов более 1000/мкл и числа тромбоцитов более 50000/мкл. Затем терапию возобновляют в прежней дозе.

Если число тромбоцитов менее 25000/мкл и/или абсолютное число нейтрофилов становится менее 500/мкл (в течение более 7 дней) - делают перерыв в лечении и, после достижения исходных показателей, терапию возобновляют в сниженной дозе 80 мг 1 раз в день (второй эпизод) или прекращают лечение (третий эпизод).

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 10000/мкл в фазе акселерации или бластного криза при хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой следует сначала убедиться, что цитопения не обусловлена лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга). Если цитопения не связана с лейкозом, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов более 1000/мкл и числа тромбоцитов более 20000/мкл и возобновить терапию в прежней дозе. В случае рецидива следует снова убедиться в природе цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 50 мг 2 раза в день (второй эпизод) или 40 мг 2 раза в день (третий эпизод). Если возникшая цитопения связана с лейкозом, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 100 мг 2 раза в день.

Частота: часто (более 1/100 и менее 10/100), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100).

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота, запор, абдоминальная боль, воспаление слизистых оболочек полости рта (включая мукозит/стоматит), гастрит, колит, энтероколит, трещины ануса, дисфагия, нарушения аппетита; нечасто - эзофагит, язвы верхних отделов ЖКТ, непроходимость кишечника, панкреатит, холецистит, гепатит, холестаз, повышение активности трансаминаз, гипербилирубинемия, асцит. Со стороны кожных покровов и придатков кожи: часто - алопеция, сухость кожи, угри, крапивница, дерматит (включая экзему), фотосенсибилизация, изменения ногтей, нарушения пигментации; нечасто - кожные язвы, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, буллезный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Со стороны дыхательной системы: часто - легочные инфильтраты, пневмония, бронхиальная астма, отек легких, плевральный выпот, кашель, одышка; нечасто - бронхоспазм, острый респираторный дистресс-синдром, ретикулярная асфиксия.

Со стороны ЦНС: часто - сонливость, обморок, тремор, судороги; нечасто - амнезия, нарушение мозгового кровообращения, преходящие ишемические нарушения, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Со стороны органов кроветворения: часто - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; нечасто - гипокоагуляции, эритробластопения. Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - миозит, мышечная слабость, мышечная скованность; нечасто - тендинит, рабдомиолиз. Со стороны ССС: часто - тахикардия, стенокардия, кардиомегалия, инфаркт миокарда, "приливы" жара, повышение/снижение АД; нечасто - перикардит, желудочковая тахикардия, острый коронарный синдром, миокардит, удлинение интервала QTc на ЭКГ.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - учащенное мочеиспускание, почечная недостаточность; нечасто - протеинурия. Со стороны репродуктивной системы: часто - гинекомастия; нечасто - нарушения менструального цикла, снижение либидо.

Со стороны органов чувств: часто - конъюнктивит, сухость глаз, шум в ушах, вертиго; извращение вкуса.

Лабораторные показатели: часто - повышение активности КФК, повышение концентрации тропонина, гиперурикемия (синдром опухолевого лизиса); нечасто - гипоальбуминемия, нарушение агрегации тромбоцитов, гипокальциемия, гипофосфатемия.

Прочие: часто - слабость, герпетическая инфекция, сепсис (включая фатальный), энтероколит, задержка жидкости (периферические отеки); нечасто - гиперчувствительность.

Передозировка. Лечение: симптоматическая терапия.

Следует избегать совместного применения с ЛС, ингибирующими CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин) - повышение концентрации дазатиниба в плазме крови. В случае необходимости совместного применения дозу дазатиниба уменьшают на 20-40 мг/сут.

При совместном применении с индукторами CYP3A4 (дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал) концентрация дазатиниба в плазме снижается. Следует назначать препараты с меньшей способностью индуцировать данный фермент.

Трава зверобоя снижает концентрацию дазатиниба в плазме крови, поэтому их совместное использование не рекомендуется. Одновременное применение с антацидами нежелательно; при необходимости их принимают за 2 ч до или через 2 ч после приема дазатиниба. Подавление секреции HCl блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы (фамотидином и омепразолом) уменьшает концентрацию дазатиниба. Их совместное применение не рекомендуется.

Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус, эрготамин, дигидроэрготамин) следует использовать с осторожностью при совместном применении с дазатинибом.

При лечении могут возникать тяжелая тромбоцитопения, анемия и нейтропения, чаще у пациентов с далеко зашедшей фазой хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой. Угнетение костного мозга обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы препарата. Полный клинический анализ крови следует проводить 1 раз в неделю в первые 2 мес лечения, затем 1 раз в месяц или чаще (по клиническим показаниям).

При тяжелой тромбоцитопении могут наблюдаться кровотечения, кровоизлияния в головной мозг, включая фатальные.

Может наблюдаться задержка жидкости (плевральный, перикардиальный выпот, выраженный асцит, генерализованные отеки, отек легких). Задержка жидкости корректируется диуретиками или короткими курсами ГКС, при выраженном плевральном выпоте может потребоваться оксигенотерапия и торакоцентез.

Дазатиниб используют с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QTс или с риском его удлинения (гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, при терапии антиаритмическими и др. ЛС, способными удлинять интервал QT, предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов). До лечения дазатинибом следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии. Увеличение активности трансаминаз, гипербилирубинемия 3 или 4 ст., гипокальциемия и гипофосфатемия 3 или 4 ст. наблюдались чаще у пациентов с фазой миелоидного или лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза, с острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой.

Нормализация активности трансаминаз и/или концентрации билирубина наступает после снижения дозы препарата или перерыва в лечении. Купирование гипокальциемии 3 или 4 ст. проводится препаратами Ca2+ (внутрь).