Доксициклин

Полусинтетический тетрациклин, бактериостатический антибиотик широкого спектра действия. Проникая внутрь клетки, действует на внутриклеточно расположенных возбудителей. Подавляет синтез протеинов в микробной клетке, нарушает связь транспортных аминоацил-РНК с 30S субъединицей рибосомальной мембраны. К нему высокочувствительны: грамположительные микроорганизмы Staphylococcus spp. (в т.ч. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Clostridium spp., Listeria spp.; и грамотрицательные микроорганизмы: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Entamoeba histolytica, Escherichia coli, Shigella spp., Enterobacter, Salmonella spp., Yersinia spp. (ранее Pasteurella spp.), Bacteroides spp., Treponema spp. (в т.ч. штаммы, устойчивые к др. антибиотикам, например к современным пенициллинам и цефалоспоринам). Наиболее чувствительны Haemophilus influenzae (91-96%) и внутриклеточные патогены. Доксициклин активен в отношении большинства возбудителей опасных инфекционных заболеваний: чумного, туляремийного, сибиреязвенного микробов, легионелл, бруцелл, холерного вибриона, риккетсий, возбудителей сапа, хламидий (возбудителей орнитоза, пситтакоза, трахомы, венерической гранулемы). Не действует на большинство штаммов протея, синегнойной палочки и грибы. В меньшей степени, чем др. антибиотики тетрациклинового ряда, угнетает кишечную флору, отличается от них более полным всасыванием и большей длительностью действия. По степени антибактериальной активности доксициклин превосходит природные тетрациклины. В отличие от тетрациклина и окситетрациклина обладает более высокой терапевтической эффективностью, проявляющейся при лечении в 10 раз меньшими дозами, и более длительным действием. Существует перекрестная устойчивость к др. тетрациклинам, а также к пенициллинам.

Абсорбция - быстрая и высокая (около 100%). Прием пищи не оказывает существенного влияния на степень абсорбции. Имеет высокую степень растворимости в липидах и низкую аффинность в отношении связывания Ca2+. После перорального приема 200 мг TCmax - 2.5 ч, Cmax - 2.5 мкг/мл, через 24 ч после приема - 1.25 мкг/мл. Связь с белками плазмы - 80-93%. Хорошо проникает в органы и ткани; через 30-45 мин после приема внутрь обнаруживается в терапевтических концентрациях в печени, почках, легких, селезенке, костях, зубах, предстательной железе, тканях глаза, в плевральной и асцитической жидкостях, желчи, синовиальном экссудате, экссудате гайморовых и лобных пазух, в жидкости десневых борозд. Плохо проникает в СМЖ (10-20% от уровня плазмы). Проникает через плацентарный барьер, определяется в материнском молоке. Объем распределения - 0.7 л/кг. Метаболизируется в печени 30-60%. T1/2 - 10-16 ч (в основном - 12-14 ч, в среднем - 16.3 ч). При повторных введениях препарат может кумулировать. Накапливается в РЭС и костной ткани. В костях и зубах образует нерастворимые комплексы Ca2+. Выводится с желчью, где обнаруживается в высокой концентрации. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции, выводится с каловыми массами (20-60%); 40% принятой дозы выделяется почками за 72 ч (из них 20-50% - в неизмененном виде), при тяжелой ХПН - только 1-5%. У больных с нарушением функции почек или азотемией важным путем выведения является желудочно-кишечная секреция.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызываемые чувствительными микроорганизмами:

инфекции дыхательных путей (фарингит, бронхит острый и хронический, трахеит, бронхопневмония, долевая пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры);

инфекции ЛОР-органов (отит, тонзиллит, синусит и др.);

инфекции мочеполовой системы (цистит, пиелонефрит, простатит, уретрит, уретроцистит, урогенитальный микоплазмоз, эндометрит, эндоцервицит, острый орхиэпидидимит; гонорея);

инфекции желчевыводящих путей и ЖКТ (холецистит, холангит, гастроэнтероколит, бактериальная дизентерия, диарея "путешественников");

инфекции кожи и мягких тканей (флегмоны, абсцессы, фурункулез, панариции, инфицированные ожоги, раны и др.);

инфекционные заболевания глаз,

сифилис,

фрамбезия,

иерсиниоз,

легионеллез,

риккетсиоз,

хламидиоз различной локализации (в т.ч. простатит и проктит),

лихорадка Ку,

пятнистая лихорадка Скалистых гор,

тиф (в т.ч. сыпной, клещевой возвратный),

болезнь Лайма (I ст. - erythema migrans),

бациллярная и амебная дизентерия,

туляремия,

холера,

актиномикоз,

малярия.

В составе комбинированной терапии:

лептоспироз,

трахома,

пситтакоз,

орнитоз,

гранулоцитарный эрлихиоз;

коклюш,

бруцеллез,

остеомиелит;

сепсис,

подострый септический эндокардит,

перитонит.

Профилактика:

послеоперационных гнойных осложнений;

малярии, вызванной Plasmodium falciparum,

при кратковременных путешествиях (менее 4 мес) на территории, где распространены штаммы, устойчивые к хлорохину и/или пириметамин-сульфадоксину.

Гиперчувствительность, порфирия, тяжелая печеночная недостаточность, лейкопения, беременность (II-III триместры), период лактации, детский возраст (до 8 лет - возможность образования нерастворимых комплексов Ca2+ с отложением в костном скелете, эмали и дентине зубов), для в/в введения - миастения.

В/в введение предпочтительно при тяжелых формах гнойно-септических заболеваний, когда необходимо быстро создать высокую концентрацию в крови, и в случаях, когда пероральный прием затруднен. Следует переходить на прием внутрь, как только это становится возможным. В/в капельно, в виде раствора, который готовят ex tempore. Для этого 0.1 г или 0.2 г растворяют в 5-10 мл воды для инъекций, затем добавляют к 250 или 500 мл 0.9% раствора NaCl или 5% раствора декстрозы. Концентрация в растворе для инфузий не должна превышать 1 мг/мл и не менее 0.1 мг/ мл. Продолжительность инфузии в зависимости от дозы (0.1 или 0.2 г) - 1-2 ч при скорости введения 60-80 кап/мин. При инфузии растворы следует защищать от света (солнечного и электрического). Продолжительность лечения при в/в введении - 3-5 дней, при хорошей переносимости - 7 дней, с последующим переходом (при необходимости) на пероральный прием. При воспалительных заболеваниях малого таза у женщин в острой стадии - в/в, 0.1 г каждые 12 ч, обычно в сочетании с цефалоспоринами III поколения; затем продолжают терапию доксициклином внутрь, по 0.1 г 2 раза в день в течение 14 дней.

Внутрь, у взрослых и детей с массой тела более 45 кг средняя суточная доза - 0.2 г в первый день (делится на 2 приема - по 0.1 г 2 раза в сутки), далее по 0.1 г/сут (за 1-2 приема). При хронических инфекциях мочевыделительной системы - 200 мг/сут на протяжении всего периода терапии. При лечении гонореи назначают по одной из следующих схем: острый неосложненный уретрит - курсовая доза 0.5 г (1 прием - 0.3 г, последующие 2 - по 0.1 г с интервалом 6 ч) или 0.1 г/сут до полного излечения (у женщин) или по 0.1 г 2 раза в день в течение 7 дней (у мужчин); при осложненных формах гонореи курсовая доза - 0.8-0.9 г, которую распределяют на 6-7 приемов (0.3 г - 1 прием, затем с интервалом 6 ч на 5-6 последующих). При лечении сифилиса - по 0.3 г/сут в течение не менее 10 дней (внутрь или в/в).

При неосложненных инфекциях мочеиспускательного канала, шейки матки и прямой кишки, вызванных Chlamydia trachomatis, назначают по 0.1 г 2 раза в сутки в течение не менее 7 дней.

Инфекции мужских половых органов - по 0.1 г 2 раза в сутки в течение 4 нед.

Лечение малярии, устойчивой к хлорохину, - 0.2 г/сут в течение 7 дней (в сочетании с шизонтоцидными ЛС - хинином); профилактика малярии - 0.1 г 1 раз в сутки за 1-2 дня до поездки, затем ежедневно во время поездки и в течение 4 нед после возвращения; детям старше 8 лет - 2 мг/кг 1 раз в сутки.

Диарея "путешественников" (профилактика) - 0.2 г в первый день поездки (за 1 прием или по 0.1 г 2 раза в сутки), далее по 0.1 г 1 раз в сутки в течение всего пребывания в регионе (не более 3 нед).

Лечение лептоспироза - 0.1 г внутрь 2 раза в сутки в течение 7 дней; профилактика лептоспироза - 0.2 г 1 раз в неделю в течение пребывания в неблагополучном районе и 0.2 г в конце поездки.

Профилактика инфекций после медицинского аборта - 0.1 г за 1 ч до аборта и 0.2 г - через 30 мин после. При угревой сыпи - 0.1 г/сут, курс - 6-12 нед.

Максимальные суточные дозы для взрослых - до 0.3 г/сут или до 0.6 г/сут в течение 5 дней при тяжелых гонококковых инфекциях. У детей 9-12 лет с массой тела до 45 кг средняя суточная доза - 4 мг/кг в первый день, далее - по 2 мг/кг в день (в 1-2 приема). При тяжелом течении инфекций назначается каждые 12 ч по 4 мг/кг.

При наличии тяжелой печеночной недостаточности требуется снижение суточной дозы доксициклина, поскольку при этом происходит постепенное накопление его в организме (риск гепатотоксического действия).

Со стороны нервной системы: доброкачественное повышение внутричерепного давления (снижение аппетита, рвота, головная боль, отек диска зрительного нерва), токсическое действие на ЦНС (головокружение или неустойчивость).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запоры или диарея, глоссит, дисфагия, эзофагит (в т.ч. эрозивный), гастрит, изъязвление желудка и 12-перстной кишки, энтероколит (за счет пролиферации резистентных штаммов стафилококков).

Аллергические реакции: макулопапулезная сыпь, кожный зуд, гиперемия кожи, ангионевротический отек, анафилактоидные реакции, лекарственная красная волчанка.

Со стороны органов кроветворения: гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения, эозинофилия.

Прочие: фотосенсибилизация, суперинфекция; устойчивое изменение цвета зубной эмали, воспаление в аногенитальной зоне. Кандидоз (вагинит, глоссит, стоматит, проктит), дисбактериоз.

Абсорбцию снижают антациды, содержащие Al3+, Mg2+, Ca2+, препараты Fe, натрия гидрокарбонат, Mg2+-содержащие слабительные, колестирамин и колестипол, поэтому их применение должно быть разделено интервалом в 3 ч.

В связи с подавлением кишечной микрофлоры снижает протромбиновый индекс, что требует коррекции дозы непрямых антикоагулянтов. При сочетании с бактерицидными антибиотиками, нарушающими синтез клеточной стенки (пенициллины, цефалоспорины), эффективность последних снижается.

Снижает надежность контрацепции и повышает частоту кровотечений "прорыва" на фоне приема эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов.

Этанол, барбитураты, рифампицин, карбамазепин, фенитоин и др. стимуляторы микросомального окисления, ускоряя метаболизм доксициклина, снижают его концентрацию в плазме.

Одновременное применение ретинола способствует повышению внутричерепного давления.

Для предотвращения местнораздражающего действия (эзофагит, гастрит, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ) рекомендуется прием в дневные часы с большим количеством жидкости, пищей или молоком.

В связи с возможным развитием фотосенсибилизации необходимо ограничение инсоляции во время лечения и в течение 4-5 дней после него. При длительном использовании необходим периодический контроль печени, органов кроветворения.

Может маскировать проявления сифилиса, в связи с чем при возможности микст-инфекции необходимо ежемесячное проведение серологического анализа на протяжении 4 мес.

Все тетрациклины образуют стойкие комплексы с Ca2+ в любой костнообразующей ткани. В связи с этим прием в период развития зубов может стать причиной долговременного окрашивания зубов в желто-серо-коричневый цвет, а также гипоплазии эмали.

Во время инфузии раствор следует защищать от света (солнечного и искусственного), его нельзя вводить одновременно с др. ЛС. Возможно ложное повышение уровня катехоламинов в моче при их определении флюоресцентным методом. При исследовании биоптата щитовидной железы у пациентов, длительно получавших доксициклин, возможно темно-коричневое прокрашивание ткани в микропрепаратах без нарушения ее функции.

В эксперименте установлено, что доксициклин может оказывать токсическое действие на развитие плода (задержка развития скелета) - блокирует металлопротеазы (ферменты, катализирующие деградацию коллагена и протеогликанов) в хряще, приводит к уменьшению поражений при деформирующем остеоартрозе.

При увеличении дозы выше 4 г фармакокинетика доксициклина не зависит от дозы и концентрация в крови не возрастает.

В качестве препарата "первого" ряда назначается пациентам до 65 лет при обострении хронического бронхита (в т.ч. на фоне бронхиальной астмы) без сопутствующих заболеваний (эти обострения часто вызваны Haemophilus influenzae). Эффективен при обострении бронхолегочной инфекции (обычно стафилококковой этиологии) у пациентов с муковисцидозом, хламидийным артритом, гранулоцитарным эрлихиозом. У пожилых пациентов используется для лечения острых простатитов и мочевой инфекции, вызванной Escherichia coli. В сочетании с хинином высокоэффективен при лечении малярии.