Дронедарон
Субстанция
Группа ЛС:
Антиаритмические препараты Ic класса
АТХ:
Dronedarone, антиаритмические препараты III класса, антиаритмические препараты I и III классов, препараты для лечения заболеваний сердца, сердечно-сосудистая система
Фармдействие
У пациентов, получающих дронедарон с целью поддержания синусового ритма, в случае возникновения рецидива мерцательной аритмии последний протекает с меньшей частотой желудочковых сокращений, чем таковой у пациентов, не получающих дронедарон.
Фармакокинетика
Всасывание. При приеме внутрь одновременно с пищей дронедарон хорошо абсорбируется (не менее 70 %). Однако в связи с пресистемным метаболизмом при первом прохождении через печень абсолютная биодоступность дронедарона (принятого с пищей) составляет 15 %. Одновременный прием пищи увеличивает биодоступность дронедарона в 2-4 раза. После приема внутрь с пищей Cmaxдронедарона и его основного активного метаболита (N-дебутилметаболита) в плазме достигается в течение 3-6 ч. При курсовом приеме по 400 мг 2 раза в день CSS в плазме достигается за 4-8 дней лечения, и среднее значение коэффициента накопления дронедарона составляет 2,6-4,5. Среднее значение Cmax дронедарона в равновесном состоянии составляет 84-147 нг/мл, концентрация основного N-дебутилметаболита имеет такие же средние значения. При увеличении доз дронедарона значения Cmax и AUC дронедарона и его N-дебутилметаболита также повышаются, причем их повышение незначительно опережает простую пропорциональность дозе: увеличение дозы в 2 раза приводит к увеличению соответствующих фармакокинетических показателей в 2,5-3 раза.
Распределение. Связь с белками плазмы крови дронедарона и его N-дебутилметаболита in vitro превышает 98 % и является ненасыщаемой. Оба вещества связываются преимущественно с альбумином. После внутривенного введения VSS колеблется от 1200 до 1400 л.
Метаболизм. Дронедарон интенсивно метаболизируется преимущественно с помощью изофермента CYP3A4. Основной путь метаболизма состоит из N-дебутилирования с образованием основного активного метаболита, присутствующего в крови с его последующим окислением, окислительным дезаминированием с образованием неактивного метаболита пропионовой кислоты с ее дальнейшим окислением. Моноаминооксидазы частично вносят свой вклад в метаболизм активного метаболита дронедарона. Фармакодинамическая активность N-дебутилметаболита в 3-10 раз меньше фармакодинамической активности дронедарона.
Выведение. После приема внутрь примерно 6 % меченого радиоактивным изотопом дронедарона выводится почками, преимущественно в виде метаболитов (неизмененный дронедарон в моче не определяется) и 84 % выделяется через кишечник, также преимущественно в виде метаболитов. После внутривенного введения клиренс дронедарона из плазмы крови составляет 130-150 л/ч. Конечный период полувыведения дронедарона - около 25-30 ч, а его N-дебутилметаболита - около 20-25 ч. У пациентов после окончания приема препарата по 400 мг 2 раза в день дронедарон и его метаболит полностью выводятся из плазмы крови в течение 2-х недель.
Показания
Мерцание предсердий или трепетание предсердий в анамнезе или в настоящее время (для снижения риска госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний).
Противопоказания
- атриовентрикулярная блокада II или III степени или синдром слабости синусового узла (за исключением применения у пациентов с функционирующим искусственным водителем ритма);
- выраженная брадикардия (частота сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту);
- продолжительность интервала QTc ≥ 500 мс;
- хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по классификации NYHA или хроническая сердечная недостаточность III функционального класса по классификации NYHA с недавней декомпенсацией, потребовавшей госпитализации или направления в специализированную клинику;
- одновременный прием сильных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон и ритонавир;
- одновременный прием препаратов, способных вызывать развитие пароксизмальных тахикардий, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт": фенотиазинов, цизаприда, бепридила, трициклических антидепрессантов, терфенадина и некоторых макролидов для приема внутрь, антиаритмиков I и III классов;
- тяжелая печеночная недостаточность;
- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
- беременность и период лактации;
- наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (из-за наличия в составе препарата лактозы в качестве вспомогательного вещества);
- детский возраст до 18 лет (отсутствие клинического опыта применения дронедарона);
- повышенная чувствительность к дронедарону или вспомогательным веществам препарата.
С осторожностью
При гипокалиемии, гипомагниемии (дефицит калия или магния должен быть обязательно восполнен до начала и во время лечения препаратом; при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), метаболизирующихся с помощью изофермента CYP3A4, таких как симвастатин, ловастатин, аторвастатин, правастатин.
Применение дронедарона должно быть ограничено пациентами с пароксизмальной и персистирующей фибрилляцией предсердий при наличии у них синусового ритма. При возникновении рецидивов фибрилляции предсердий/трепетания предсердий на фоне постоянного приема дронедарона должен быть либо быстро восстановлен синусовый ритм, и тогда прием препарата может быть продолжен, либо дронедарон должен быть отменен в случае продолжающейся фибрилляции предсердий.
Дронедарон не может быть рекомендован для применения у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий/трепетания предсердий и в качестве препарата, используемого для урежения частоты сердечных сокращений у больных с фибрилляцией предсердий/трепетанием предсердий. Дронедарон не назначают больным с фибрилляцией предсердий/трепетанием предсердий, имеющим в настоящее время либо имевшим в анамнезе клинические проявления хронической сердечной недостаточности, а также имеющим систолическую дисфункцию левого желудочка со снижением фракции выброса левого желудочка < 40 %.
Беременность и лактация
Беременность. Отсутствует достаточное количество данных по применению препарата у беременных. Исследования у животных продемонстрировали тератогенный эффект. Беременным прием дронедарона противопоказан.
Женщины детородного возраста во время приема препарата должны применять надежные методы контрацепции.
Период лактации. Неизвестно, проникает ли дронедарон в грудное молоко. Поэтому, если показано лечение в период лактации, необходимо прекратить кормление грудью или отменить препарат.
Передозировка:
Симптомы: при передозировке можно ожидать развития более резко выраженных известных нежелательных явлений (выраженной брадикардии, значительного удлинения интервала QT, тошноты, рвоты и др.).
Лечение: в случае передозировки следует отменить препарат. Если после приема чрезмерной дозы прошло не более нескольких часов, то можно попытаться вызвать рвоту или провести промывание желудка. В случае передозировки следует постоянно контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление. В случае передозировки лечение должно быть поддерживающим основные функции организма и симптоматическим.
Возможность выведения дронедарона и его метаболитов с помощью диализа (гемодиализа, перитонеального диализа или гемофильтрации) не изучалась. Специфического антидота нет.
Дозирование
Внутрь, во время еды (во время завтрака и ужина), запивая 1/2 стакана воды. Лечение может начинаться амбулаторно. Перед началом приема следует прекратить лечение антиаритмическими средствами (такими как флекаинид, пропафенон, хинидин, дизопирамид, дофетилид, амиодарон и соталол).
Взрослые. Рекомендованная доза для взрослых - 400 мг 2 раза в день (800 мг в сутки) (первая таблетка - во время завтрака, а вторая - во время ужина).
Дети и подростки. Так как безопасность и эффективность у пациентов моложе 18 лет не установлена, применение дронедарона у этих пациентов не рекомендуется.
Пациенты пожилого возраста. Эффективность и безопасность применения препарата у пациентов пожилого возраста не отличается от таковых у пациентов более молодого возраста, и коррекции дозы у этой категории пациентов не требуется.
Побочные эффекты
Нарушения со стороны сердца: часто - брадикардия.
Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - дисгевзия (извращение вкуса); редко - агевзия (утрата вкусовой чувствительности).
Нарушения со стороны ЖКТ: часто - диарея, рвота, тошнота, абдоминальные боли, диспепсия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь (включая генерализованную, макулезную, макулопапулезную), кожный зуд; нечасто - эритема (включая эритему и эритематозную сыпь), экзема, фотосенсибилизация, аллергический дерматит, дерматит.
Общие: часто - повышенная утомляемость, слабость.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или пациент заметил любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует сообщить об этом врачу.
Взаимодействие
Прием 300 мл грейпфрутового сока 3 раза в день приводил к трехкратному увеличению системной экспозиции дронедарона. Поэтому пациентам следует отказаться от приема грейпфрутового сока во всех его видах во время приема препарата.
Противопоказано сочетание 4-нитро-N-[(1RS)-1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил] бензамида гидрохлорида с дронедароном - антиаритмическим средством III класса, потенциально способным вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт".
Следует избегать одновременного применения босутиниба с дронедароном - умеренным ингибитором изофермента CYP3A, поскольку это может приводить к повышению концентрации босутиниба в плазме крови. При необходимости одновременного применения босутиниба с дронедароном следует рассмотреть вопрос о снижении дозы босутиниба.
В исследованиях in vitro показано, что вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-гликопротеина. Нельзя исключить, что на фармакокинетические параметры вемурафениба может оказывать влияние дронедарон, ингибирующий Р-гликопротеин.
Верапамил является субстратом и умеренным ингибитором изофермента CYP3А4. Более того, верапамил, урежающий сердечный ритм, имеет потенциальную возможность фармакодинамического взаимодействия с дронедароном.
Противопоказано одновременное с дронедароном применение вориконазола (сильный ингибитор изофермента CYP3A4).
Дронедарон (400 мг 2 раза в день) увеличивал системную экспозицию дигоксина в 2,5 раза за счет ингибирования транспортера Р-гликопротеина. Кроме того, дигоксин обладает потенциальной возможностью фармакодинамического взаимодействия с дронедароном. В клинических исследованиях в случаях, когда дронедарон принимался совместно с дигоксином, наблюдалось увеличение концентрации дигоксина в сыворотке крови и/или нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы. Вследствие фармакокинетического и возможного фармакодинамического взаимодействия следует соблюдать осторожность, если дигоксин применяется совместно с дронедароном. Если продолжается лечение дигоксином, то его дозу следует уменьшить в 2 раза, проводить регулярное определение концентрации дигоксина в сыворотке крови и контроль состояния пациентов на предмет выявления признаков гликозидной интоксикации.
Дилтиазем является субстратом и умеренным ингибитором изофермента CYP3А4. Более того, дилтиазем, урежающий сердечный ритм, имеет потенциальную возможность фармакодинамического взаимодействия с дронедароном.
Дронедарон ингибирует Р-гликопротеин и, возможно, его взаимодействие с доксорубицином (субстрат Р-гликопротеина), приводящее к повышению концентрации доксорубицина в сыворотке крови и усилению его фармакодинамических и токсических побочных эффектов.
Не рекомендуется одновременное применение дронедарона и лекарственных средств, содержащих зверобой продырявленный (индукторы изофермента CYP3A4), так как они снижают системную экспозицию дронедарона.
Противопоказано одновременное с дронедароном применение итраконазола и/или кларитромицина (сильные ингибиторы изофермента CYP3A4).
Не рекомендуется одновременное применение дронедарона и карбамазепина (индуктор изофермента CYP3A4), так как карбамазепин снижает системную экспозицию дронедарона.
Курсовой прием 200 мг кетоконазола (сильный ингибитор изофермента CYP3A4) в сутки вызывал 17-кратное увеличение системной экспозиции дронедарона. Поэтому противопоказано одновременное с дронедароном применение кетоконазола.
Дронедарон может повышать системную экспозицию метопролола, метаболизирующегося с помощью изофермента CYP2D6. Более того, у метопролола имеется потенциальная возможность фармакодинамического взаимодействия с дронедароном. Дронедарон в дозе 800 мг в день увеличивал системную экспозицию метопролола в 1,6 раза. Рекомендуется с осторожностью применять метопролол совместно с дронедароном из-за фармакокинетического и возможного фармакодинамического взаимодействия (риск суммации угнетающего действия на синусный и AV-узлы). Начинать лечение метопрололом необходимо с низких доз и увеличивать их дозу только под контролем ЭКГ. Пациентам, которые уже получают метопролол, добавление дронедарона следует проводить под контролем ЭКГ и при необходимости корректировать дозу метопролола.
Нифедипин является субстратом изофермента CYP3А4. Более того, нифедипин, урежающий сердечный ритм, имеет потенциальную возможность фармакодинамического взаимодействия с дронедароном.
Пасиреотид следует с осторожностью применять одновременно с дронедароном, способным удлинять интервал QT.
Противопоказано одновременное с дронедароном применение ритонавира (сильный ингибитор изофермента CYP3A4).
Рифампицин (индуктор изофермента CYP3A4) (600 мг 1 раз в день) снижал системную экспозицию дронедарона в 5 раз, не оказывая при этом значительное воздействие на системную экспозицию его активного метаболита. Поэтому не рекомендуется одновременное применение дронедарона и рифампицина.
Дронедарон может повышать плазменную концентрацию сиролимуса и такролимуса. При совместном применении с дронедароном рекомендованы регулярный контроль плазменной концентрации сиролимуса и такролимуса и соответствующая коррекция дозы.
Дронедарон ингибирует Р-гликопротеин и, возможно, его взаимодействие с талинололом (субстрат Р-гликопротеина), приводящее к повышению концентрации талинолола в сыворотке крови и усилению его фармакодинамических и токсических побочных эффектов.
Терфенадин и цизаприд способны вызывать удлинение интервала QT и/или развитие пароксизмальной тахикардии, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт". Одновременный прием совместно с дронедароном противопоказан (имеется потенциальный риск развития проаритмогенного действия).
Дронедарон ингибирует Р-гликопротеин и, возможно, его взаимодействие с фексофенадином (субстрат Р-гликопротеина), приводящее к повышению концентрации фексофенадина в сыворотке крови и усилению его фармакодинамических и токсических побочных эффектов.
Не рекомендуется одновременное применение дронедарона и фенитоина, фенобарбитала (индукторы изофермента CYP3A4), так как они снижают системную экспозицию дронедарона.
Особые указания
Пациенты должны быть предупреждены, что в случае развития у них проявлений или симптомов хронической сердечной недостаточности, таких как увеличение массы тела, периферических отеков или появления одышки, им следует срочно обратиться к своему лечащему врачу.
Поскольку у пациентов с гипокалиемией антиаритмические средства могут быть неэффективны и даже вызывать аритмии, любая степень дефицита ионов калия или магния должна быть скорректирована до начала и во время лечения препаратом.
После начала приема дронедарона плазменная концентрация креатинина повышается в среднем на 0,1 мг/дл. Ее повышение происходит сразу в начале лечения, достигает плато к 7-му дню и является обратимым после отмены препарата. В случае, если в этот временной период при приеме дронедарона происходит повышение концентрации креатинина и затем выход ее на плато, то данное значение концентрации креатинина следует считать новым исходным значением для сравнения со значениями плазменной концентрации креатинина в дальнейшем. Это повышение концентрации плазменного креатинина связано с ингибированием секреции креатинина на уровне канальцев и не обусловлено влиянием препарата на скорость клубочковой фильтрации или почечный кровоток, и не должно служить основанием для отмены ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II, если пациент нуждается в их приеме.
Удлинение интервала QT. Фармакологическое действие дронедарона может вызывать изменения на ЭКГ, такие как умеренное удлинение интервала QT (связанное с удлинением периода реполяризации). Эти изменения связаны с терапевтическим действием дронедарона и не являются признаком токсического действия. Во время лечения препаратом рекомендовано наблюдение, включающее контроль ЭКГ. При продолжительности интервала QTc ≥ 500 мс прием дронедарона должен быть прекращен.